Displazi

9. Nisan 2015 · pim pom

Displazi (Yunanca dys–, “bozuk, anormal” + plasis, “şekillenme, oluşum”), patolojide bir doku, organ veya organizmanın hücresel ve yapısal düzeyde normal gelişim ve olgunlaşma paternlerinden sapması olarak tanımlanır. Terim, hem makroskobik malformasyonları (örneğin kalça displazisi) hem de mikroskobik ölçekteki preneoplastik hücresel atipileri (örneğin servikal intraepitelyal neoplazi) kapsayacak şekilde geniş bir spektrumda kullanılır. Prekanseröz lezyonlar bağlamında displazi, neoplaziden önceki, geri dönüşümlü olabilen ancak otonom proliferasyon göstermeyen hücresel atipik proliferasyon evresini ifade eder.

1. Etimoloji ve Kavramsal Çerçeve

Displazi terimi, hücre ve doku homeostazisinin bozulduğu, ancak henüz invaziv neoplastik transformasyonun gerçekleşmediği bir biyolojik aralığı tanımlar. Bu bağlamda displazi, hiperplazi (hücre sayısının fizyolojik uyaranlara yanıt olarak artması, hücreler morfolojik olarak normaldir) ve metaplazi (bir olgun hücre tipinin bir başka olgun hücre tipine dönüşmesi) ile yakın patofizyolojik ilişki içindedir. Hiperplazi, metaplazi ve displazi, genellikle süregelen bir irritan veya uyaranın sonucu ortaya çıkar ve uyaranın ortadan kaldırılması durumunda geri dönüşümlü olabilirler. Buna karşın neoplazi (tümör), otonom (bağımsız) büyüme gösterir ve geri dönüşümsüzdür.

Displazinin prekanseröz niteliği, hücrelerin genetik ve epigenetik değişiklikler biriktirmesiyle zamanla klonal evrim geçirmesi ve malign fenotipe dönüşme potansiyeli taşımasından kaynaklanır. Ancak displazi her zaman kansere dönüşmez; bu dönüşüm, displazinin derecesine, anatomik yerleşimine, host faktörlerine (bağışıklık durumu, genetik yatkınlık) ve çevresel uyaranların sürekliliğine bağlıdır.

2. Patofizyoloji ve Moleküler Mekanizmalar

2.1. Hücresel Düzeyde Değişiklikler

Displazik hücrelerde gözlemlenen temel anormallikler şunlardır:

Nükleer atipi: Çekirdekler normalden büyük, hiperkromatik (koyu boyanan) ve pleomorfik (şekil değişkenliği gösteren) hale gelir. Nükleus/sitoplazma oranı artar.
Anizositoz ve anizokaryoz: Hücrelerin ve çekirdeklerin boyutlarında belirgin farklılıklar ortaya çıkar.
Mitozis anormallikleri: Artmış mitotik aktivite, atipik mitoz figürleri (çok kutuplu mitozlar, anormal kromozomal segregasyon) görülebilir.
Matürasyon bozukluğu: Bazal tabakada olması gereken hücrelerin yüzeyel tabakalara doğru uzanması (bazaloid hücrelerin üst katmanlara çıkması), hücresel polarite kaybı ve stratifikasyon düzensizliği.
Keratinizasyon bozuklukları: Epitelyal dokularda premature keratinizasyon veya keratinizasyonun olmaması.

2.2. Moleküler Temeller

Displazinin gelişiminde bir dizi moleküler olay rol alır:

Onkogen aktivasyonu: İnsan papilloma virüsü (HPV) ile ilişkili servikal displazide E6 ve E7 onkoproteinleri, sırasıyla p53 ve pRb tümör baskılayıcı genlerini inaktive eder.
Tümör baskılayıcı genlerin kaybı: p16^INK4a overekspresyonu, HPV ilişkili displazilerde dikkat çekici bir biyobelirteçtir.
Telomeraz aktivasyonu: Hücrelerin replikatif senesansı aşmasına olanak tanır.
Epigenetik modifikasyonlar: DNA metilasyonu (örneğin promotör hipermetilasyonu), histon modifikasyonları ve mikroRNA ekspresyonundaki değişiklikler, displazik hücrelerin fenotipini şekillendirir.
Kromozomal instabilite: Mikrosatellit instabilitesi veya klonal kromozom anomalileri, displazinin şiddetlenmesiyle paralel olarak artar.

