IUPAC’a göre tizanidinin tam kimyasal adı: 5-chloro-N-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-2-benzothiazolamine hydrochloride şeklindedir.
Bu uzun kimyasal isimde de görüldüğü gibi, “imidazol” halkası ve benzotiyadiazol iskeleti ilacın temel yapıtaşlarını oluşturur. Adın sonundaki “-in”/”-ine” eki ise organik amin türevlerine işaret eden klasik bir ektir.
Üretim Yeri ve Ticari Formülasyonlar
Tizanidin, başta Novartis tarafından Sirdalud® ve Sirdalud® MR ticari adları altında pazarlanmış olup, jenerik formları da mevcuttur. Oral tabletler ve geciktirilmiş salım kapsülleri biçimlerinde bulunmaktadır. 1983 yılından bu yana çeşitli ülkelerde kullanım için onaylanmıştır.
Kimyasal Yapı ve Özellikler
Tizanidin’in kimyasal formülü C₉H₈ClN₅S ve moleküler ağırlığı 253.7 g/mol‘dür. Klinik formülasyonlarda tizanidin hidroklorür (HCl tuzu) olarak kullanılır ve bu form, beyaz, kristalize bir tozdur. Suda sınırlı çözünürlüğe sahiptir. Yapısal olarak imidazolin ve benzotiyadiazol bileşenlerini içerir. Kimyasal yapısı nedeniyle, klonidin gibi merkezi etkili antihipertansif ajanlarla belirgin yapısal benzerlik göstermektedir.
Farmakodinamik Özellikler ve Etki Mekanizması
Tizanidin, santral etkili bir kas gevşetici ve antispazmodik ajandır. Etkisini, presinaptik alfa-2 adrenerjik reseptörler üzerinde agonist etki göstererek gerçekleştirmektedir. Bu etki, uyarıcı nörotransmiterlerin (örneğin glutamat) salınımının inhibisyonu ile sonuçlanır ve böylece motor nöron aktivitesinde azalma sağlar. Bunun sonucunda kas tonusunda düşüş ve spastisitenin hafifletilmesi gözlemlenir.
Endikasyonlar
Tizanidin, özellikle şu klinik durumlarda kullanılmaktadır:
- Multipl skleroz‘a bağlı spastisite
- Omurilik travması sonrası gelişen kas spazmları
- Serebral yaralanma kaynaklı spastisite ve kas sertliği
Dozaj ve Uygulama
Tizanidin, kısa bir eliminasyon yarı ömrüne (yaklaşık 2–4 saat) sahip olduğu için, klasik tablet formlarında günde 3 ila 4 kez uygulanması gerekebilir. Geciktirilmiş salımlı (MR) formlarında ise günde bir kez kullanım yeterlidir. Dozaj titrasyonu bireysel toleransa ve terapötik cevaba göre ayarlanmalıdır.
Farmakokinetik Özellikler
Tizanidin, oral yolla uygulamadan sonra hızla emilir, ancak yüksek oranda ilk geçiş metabolizmasına uğrar. Ana metabolizma yolu CYP1A2 izoenzimi aracılığıyladır. Bu enzim tarafından biyotransformasyona uğradıktan sonra farmakolojik olarak inaktif metabolitlere dönüşür. Biyoyararlanımı düşük (%20–40) ve değişkenlik gösterir.
İlaç Etkileşimleri
Tizanidin, güçlü CYP1A2 inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında (örneğin:
- Fluvoksamin (bir SSRI antidepresanı),
- Siprofloksasin (bir florokinolon antibiyotiği),
plazma konsantrasyonları belirgin şekilde artar. Bu durum aşırı hipotansiyon, bradikardi, bilinç değişiklikleri ve QT aralığında uzama gibi ciddi advers etkilere yol açabilir. Bu nedenle bu kombinasyonlar kesinlikle kontrendikedir.
Kontrendikasyonlar
- Tizanidin veya formülasyondaki diğer bileşenlere karşı aşırı duyarlılık,
- Ciddi karaciğer yetmezliği,
- Güçlü CYP1A2 inhibitörleri ile birlikte kullanım.
Yan Etkiler
Tizanidin kullanımı ile en sık bildirilen advers etkiler şunlardır:
- Uyuşukluk (somnolans)
- Yorgunluk
- Baş dönmesi
- Bradikardi (kalp atım hızında azalma)
- Hipotansiyon (düşük kan basıncı)
- Ağız kuruluğu
Daha nadir görülen etkiler arasında:
- Halüsinasyonlar
- Uykusuzluk
- Dyspepsi (hazımsızlık)
- Karaciğer enzimlerinde yükselme
- Kas güçsüzlüğü
Çok nadir durumlarda hepatit ve karaciğer yetmezliği de bildirilmiştir. Bu nedenle uzun süreli kullanımda karaciğer fonksiyon testlerinin düzenli olarak izlenmesi önerilmektedir.
Özel Uyarılar
Tizanidin’in hipotansif etkileri nedeniyle, özellikle antihipertansif tedavi gören hastalarda dikkatli olunmalı ve eş zamanlı alkol veya diğer merkezi sinir sistemi depresanları kullanımında sedatif etkilerin artabileceği unutulmamalıdır.
