Stevens Johnson Sendromu

yazar

Tanım ve Terminoloji

Stevens–Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN, Lyell sendromu), aynı patofizyolojik spektrumun iki ucunda yer alan, T-hücre aracılı, hayatı tehdit eden mukokütanöz aşırı duyarlılık reaksiyonlarıdır. Temel özellikleri; ateş ve prodromu izleyen yaygın epidermal nekroz/ayrışma, en az iki mukozal yüzeyin tutulumu ve sistemik inflamatuvar yanıtın eşlik etmesidir. Klinik ayrım maruziyet yüzey alanına (body surface area, BSA) göre yapılır: SJS < %10 BSA, SJS/TEN örtüşmesi %10–30 BSA, TEN > %30 BSA. Hastalık, suçlanan ilaç kesilse dahi, immün yanıtın “otopilot” biçimde sürmesi nedeniyle birkaç gün daha ilerleyebilir.

  • Döküntü + yüksek ateşi olan, mukozal erozyon ve deri hassasiyeti bulunan her hastada SJS/TEN akla getirilmelidir.
  • Erken biyopsi, erken oftalmoloji ve erken suçlu ilacı kesme prognozu belirler.
  • İlerlemenin, ilaç kesildikten sonra dahi 48–72 saat sürebileceği unutulmamalıdır.
  • Destek bakımındaki her ayrıntı (sıvı, beslenme, ağrı, yara ve göz bakımı) immünomodülasyondan bağımsız olarak yaşam kurtarıcıdır.

Tarihçe

SJS, 1922’de Albert Mason Stevens ve Frank Chambliss Johnson tarafından, çocuklarda ağız ve göz tutulumu ile seyreden ateşli eritematöz-büllöz bir tablo olarak tanımlanmıştır. TEN (Lyell sendromu) ise 1956’da Allan Lyell tarafından, “kaynar suyla haşlanmayı andıran” yaygın epidermal ayrışma ve nekrozla karakterize, çok daha ağır bir form olarak ayrı bir klinik varlık şeklinde betimlenmiştir.

Epidemiyoloji ve Risk Faktörleri

Yıllık insidans SJS için yaklaşık milyonda 1–6, TEN için milyonda 0,4–1,9 civarındadır. Mortalite SJS’de genellikle %1–5, TEN’de %20–50 aralığındadır; yaş, eşlik eden malignite ve başlangıçtaki deri kaybı arttıkça risk yükselir. HIV enfeksiyonu, hematolojik maligniteler, otoimmün hastalıklar, transplantasyon ve poli-ilaca maruziyet (polifarmasi) riski belirgin artırır.

Etiyoloji: Tetikleyiciler

Vakaların yaklaşık %50–80’i ilaçlara bağlıdır. En sık suçlanan sınıflar ve örnek ilaçlar:

  • Sülfonamidler (özellikle trimetoprim-sülfametoksazol),
  • Antikonvülzanlar: hidantoin türevleri (fenitoin), karbamazepin, lamotrijin (özellikle valproatla birlikte),
  • NSAİİ’ler: özellikle oksikam türevleri (piroksikam, tenoksikam),
  • Allopurinol,
  • Antiretroviraller: NNRTI’lar (özellikle nevirapin),
  • Kinolonlar: moksifloksasin başta olmak üzere,
  • Diğerleri: stronsiyum ranelat, penisilinler/sefalosporinler vb.
    Opioidler (ör. kodein) klasik “yüksek risk” grubunda değildir; ancak nadir olgularda ilişki bildirilebilir.
    İlaç dışı tetikleyiciler arasında Mycoplasma pneumoniae ve bazı virüsler (ör. HHV-6) öne çıkar; MIRM (Mycoplasma-ilişkili döküntü ve mukozit) tablosu, sınırlı kutanöz, baskın mukozal tutulumla SJS/TEN’den ayrılır.