3. Sınıflandırma

Displazi, temel olarak anatomik yerleşimine ve histogenetik kökenine göre sınıflandırılır:

3.1. Epitelyal Displaziler

Epitelyal dokularda görülen, en sık prekanseröz öneme sahip displazi türleridir.

3.1.1. Servikal Displazi (Servikal İntraepitelyal Neoplazi – CIN)

Servikal displazi, servikal skuamokolumnar bölgede (transformation zone) anormal hücre proliferasyonu ile karakterize preinvaziv bir lezyondur.

Etyoloji: Neredeyse tüm vakaların (>95%) altında yatan neden, yüksek riskli (onkojenik) HPV tipleridir (en sık HPV-16 ve HPV-18). Virüsün E6 ve E7 genleri, host hücre siklus regülasyonunu bozar.
Sınıflandırma (CIN sistemi):
- CIN 1 (Hafif displazi): Anormal hücreler servikal epitelin alt üçte birini (basal üçte bir) tutar. Bu evre genellikle HPV enfeksiyonunun akut yansımasıdır ve çoğu vakada (>%60) immün sistem tarafından 1-2 yıl içinde spontan regrese olur.
- CIN 2 (Orta displazi): Anormal hücreler epitelin alt iki üçte birine yayılır. Regresyon olasılığı hala vardır ancak progresyon riski belirgin şekilde artar.
- CIN 3 (Şiddetli displazi / Servikal karsinoma in situ): Anormal hücreler epitelin tam kalınlığını (üçte üç) tutar; bazal membran intaktır. Bu evre, invaziv skuamöz hücreli karsinomaya ilerleme riski en yüksek olan preinvaziv lezyondur.
Bethesda Sistemi: Sitolojik olarak değerlendirme; LSIL (Düşük dereceli skuamöz intraepitelyal lezyon – CIN 1’e karşılık gelir) ve HSIL (Yüksek dereceli skuamöz intraepitelyal lezyon – CIN 2/3’e karşılık gelir) olarak ikiye ayrılır.
Klinik: Genellikle asemptomatiktir. Nadiren düzensiz vajinal kanama, postkoital (cinsel ilişki sonrası) lekelenme veya servikal muayenede anomali görülebilir. Tanı, Pap smear tarama testi ile başlar, kolposkopi ve biyopsi ile doğrulanır.
Tedavi:
- CIN 1: İzlenebilir (6-12 ay aralıklarla takip ve HPV testi).
- CIN 2-3: Lazer konizasyon, LEEP (Loop Electrosurgical Excision Procedure), kriyoterapi veya soğuk bıçak konizasyonu (cold knife conization) ile eksizyon. Ablatif yöntemler (lazer, kriyocerrahi) sadece kolposkopi ile tam olarak sınırları belirlenmiş, endoservikal komponenti olmayan lezyonlarda tercih edilir.

3.1.2. Oral Epitelyal Displazi

Oral mukozada (dil, bukkal mukoza, dudak, damak) görülen prekanseröz lezyondur. %15-30 oranında oral skuamöz hücreli karsinoma gelişimine yol açabilir.

Etyoloji: Tütün kullanımı, alkol, areca nut (betel) çiğneme, kötü oral hijyen, kronik travma.
Histopatoloji: Epitelin alt tabakalarından başlayan atipik hücre proliferasyonu, keratinizasyon bozuklukları, bazal hücre hiperplazisi, suprabazal mitozlar.
Sınıflandırma: Hafif, orta ve şiddetli olarak derecelendirilir. Bazı merkezlerde “oral epitelyal displazi” yerine “potansiyel olarak malign oral lezyonlar” terminolojisini kullanır.

3.1.3. Bronşial Displazi

Trakeobronşiyal ağaçta, özellikle merkezi hava yollarında görülür. Preinvaziv skuamöz hücreli karsinoma ile ilişkilidir.