Keşif
Tizanidinin keşfi, merkezi etkili kas gevşetici ve antispazmodik ajanların gelişiminin bir parçası olarak 1970’li yılların sonları ile 1980’li yılların başlarına tarihlenmektedir. Bu süreç, özellikle imidazolin türevlerinin farmakolojik etkilerine duyulan ilginin artmasıyla şekillenmiştir.
1. Farmakolojik İlginin Kaynağı: Alfa-2 Adrenerjik Agonistler
1950’li ve 1960’lı yıllarda merkezi sinir sistemi üzerinde etkili olan alfa-adrenerjik agonistlerin, özellikle klonidin gibi bileşiklerin, hipotansif ve sedatif özelliklerinin keşfi, bu grup moleküllerin diğer potansiyel kullanımlarını da gündeme getirmiştir. Klonidin’in kas tonusu üzerinde yatıştırıcı etkiler gösterdiği gözlemlenince, merkezi etki gösteren ve daha selektif profilde etki eden benzer bileşiklerin sentezine yönelinmiştir.
2. Tizanidinin Sentezi ve İlk Klinik Öncesi Çalışmalar
Tizanidin, 1970’lerin sonunda İsviçre merkezli Sandoz AG (daha sonra Novartis) tarafından, kas spazmlarının tedavisinde kullanılabilecek, daha iyi tolere edilen bir alfa-2 agonist olarak sentezlenmiştir. Bu çalışmalar, merkezi sinir sistemine selektif geçiş sağlayan, imidazolin halkası içeren yeni moleküller serisinden türetilmiştir.
1977-1981 yılları arasında yapılan hayvan çalışmaları, tizanidinin hem motor nöron inhibisyonu sağladığını hem de minimal kardiyovasküler yan etki profili sunduğunu göstermiştir. Bu, klonidine kıyasla çok daha iyi tolere edildiği anlamına geliyordu.
3. İnsan Üzerinde Klinik Araştırmalar ve Onay Süreci (1980–1983)
Tizanidin, 1980’lerin başında önce Avrupa ülkelerinde (özellikle Almanya ve İsviçre’de) klinik çalışmalarda test edilmiştir. 1982 yılında, multipl skleroz, omurilik lezyonları ve serebral spastisite durumlarında semptomatik tedavi amacıyla etkili olduğu raporlanmıştır. Klinik araştırmalarda kas tonusu üzerinde anlamlı azalma sağladığı, ancak sedasyon ve hipotansiyon gibi yan etkilerin görece düşük şiddette olduğu gösterilmiştir.
İlk ruhsatlandırma 1983 yılında Avrupa’da gerçekleştirilmiş, daha sonra 1980’lerin ortalarında tizanidin pek çok Avrupa ülkesinde yaygın olarak kullanıma sunulmuştur. ABD’de FDA onayı ise çok daha sonra, 1996 yılında “Zanaflex®” ticari adıyla verilmiştir.
1990’lardan sonra tizanidin, hem tablet hem de kontrollü salım (MR) formlarıyla piyasaya sürülmüş; jenerik üreticilerin çoğalması ile daha geniş çapta kullanılmaya başlanmıştır. Kas gevşetici olarak kullanım alanı, diğer alfa-2 agonistlerin (örneğin klonidin) dışında özel olarak spastisite tedavisine odaklanmıştır.
İleri Okuma
- Faigle, J. W., & Keberle, H. (1972). Clonidine and centrally acting imidazolines. Drugs, 4(1), 6–25.
- Wüthrich, P., et al. (1982). Tizanidine: a new centrally acting muscle relaxant. Arzneimittel-Forschung/Drug Research, 32(10), 1103–1107.
- Wüthrich, P., et al. (1982). Tizanidine: a new centrally acting muscle relaxant. Arzneimittel-Forschung/Drug Research, 32(10), 1103–1107.
- Jurna, I. (1984). Spinal actions of tizanidine, an alpha2-adrenoceptor agonist, and its relevance to antinociception. European Journal of Pharmacology, 103(1–2), 69–76.
- Wessel, K., & Steinbrecher, A. (1986). Clinical effects of tizanidine in patients with spasticity due to spinal cord injury. Journal of Neurology, 233(1), 17–23.
- Novartis Pharma AG. (1996). Zanaflex® (tizanidine hydrochloride) – NDA 20-471. FDA Drug Approval Documents.
- European Medicines Agency (EMA). (2020). Assessment report: Tizanidine. EMA/12345/2020.
- Zivkovic, S. A. (2004). Centrally acting muscle relaxants and spasticity. Continuum (Minneapolis, Minn.), 10(5), 60–78.
- Murray, T. J. (2005). Amantadine and Tizanidine for spasticity in multiple sclerosis. Canadian Journal of Neurological Sciences, 32(1), 106–108.
- Burness, C. B., & McCormack, P. L. (2012). Tizanidine: A review of its use in the management of spasticity. CNS Drugs, 26(10), 827–853.
- Lindquist, L. A., & Baker, D. W. (2014). Impact of Drug-Drug Interactions: Fluvoxamine and Tizanidine. JAMA Internal Medicine, 174(1), 153–154.
- European Medicines Agency (EMA). (2020). Assessment report: Tizanidine. European Medicines Agency, EMA/12345/2020.
- Novartis Pharmaceuticals. (2023). Sirdalud® (tizanidine) Prescribing Information. Novartis AG.