Patogenez

SJS/TEN, sitotoksik T-lenfositler (CD8+) ve NK hücreleri tarafından keratinosit apoptozunun tetiklenmesiyle ortaya çıkar. Başlıca efektör yollar:

  • Granülisin: Bül sıvısında yüksek düzeylerde saptanan, keratinositlerde yaygın apoptozu başlatan kilit molekül.
  • Perforin/Granzim B ekseni,
  • Fas–Fas Ligandı (FasL) aracılı apoptoz,
  • TNF-α ve TRAIL gibi proapoptotik sitokin sinyalleri.
    Farmakogenetik yatkınlık önemlidir: HLA-B*58:01 (allopurinol), HLA-B*15:02 (karbamazepin; özellikle Güneydoğu Asya kökenli popülasyonlarda), HLA-A*31:01 (karbamazepin; daha geniş etnik dağılım) gibi alleller riski belirgin artırır. İlaç–immün reseptör etkileşimi “p-i konsepti” (pharmacologic interaction with immune receptors) ve hapten/prohapten modelleriyle açıklanır.

Klinik Özellikler

  • Prodrom (1–3 gün): Yüksek ateş, halsizlik, boğaz ağrısı, göz yanması, konjunktivit.
  • Kutanöz lezyonlar: Hassasiyet/yanma hissi ile başlayan, yaygın, düzensiz sınırlı eritematöz veya hedef benzeri maküller, hızla büllözleşme ve epidermal ayrışma (pozitif Nikolsky bulgusu). Lezyonlar çoğu zaman hemorajik krut geliştirir.
  • Mukozal tutulum: Olguların büyük kısmında ≥2 mukoza (oral, oküler, genital) etkilenir; ağrılı erozyonlar, ülserasyon ve kanamalı kabuklanma tipiktir. Oküler tutulum (keratokonjonktivit, psödomembran, simblefaron) erken dönemde agresif müdahale gerektirir.
  • Sistemik bulgular: Disfaji, odinofaji, idrar yapmada güçlük; sıvı-elektrolit dengesizliği, hipovolemi, hiponatremi; sepsis ve çoklu organ disfonksiyonu gelişebilir.

Sınıflandırma ve Yaygınlığın Değerlendirilmesi

  • SJS: <%10 BSA epidermal ayrışma
  • SJS/TEN örtüşmesi: %10–30 BSA
  • TEN (Lyell): >%30 BSA
    BSA hesabı için “dokuzlar kuralı” veya Lund–Browder şemaları kullanılabilir. Yalnızca nekrolize epidermisin ayrıldığı alanlar hesaplanır; eritematöz ancak ayrılmamış alanlar ayrıca not edilir.

Tanı ve Ayırıcı Tanı

Tanı klinik bulgularla konur, deri biyopsisi ile desteklenir. Histopatoloji genellikle tam kat epidermal nekroz, subepidermal bül ve sınırlı dermal inflamasyon gösterir; direkt immünfloresan negatiftir.
Ayırıcı tanıda: Eritema multiforme majör (daha stabil “hedef” lezyonlar, daha sınırlı epidermal nekroz), stafilokokal haşlanmış deri sendromu (SSSS; daha küçük çocuklar, süperfisyal ayrışma, mukozalar genellikle sağlam), pemfigus vulgaris, büllöz pemfigoid, lineer IgA dermatozu, DRESS, AGEP ve TEN-benzeri akut GVHH yer alır.

Şiddet Değerlendirmesi ve Prognoz

SCORTEN ilk 24 saatte ve 3. günde hesaplanır; her bir kriter için 1 puan verilir:

  1. Yaş > 40 yıl, 2) Malignite, 3) Kalp hızı > 120/dk, 4) Başlangıçta >%10 BSA ayrışma, 5) Üre > 10 mmol/L, 6) Bikarbonat < 20 mmol/L, 7) Glukoz > 14 mmol/L.
    Skor arttıkça mortalite eksponansiyel yükselir. SJS’de düşük, TEN’de yüksek skorlar sık görülür.