Etyoloji: Sigara dumanı, endüstriyel karsinojenler.
Sınıflandırma: Bronşiyal displazi, hafif, orta ve şiddetli olarak derecelendirilir. Şiddetli bronşial displazi ve karsinoma in situ, yerinde karsinom (carcinoma in situ) olarak da adlandırılabilir.

3.1.4. Gastrointestinal Displaziler

Barret özofagusu ile ilişkili displazi: Gastroözofageal reflü sonucu gelişen metaplastik kolumnar epitelde displazi, adenokarsinoma riskini artırır. Düşük ve yüksek dereceli displazi olarak sınıflandırılır.
Kolorektal adenomatöz poliplerde displazi: Düşük ve yüksek dereceli displazi (intraepitelyal neoplazi) olarak derecelendirilir.
Gastrik displazi: Kronik gastrit, intestinal metaplazi sonrası gelişebilir; gastrik karsinoma gelişiminde önemli bir ara basamaktır.

3.2. Mezenkimal Displaziler

3.2.1. Fibroz Displazi (Fibrous Dysplasia of Bone)

Kemiklerin gelişimsel, benign fibro-osseöz lezyonudur. Normal kemik iliği yerini fibrovasküler doku ve “Çin harfi” görünümünde (Chinese letters) immatür, trabeküle olmayan kemik oluşumları alır.

Monostotik form: Tek kemik tutulumu (en sık, özellikle çocuklarda ve adolesanlarda).
Poliostotik form: Birden fazla kemik tutulumu; McCune-Albright sendromu (poliostotik fibroz displazi, café-au-lait lekeleri, endokrinopati – özellikle prekoks puberte triadı) ile ilişkili olabilir.
Patofizyoloji: GNAS geninde somatik aktive edici mutasyonlar (cAMP yol aktivasyonu) sorumludur.
Klinik: Ağrısız şişlik, patolojik kırık riski, deformiteler. Malign dejenerasyon (osteosarkoma, fibrosarkoma) nadirdir (%1’den az).

3.2.2. Kalça Displazisi (Developmental Dysplasia of the Hip – DDH)

Kalça ekleminin gelişimsel olarak anormal oluşumu; asetabulumun femoral başı yeterince örtememesi ile karakterizedir.

Spektrum: Femoral başının asetabulum içindeki instabilitesinden başlayarak tam çıkığa (luxatio coxae congenita) kadar uzanır.
Risk faktörleri: İlk doğum, kız cinsiyeti, breech (popo doğum) prezentasyonu, aile öyküsü, oligohidramnios.
Tanı: Fizik muayene (Ortolani ve Barlow manevraları), ultrasonografi (6 aydan önce), radyografi.
Tedavi: Pavlik bandajı, kapalı/indirekt redüksiyon, açık redüksiyon ve osteotomi prosedürleri.

3.2.3. İskelet Displazileri (Skeletal Dysplasias / Osteochondrodysplasias)

Yaklaşık 400’den fazla genetik bozukluk, kemiğin ve/veya kıkırdakların büyüme ve gelişimini etkiler. Bunlar displazi teriminin genetik ve gelişimsel anlamda kullanıldığı alanlardır:

Acondroplazi: FGF3R gen mutasyonu; en sık görülen kısa boyluluk (dwarfism) nedenidir.
Osteogenesis imperfecta: Kollagen tip I mutasyonları; kırığa eğilim, mavi sklera, dentinogenesis imperfecta.
Mukopolisakkaridozlar: Lizozomal depo hastalıkları; iskelet displazisi (dysostosis multiplex), zeka geriliği, kardiyak tutulum.
Kraniofasiyal displaziler: Crouzon, Apert sendromları gibi kraniosinostoz sendromları.

3.3. Hematopoetik Displaziler

3.3.1. Miyelodisplastik Sendrom (MDS)

Kemik iliğinde olgunlaşma bozukluğu ile karakterize, klonal hematopoetik kök hücre hastalığıdır. “Displazi” burada myeloid hücre serilerinde (eritroid, miyeloid, megakaryositik) olgunlaşma ve morfolojik anormallikler olarak kendini gösterir.

Patofizyoloji: Klonal mutasyonlar (TET2, SF3B1, ASXL1, TP53 vb.), sitopeniler (anemi, lökopeni, trombositopeni), ineffektif hematopoiezis ve akut miyeloid lösemi (AML) riski.
Sınıflandırma: WHO 2022 sınıflandırması; IPSS-R (Revised International Prognostic Scoring System) risk stratifikasyonu.
Klinik: Yorgunluk, enfeksiyon eğilimi, kanama. Kemik iliği biyopsisi: hiperselüler iliği, multilineage displazi, blast artışı (<20%; ≥20% AML tanısı).
Tedavi: Destekleyici (transfüzyon, growth factors), demir chelasyonu, hipometile edici ajanlar (azasitidin, deksitabin), lenalidomid (5q- sendromu için), allojenik kök hücre transplantasyonu (kuratif).

4. Displazi ve Kanser İlişkisi: Prekanseröz Spektrum

Displazinin klinik önemi, malign transformasyon potansiyeli taşımasından gelir. Ancak bu ilişki lineer ve kaçınılmaz değildir:

Spontan regresyon: Özellikle CIN 1 ve hafif oral displazilerde immün medyasyonlu regresyon yaygındır. HPV ilişkili servikal displazide immün sistem, virüsü ve enfekte hücreleri elimine edebilir.
Persistans: Displazik lezyonlar yıllarca stabil kalabilir.
Progresyon: Şiddetli displazi (CIN 3, yüksek dereceli bronşial/gastrik displazi) invaziv karsinoma gelişimi için en yüksek risk taşır. Bu geçiş, genellikle 10-15 yıl gibi uzun bir latans dönemini kapsayabilir.
Risk faktörleri: Yüksek riskli HPV persistansı, sigara kullanımı, immünsüpresyon (HIV, transplantasyon), oral kontraseptif uzun süreli kullanım (servikal displazi için), diyabet ve obezite.

5. Tanı ve Histopatolojik Değerlendirme

Displazi tanısı, altın standart olarak doku biyopsisi ve histopatolojik inceleme ile konulur.

5.1. Biyobelirteçler ve Yardımcı Tanı Yöntemleri

p16 INK4a immünohistokimyasal boyama: HPV ilişkili displazilerde yüksek duyarlılık ve özgüllük gösterir; nükleer ve sitoplazmik boyanma pozitifliği, HSIL lezyonlarını destekler.
Ki-67 proliferasyon indeksi: Bazal ve parabazal hücrelerde artmış ekspresyon, proliferasyon aktivitesini gösterir.
HPV genotipleme: Yüksek riskli tiplerin saptanması, risk stratifikasyonunda kritik rol oynar.
Sitogenetik ve moleküler analizler: MDS tanısında kromozomal anomaliler (örneğin 5q-, 7q-, trisomi 8), fibroz displazide GNAS mutasyon analizi.

5.2. Diferansiyel Tanı

Reaktif atipi: İltihap, rejenerasyon veya iyileşme süreçlerinde görülen hücresel atipi; genellikle polarite korunur, matürasyon paterni bozulmamıştır, nükleer atipi daha hafiftir.
Metaplazi: Normal bir hücre tipinin başka bir normal hücre tipine dönüşümü; atipi yoktur.
Neoplazi: Otonom büyüme, invazyon potansiyeli, metastaz; displaziden ayırmak için bazal membran bütünlüğü ve invazyon kritik öneme sahiptir.

6. Tedavi ve Yönetim Stratejileri

Displazi tedavisi, lezyonun anatomik yerleşimine, derecesine, hastanın yaşına ve genel sağlık durumuna göre kişiselleştirilir.

6.1. İzlem ve Bekle-Yönet (Watchful Waiting)

Endikasyon: Hafif servikal displazi (CIN 1), bazı hafif oral displaziler, stabil fibroz displazi.
Yaklaşım: Periyodik tarama testleri (Pap smear, HPV testi, kolposkopi, radyolojik takip).