Tedavi: İlkeler ve Destek Bakımı

1) Suçlanan ilacın derhal kesilmesi: İlaç başlanma–semptom aralığı çoğu zaman 1–3 haftadır; yeniden maruziyette süre kısalabilir.
2) Yatış yeri: Orta-ağır olgular yanık/yoğun bakım koşullarında, multidisipliner ekip tarafından izlenmelidir.
3) Sıvı-elektrolit/nütrisyon: Aşırı sıvı yüklemesinden kaçınarak titiz replasman; erken enteral beslenme; ısı kaybını önleyecek çevre ısısı.
4) Yara bakımı: Nekrolize epidermis mümkün olduğunca biyolojik örtü gibi korunur; yapışmaz (silikon kaplı) pansumanlar, bariyer kremler; ağrının etkin kontrolü. Rutin cerrahi debridman tartışmalıdır ve seçilmiş durumlarla sınırlıdır.
5) Enfeksiyon yönetimi: Rutin profilaktik antibiyotik önerilmez; kültürlere dayalı tedavi esastır.
6) Tromboemboli profilaksisi, glisemik kontrol ve kateter/sepsis izlemi.
7) Mukozal/oküler bakım: Erken oftalmoloji konsültasyonu; sık lubrikan damla, konjunktival adezyonları önlemeye yönelik girişimler; seçilmiş olgularda erken amniyotik membran transplantasyonu kalıcı sekelleri azaltabilir. Ürogenital adezyonları önlemek için topikal steroid ve mekanik önlemler (örn. dilatörler) gündeme gelebilir. Ağız bakımı için yerel anestezik gargaralar ve bariyer preparatları yararlıdır.

İmmünomodülatör/Spesifik Tedaviler

Kanıt kalitesi heterojendir; merkez deneyimi ve hasta profili belirleyicidir.

  • Siklosporin (3–5 mg/kg/gün, 7–10 gün): Apoptozu ve T-hücresi aktivasyonunu baskılayarak ilerlemeyi yavaşlatabilir; çok sayıda kohort/metaanaliz, mortalite ve iyileşme süresinde iyileşme bildirmiştir.
  • TNF-α inhibitörleri (özellikle etanersept): Hızlı epitelizasyon ve daha düşük komplikasyon oranları bildirilmiştir; seçilmiş çalışmalarda olumlu sinyaller vardır.
  • IVIG (2–3 g/kg toplam): Fas-FasL eksenini hedefleme gerekçesi olsa da sonuçlar tutarsızdır; tek başına kullanımının faydası net değildir, kombine rejimlerde düşünülebilir.
  • Sistemik kortikosteroidler: Erken, kısa süreli ve kontrollü kullanımda bazı merkezlerde tercih edilir; geç/uzun kullanım enfeksiyon ve iyileşme gecikmesi riskini artırabilir.
  • Plazmaferez ve kombinasyon rejimleri (örn. siklosporin + etanersept) seçilmiş refrakter olgularda gündeme gelir.
    Tedavi seçimi, başlangıç BSA, SCORTEN, eşlik eden hastalıklar ve enfeksiyon riski temelinde bireyselleştirilmelidir.

Komplikasyonlar ve Uzun Dönem Sekeller

  • Oküler: Kuru göz, simblefaron, trikiazis, kornea opasitesi, görme kaybı.
  • Kutanöz: Hipo/hiperpigmentasyon, skar, tırnak distrofisi veya kaybı, kıllanma değişiklikleri.
  • Mukozal/ürogenital: Stenozlar, disparoni, adezyonlar.
  • Pulmoner: Bronşiolitis obliterans, restriktif patern.
  • GİS/renal: Ülserasyonlar, akut böbrek hasarı.
  • Psikososyal: Kronik ağrı, anksiyete, depresyon, TSSB; uzun dönem yaşam kalitesi kaybı belirgindir.
    Erken ve agresif oküler/vajinal bakım, kalıcı sekel yükünü anlamlı biçimde azaltır.