6.2. Ablatif Tedaviler

Kriyoterapi: Anormal dokunun dondurularak yok edilmesi; CIN 1 ve seçilmiş CIN 2 vakalarında, oral lezyonlarda kullanılabilir.
Lazer ablasyon: CO2 lazer veya Nd:YAG lazer ile anormal epitelin buharlaştırılması; yüksek hassasiyet ve düşük komplikasyon oranı.
Fotodinamik tedavi (PDT): Fotosensitize edici ajan ve belirli dalga boyundaki ışık ile anormal hücrelerin selektif yok edilmesi; özellikle geniş alanlı oral veya bronşial displazilerde tercih edilebilir.

6.3. Eksizyonel Tedaviler

LEEP (Loop Electrosurgical Excision Procedure): Elektrokirurjik bir döngü teli ile anormal dokunun çıkarılması; hem tanısal (tam biyopsi materyali sağlar) hem de tedavi edici amaçlı kullanılır. CIN 2-3 için birinci seçenektir.
Soğuk bıçak konizasyon (Cold Knife Conization): Skalpel ile servikal konizasyon; mikroinvaziv kanser şüphesi veya glandüler anomalilerde tercih edilir.
Cerrahi eksizyon: Oral displazide lokal eksizyon, bronşial displazide endobronşiyal rezeksiyon.

6.4. Medikal ve Farmakolojik Tedaviler

HPV aşıları: Profilaktik olarak kullanılan 9-valent HPV aşısı (Gardasil 9), yüksek riskli HPV tiplerine karşı bağışıklık sağlayarak servikal displazi insidansını azaltır. Terapötik aşı çalışmaları devam etmektedir.
İmikimod krem: Topikal immün modülatör; vulvar ve anal intraepitelyal neoplazide (VIN, AIN) kullanımı mevcuttur.
Retinoidler (örneğin 13-sis retinoik asit): Oral displazide topikal veya sistemik kullanım, lezyon regresyonunu sağlayabilir ancak yan etki profili sınırlayıcıdır.
Demir chelatörleri ve eritropoetin: MDS destekleyici tedavisinde kullanılır.

6.5. Kök Hücre Transplantasyonu

Allojenik hematopoietik kök hücre transplantasyonu: Yüksek riskli MDS ve AML transformasyonu geçirmiş olgularda kuratif tedavi seçeneğidir.

7. Prognoz ve Doğal Seyir

Displazinin prognozu, tipine, derecesine ve erken tanı ile müdahaleye erişime bağlı olarak dramatik şekilde değişir:

Servikal displazi: Erken evrede saptanıp uygun şekilde tedavi edildiğinde, invaziv servikal kansere ilerleme neredeyse tamamen önlenebilir. CIN 3’ün tedavi edilmemiş halde invaziv karsinomaya dönüşme riski yaklaşık %30-50 (20 yıllık sürede) olarak bildirilmiştir.
Oral displazi: Hafif displazide malign dönüşüm riski %5-10 iken, şiddetli displazide bu oran %15-30’a çıkabilir.
Bronşial displazi: Şiddetli bronşial displazi ve karsinoma in situ, invaziv karsinoma gelişimi için yüksek risk taşır; yakın takip ve tedavi gerektirir.
Fibroz displazi: Genellikle benign seyirlidir; puberte ve erişkinlik döneminde büyüme yavaşlar veya durur. Nadiren malign transformasyon görülür.
MDS: Prognoz, IPSS-R skoruna göre değişir; düşük riskli olgularda ortalama sağkalım yıllarca uzayabilirken, yüksek riskli olgularda AML transformasyonu ve sağkalım süresi kısadır.

8. Tarama ve Koruyucu Halk Sağlığı Yaklaşımları

Servikal kanser tarama programları: Ulusal Pap smear tarama programları ve HPV DNA testi, servikal displazinin preklinik evrede saptanmasını sağlayarak servikal kanser mortalitesini dramatik şekilde azaltmıştır.
HPV aşılama programları: Genç kızların ve erkeklerin rutin aşılanması, gelecek nesillerde displazi ve servikal kanser insidansını azaltmayı hedefler.
Tütün kontrolü: Oral ve bronşial displazi insidansını azaltmada temel stratejidir.
Kolorektal kanser tarama programları: Endoskopik tarama ile kolorektal adenomatöz poliplerin ve displazik lezyonların erken saptanması ve endoskopik rezeksiyonu, invaziv kanser gelişimini önler.

Keşif

Displazi kavramının tıbbi literatürdeki serüveni, antik çağlardan günümüze uzanan, patolojinin doğuşu, sitolojinin devrimi, görüntüleme tekniklerinin evrimi ve moleküler biyolojinin yükselişiyle paralel biçimde şekillenen çok katmanlı bir keşif kronolojisidir. Terimin anlam alanı, zaman içinde anatomik malformasyonlardan hücresel atipiye, oradan klonal hematopoetik bozukluklara doğru genişlemiş; her bir evre, hem klinik pratiğin hem de bilimsel düşüncenin dönüşümünü yansıtmıştır.

1. Antik Çağ’dan 19. Yüzyıla: Patolojinin Doğuşu ve Erken Klinik Gözlemler

Displazi kavramının kökleri, modern anlamda bir hücresel patoloji terimi olmasa da, antik tıbbın organ ve doku anomalilerine ilişkin gözlemlerine dayanır. Hipokrat (MÖ 400–300), kalça ekleminin doğuştan anormal oluşumuyla ilgili en erken tanımlamalardan birini yaparak, bu durumun rahim içinde gelişimsel bir kompresyon veya travma sonucu ortaya çıkabileceğini ileri sürmüştür. Bu erken dönem gözlemler, displazinin günümüzdeki developmental (gelişimsel) boyutunun kavramsallaştırılmasının ilk tohumlarını oluşturmuştur. Ancak displazi teriminin patolojik bir kavram olarak şekillenebilmesi için, 19. yüzyılda hücre teorisinin ve doku patolojisinin (histolojinin) doğuşunu beklemek gerekmiştir. Patoloji (pathologia) teriminin neolatin kökenleri, Galenik tıbbın physiologia ile karşıtlığı içinde 16. yüzyılda şekillenmiş, ancak displazi gibi hücresel düzeydeki anomalileri tanımlayacak mikroskobik altyapı ancak 19. yüzyılın sonlarında Virchow’un hücre patolojisi paradigmasıyla mümkün hale gelmiştir.

2. 20. Yüzyıl Başı: Preinvaziv Lezyonların Tanınması ve Sitolojinin Devrimi

Servikal kanser prekürsörlerinin modern anlamda tanınması, 19. yüzyılın sonlarına dayanır. 1888’de Williams, invaziv servikal karsinomaların yanında yer alan, invazyon göstermeyen atipik epitel değişikliklerini tanımlayarak, prekanseröz lezyonların varlığına dair ilk somut patolojik kanıtları sunmuştur. 1932’de ise Broders, bazal membranı bozmamak kaydıyla epitelin tam kalınlığını tutan undiferansiye karsinom hücrelerini tanımlayan carcinoma in situ (CIS) kavramını literatüre kazandırmıştır. Bu tanım, preinvaziv neoplastik sürecin anatomik sınırlandırılması açısından dönüm noktası olmuş, ancak CIS ile normal epitel arasındaki ara evreler henüz sistematik olarak adlandırılmamıştı.

Bu dönemde displazi terimi, epitel dışındaki dokular için de kullanılmaya başlanmıştır. 1891’de Von Recklinghausen, kemik iliğini fibroz doku ile değiştiren bir durumu rapor etmiş; bu lezyon daha sonra 1938’de Lichtenstein tarafından fibrous dysplasia (fibroz displazi) olarak adlandırılacak ve 1942’de Lichtenstein ile Jaffe tarafından monostotik ve poliostotik formlarıyla detaylandırılacaktır. 1937’de Albright ve ekibi, fibroz kemik lezyonları, deri pigmentasyonu ve endokrin disfonksiyon triadını tanımlayarak Albright sendromunu (günümüzde McCune-Albright sendromu) literatüre kazandırmış; bu sendromun iskelet bileşenlerinin, daha önce osteitis fibrosa disseminata olarak adlandırılan tablodan ayrılması gerektiği anlaşılmıştır.