Önleme ve İlaç Güvenliği

  • Farmakogenetik tarama: Yüksek riskli popülasyonlarda HLA-B*15:02 (karbamazepin) ve HLA-B*58:01 (allopurinol) için tarama, ciddi deri reaksiyonlarını kayda değer ölçüde azaltır.
  • Çapraz reaktivite: Aromatik antikonvülzanlar (fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, lamotrijin) arasında belirgin; bu grupta reaksiyon gelişen hastada valproat veya levetirasetam gibi alternatifler düşünülmelidir.
  • Tıbbi uyarı: Suçlanan ilaçların ömür boyu kaçınılması, elektronik hasta kayıtlarında belirgin “alerji/şiddetli cilt reaksiyonu” işareti, bileklik/kart taşıma ve hasta eğitimi önerilir.
Keşif

Stevens–Johnson sendromu (SJS) tıbbın tarihinde, önce bir “garip ateşli döküntü” olarak kenarda dursa da, giderek ilaç güvenliği, bağışıklık bilimi ve kişiselleştirilmiş tedavinin kesiştiği bir dönüm noktasına dönüştü. Hikâye, New York’ta iki çocuğun gözlerden ve ağızdan irinli akıntıyla seyreden, mevsimsel özellikler gösteren mukokütanöz bir tabloyla hastaneye başvurmasıyla başlar. Albert Mason Stevens ve Frank Chambliss Johnson —Columbia Üniversitesi Çocuk Hastalıkları Bölümü ve Bellevue Hastanesi’nden iki pediatrist— bu vakaları dikkatle tarif eder; ateş, stomatit, oftalmi ve yaygın döküntü birlikteliğini bir “yeni eruptif ateş” olarak adlandırır. O günlerde bulaşıcı bir etiyoloji olasılığı ağır basar; zira iki çocuk farklı mahallelerden gelse de seyrin benzerliği, mevsimsellik ve pürülan sekresyonlar hekimleri enfeksiyona yöneltmiştir. Bu ilk tanım, bugün bildiğimiz SJS’nin klinik çekirdeğini —mukozal tutulumla giden ateşli, eritemli, hedef benzeri lezyonlar ve epitel ayrılması— olağanüstü gözlem gücüyle resmeder.

1950’lere gelindiğinde, Britanyalı dermatolog Bernard A. Thomas “Stevens–Johnson denilen” tablonun sınırlarını tartışmaya açar. O güne dek “eritema multiforme” şemsiyesi altında, kimi kez “majör” alt tipiyle özdeş görülen bu sendromun aslında heterojen olduğuna, bazı olguların ilaçlarla tetiklendiğine ve ağırlık spektrumunun genişliğine işaret eder. Çok geçmeden, 1956’da Glasgow’lu dermatolog Alan Lyell, “haşlanmış deriyi andıran” yaygın epidermal ayrılma ile seyreden, ölümcül bir tabloyu ayrıntılarıyla tanımlar: toksik epidermal nekroliz (TEN). Lyell’in betimlediği fenotip, SJS ile aynı patobiyolojik eksende daha uç noktayı temsil eder; bir bakıma aynı hikâyenin trajik final sahnesidir.

1990’ların başında Paris-Créteil’de bir grup klinisyen–epidemiyolog, terminolojik karışıklığı gidermek ve araştırmaları standartlaştırmak için hasta sınıflamasını kesin ölçütlere bağlar. Bu yaklaşımın en kalıcı mirası, deri ayrılma yüzdesine dayalı üçlü ayrımdır: <%10 tutulum SJS, %10–30 arası SJS/TEN geçiş, >%30 ise TEN. Aynı dönemde, geniş ölçekli vaka–kontrol çalışmaları ve farmakoepidemiyoloji, SJS/TEN’in çoğunlukla ilaçlara bağlı, nadiren enfeksiyon ve diğer etmenlerle tetiklenen ağır bir hipersensitivite reaksiyonu olduğunu güçlü biçimde kanıtlar. Klinik sahada ise iki pratik adım öne çıkar: suçlanan ilacın olabildiğince erken kesilmesinin prognozu iyileştirdiğine dair veriler ve yoğun bakım/yanık merkezi benzeri destekleyici yaklaşımın standardize edilmesi.