Sitolojik taramanın doğuşu ise displazi tanısında bir devrim yaratmıştır. 1928’de Babes, servikal epitel hücrelerinin eksfoliye sitolojisini tanımlamış olsa da, bu teknik klinik pratiğe ancak 1941’de Papanicolaou ve Traut’ın çalışmalarıyla girmiştir. Papanicolaou, vajinal havuzdan aspire edilen hücrelerin incelenmesiyle servikal kanserin erken tanısını mümkün kılan yöntemi geliştirmiş; bu teknik, zamanla vajinal havuz aspirasyonundan servikal spatulayla doğrudan örnekleme (Ayre spatulası) ve endoservikal fırçalara doğru evrimleşerek günümüz tarama stratejilerinin temelini oluşturmuştur.

3. 1930–1950’ler: Epitelyal Displazinin Kavramsallaştırılması ve Derecelendirilmesi

Servikal prekanseröz lezyonların spektrumsal doğasının anlaşılması, 1950’lerde hız kazanmıştır. Reagan ve arkadaşları, normal epitel ile CIS arasındaki ara evreleri tanımlamak üzere displazi terimini kullanmış ve bu lezyonları hafif, orta ve şiddetli olmak üzere üç kategoriye ayırmıştır. Bu derecelendirme, epitelin atipik hücreler tarafından tutulan kalınlığına dayanmaktaydı. 1962 yılında Viyana’da düzenlenen Birinci Uluslararası Eksfoliye Sitoloji Kongresi’nde, servikal epiteldeki bu ara lezyonlar için displazi teriminin kullanımı uluslararası konsensusa ulaşmış ve bu tarihten itibaren terim modern patolojideki yerini sağlamlaştırmıştır.

Aynı dönemde, kalça displazisi kavramı da modernleşmeye başlamıştır. 1832’de Dupuytren, doğuştan kalça çıkığını (luxatio coxae congenita) tanımlamış ve asetabulumun derinliğindeki yetersizliğin bu patolojinin temelinde yattığını belirtmiştir. 20. yüzyılın ilk yarısında Polonyalı ortopedi cerrahı Dega, kalça displazisinin radyolojik sınıflandırmasını dört kategoriye (displazi, subluksasyon, supraasetabuler çıkık, total çıkık) ayırarak, radyografik değerlendirmenin klinik önemini ortaya koymuştur.

4. 1960–1970’ler: Sistematik Sınıflandırma ve Konsensus Çağı

1960’lar, displazi kavramının çeşitli organ sistemlerinde sistematik sınıflandırmalara kavuştuğu bir dönem olmuştur. Servikal patolojide, displazi ile CIS arasındaki yapay ayrımın, bu lezyonların aslında tek bir süreklilik (continuum) içinde yer aldığı gerçeğini gizlediği fark edilmiştir. 1968’de Richart, servikal intraepitelyal neoplazi (CIN) kavramını tanımlayarak, servikal prekanseröz lezyonları tek bir klinik-patolojik spektrum içinde ele almış ve CIN 1 (hafif displazi), CIN 2 (orta displazi) ve CIN 3 (şiddetli displazi ve CIS) olmak üzere üç dereceye ayırmıştır. Bu sınıflandırma, patologlar arasındaki tanı uyumsuzluğunu azaltmış ve tedavi kararlarının objektif temellere oturtulmasını sağlamıştır.

Hematopoetik sistemde ise displazi kavramının farklı bir boyutu ortaya çıkmıştır. 1970’lerin başında, akut lösemi öncesi kronik sitopenik durumlar preleukemia (prelösemi) olarak adlandırılmaktaydı. 1976’da French-American-British (FAB) işbirliği grubu, kronik miyelomonositik lösemi (CMML) ve blast fazlı refrakter anemiyi akut lösemiden ayırmak üzere çalışmalar başlatmış; 1982’de ise FAB grubu, bu klonal kemik iliği bozuklukları için myelodysplastic syndromes (miyelodisplastik sendromlar, MDS) terimini resmileştirmiş ve refrakter anemi (RA), ring sideroblastlı refrakter anemi (RARS), blast fazlı refrakter anemi (RAEB) gibi alt tipleri tanımlamıştır. Bu sınıflandırma, MDS’yi bir dysmyelopoietic syndrome olarak kavramsallaştırmış ve displazi teriminin hematolojideki kullanımını kökleştirmiştir.