2000’ler, iki kritik kırılma taşır. İlki, prognozun nesnel değerlendirilebilmesi için geliştirilen SCORTEN—yaş, malignite, kalp atımı, serum üre, glukoz, bikarbonat ve ayrılma yüzdesi gibi parametrelerle mortalite riskini hesaplayan bir skorlama sistemi—klinik kararları ve çalışmaları ortak bir dile kavuşturur. İkincisi, patogenezin moleküler yüzü belirginleşir: CD8⁺ sitotoksik T hücreleri ve doğal öldürücü hücrelerce salınan moleküler aracılar (özellikle granülizinin) keratinosit ölümünde başat rol oynadığını gösteren kanıtlar, “T hücresi–aracılı keratinosit katliamı” fikrini merkezî konuma taşır. Bu kavrayış, tedaviyi sadece bağışıklık sistemini kısmakla yetinmeyip hastalığın “yakıtını” hedeflemeye yöneltir.

Aynı on yılın bir diğer sahnesi, farmakogenetikle açılır. 2004’te Tayvan’dan gelen çarpıcı bulgular, karbamazepinle tetiklenen SJS/TEN’in Han Çinlilerinde HLA-B15:02 aleliyle kuvvetle ilişkili olduğunu gösterir. Bu ilişki, 2011’de prospektif taramaya dayalı bir çalışmayla kliniğe tercüme edilir: reçete öncesi HLA-B15:02 taramasıyla yüksek risklilerden kaçınıldığında karbamazepinle SJS/TEN gelişimi sıfıra iner. Benzer şekilde, allopurinole bağlı ağır kutanöz reaksiyonların HLA-B*58:01 ile ilişkisi tanımlanır; 2015’te ulusal düzeyde prospektif kohort verisiyle allopurinol öncesi taramanın gerçek dünyada SJS/TEN’i önleyebildiği gösterilir. Bu bulgular, “doğru hastaya doğru ilaç” ilkesini SJS/TEN alanında somut bir önleme stratejisine dönüştürür.

Tedavi cephesinde, yıllar içinde kortikosteroid ve IVIg tartışmaları sürerken, T-hücre seçici etkisi ve antiapoptotik özellikleriyle siklosporin giderek daha fazla merkezde temel bir seçenek hâline gelir; gözlemsel kohortlar ve meta-analizler mortalite üzerinde anlamlı azalma sinyalleri verir. Aynı hatta, TNF-α eksenini hedefleyen ajanlar —özellikle etanersept— 2010’ların sonlarında kontrollü çalışmalarda iyileşme hızını artırma ve biyobelirteçlerde (plazma granülizini, TNF-α) düşüş sağlama vaadi gösterir. Bu tedaviler tek başına ya da kortikosteroidlerle kombinasyon hâlinde, SCORTEN’a göre beklenen mortaliteye kıyasla avantaj sunabildiğine dair biriken kanıtlarla destek bulur. Güncel değerlendirmeler, başlangıçta suçlanan ilacın gecikmeden kesilmesi, yanık ünitesi düzeyinde destek, oftalmolojik erken müdahale (ör. akut fazda amniyotik membran uygulaması) ve seçilmiş vakalarda siklosporin veya anti-TNF stratejilerinin yer aldığı çok bileşenli bir yaklaşımı vurgular.

SJS/TEN’in nesiller boyu süren hikâyesi, göz hastalıkları alanında da ayrı bir çizgi çizer. Stevens ve Johnson’ın ilk vakalarında merkezi yer tutan oküler tutulum, akut dönemde travmatik skarlaşmaya ve kalıcı görme kaybına ilerleyebilir. 2000’lerden itibaren akut fazda amniyotik membran ile “hasarı erken bastırma” fikri, uzun dönem görsel sekelleri azaltabildiğini gösteren çalışmalarla güçlenir; kronik dönemde limbal kök hücre rekonstrüksiyonu ve keratoprotez gibi ileri seçenekler bu zinciri tamamlar.

Bugün SJS/TEN, keşfinden bir asır sonra, yalnızca bir dermatolojik acil değil; genomik tıp, immünoloji, yoğun bakım ve halk sağlığının kesiştiği bir modeldir. RegiSCAR gibi ağların standardizasyon çabaları, HLA taramalarının ulusal politika düzeyinde uygulanması, granüli­zin gibi hedeflerin mekanistik öneminin ortaya konması ve yeni nesil hedefe yönelik tedavilerin —siklosporin ve anti-TNF’lerin ötesine geçecek şekilde— çok merkezli çalışmalarda sınanması, hikâyenin yeni bölümlerini yazmaktadır. Yola iki çocuğun “yeni bir eruptif ateşi” ile çıkan bu öykü, bugün ağır bir advers ilaç reaksiyonunun nasıl anlaşılacağını, önleneceğini ve yönetileceğini öğreten bir ders niteliğindedir.

İleri Okuma
  1. Stevens AM, Johnson FC. A New Eruptive Fever Associated with Stomatitis and Ophthalmia: Report of Two Cases in Children. Am J Dis Child. 1922;24(6):526–533. (JAMA Network)
  2. Stevens AM, Johnson FC. A New Eruptive Fever. Lancet. 1922;200(5183):1396. (Life in the Fast Lane • LITFL)
  3. Thomas BA. The so-called Stevens–Johnson syndrome. Br Med J. 1950;1(4667):1393–1397. (PubMed)
  4. Lyell A. Toxic epidermal necrolysis: an eruption resembling scalding of the skin. Br J Dermatol. 1956;68(11):355–361. (PubMed)
  5. Bastuji-Garin S, Rzany B, Stern RS, Shear NH, Naldi L, Roujeau JC. Clinical classification of cases of toxic epidermal necrolysis, Stevens–Johnson syndrome, and erythema multiforme. Arch Dermatol. 1993;129(1):92–96. (PubMed)
  6. Roujeau JC, Stern RS. Severe adverse cutaneous reactions to drugs. N Engl J Med. 1994;331(19):1272–1285. (PubMed)
  7. Roujeau JC, Kelly JP, et al. Medication Use and the Risk of Stevens–Johnson Syndrome or Toxic Epidermal Necrolysis. N Engl J Med. 1995;333:1600–1607. (New England Journal of Medicine)
  8. Bastuji-Garin S, Fouchard N, et al. SCORTEN: A severity-of-illness score for toxic epidermal necrolysis. J Invest Dermatol. 2000;115:149–153. (PubMed)
  9. Chung WH, Hung SI, et al. Medical genetics: a marker for Stevens–Johnson syndrome. Nature. 2004;428:486. (Nature)
  10. Hung SI, Chung WH, et al. HLA-B*58:01 allele as a genetic marker for severe cutaneous adverse reactions caused by allopurinol. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(11):4134–4139. (PubMed)
  11. Chung WH, Hung SI, Yang JY, et al. Granulysin is a key mediator for disseminated keratinocyte death in SJS/TEN. Nat Med. 2008;14(12):1343–1350. (Nature)
  12. Chen P, Lin JJ, et al. Carbamazepine-Induced Toxic Effects and HLA-B*1502 Screening in Taiwan (prospektif kohort). N Engl J Med. 2011;364:1126–1133. (PubMed)
  13. Ko TM, Tsai CY, et al. Use of HLA-B*58:01 genotyping to prevent allopurinol-induced SCARs: national prospective cohort. BMJ. 2015;351:h4848. (PMC)
  14. Wang CW, Yang LY, et al. Randomized, controlled trial of TNF-α antagonist in CTL-mediated severe cutaneous adverse reactions (etanersept). J Clin Invest. 2018;128:985–996. (JCI)
  15. Duong TA, Valeyrie-Allanore L, et al. Severe cutaneous adverse reactions to drugs (seminer). Lancet. 2017;390:1996–2011. (PubMed)
  16. Chang HC, et al. A Review of the Systemic Treatment of SJS/TEN (son 10 yılın sistematik derlemeleri). J Clin Med. 2022;11:… (PMC)
  17. Watanabe Y, et al. Recent advances in diagnosis and treatment of SJS/TEN (siklosporin ve hedefe yönelik yaklaşımlar). Australas J Dermatol. 2025;… (ScienceDirect)
  18. Ingen-Housz-Oro S, et al. SJS/TEN’de uluslararası işbirliği ve yeni hedefli tedaviler çağrısı. J Invest Dermatol. 2025;… (jidonline.org)
  19. Gregory DG. Acute SJS/TEN’de oküler yönetim ve amniyotik membran tedavisi üzerine erken çalışmalar. Ocul Surf. 2008; ve Ophthalmology. 2011;… (ScienceDirect)