5. 1980–1990’lar: Görüntüleme, Viroloji ve Terminolojik Evrim

1980’ler, displazi tanısında hem görüntüleme tekniklerinin hem de virolojik anlayışın devrim yarattığı bir dönem olmuştur. Kalça displazisi tanısında, 1984’te Avusturyalı ortopedi cerrahı Graf, bebeklerde kalça displazisinin erken tanısı için ultrasonografik sınıflandırma sistemi geliştirmiştir. Graf yöntemi, asetabulumun morfolojisini ve femoral başın kapsama oranını ölçerek, radyografik incelemelerin güvenilmez olduğu 0–6 ay arası dönemde tanısal bir çığır açmıştır.

Aynı dönemde, servikal displazinin etyolojisindeki virolojik faktörler de aydınlatılmaya başlanmıştır. 1980’lerin ortasında, insan papilloma virüsü (HPV) ile servikal displazi ve karsinoma arasındaki nedensel ilişki giderek netleşmiş; bu keşif, displazinin sadece bir morfolojik tanımlama değil, aynı zamanda enfeksiyöz bir etiyolojiye sahip bir hastalık spektrumu olduğunu göstermiştir.

Terminolojik alanda ise 1990’ların sonlarında önemli bir evrim yaşanmıştır. Yugoslav ortopedi hekimi Klisic, kalça displazisinin sadece prenatal dönemde değil, postnatal gelişim sürecinde de ortaya çıkabileceğini veya düzelebileceğini vurgulayarak, congenital dislocation of the hip (CDH) yerine developmental dysplasia of the hip (DDH) terimini önermiştir. Bu terminolojik değişiklik, hastalığın dinamik ve gelişimsel doğasını daha iyi yansıtmakta olup, tüm major ortopedi dernekleri tarafından kabul görmüştür.

6. 2000’ler ve Günümüz: Moleküler Tıp ve Entegre Sınıflandırma Sistemleri

yüzyıla girilirken, displazi kavramı morfolojik tanımlamalardan moleküler ve genetik temellere doğru evrimleşmiştir. Servikal patolojide, 2001 ve 2014 yıllarında Bethesda Sistemi revize edilmiş; sitolojik raporlamada LSIL/HSIL terminolojisi ile CIN histopatolojik sınıflandırması arasında bir köprü kurularak, HPV biyolojisine dayalı daha biyobelirteç odaklı bir yaklaşım benimsenmiştir.

Miyelodisplastik sendromlarda ise sınıflandırma sistemleri hızla gelişmiştir. 1997’de International Prognostic Scoring System (IPSS) tanımlanarak, MDS’nin prognozunu belirlemek için klinik ve morfolojik veriler entegre edilmiştir. 2008’de Dünya Sağlık Örgütü (WHO), FAB sınıflandırmasını kökten revize ederek, multilineaj displazi, 5q- sendromu ve sınıflandırılamayan MDS gibi yeni kategoriler tanımlamıştır. 2016 ve 2022 revizyonlarında ise, MDS’nin neoplastik biyolojisini vurgulamak üzere myelodysplastic neoplasms (miyelodisplastik neoplazmlar) terminolojisine geçilmiş, moleküler genetik anomaliler (TET2, SF3B1, ASXL1, TP53 mutasyonları) tanı kriterlerinin ayrılmaz bir parçası haline getirilmiştir.

Fibroz displazide ise 1990’ların sonlarında ve 2000’lerde, GNAS1 genindeki somatik aktive edici mutasyonların (20q13.2-13.3) hastalığın temel moleküler nedeni olduğu aydınlatılmış; bu keşif, displazik lezyonların otonom proliferasyon göstermeyen, ancak sinyal transdüksiyon yolaklarındaki konstitutif aktivasyonla karakterize gelişimsel bozukluklar olduğunu ortaya koymuştur.

Günümüzde displazi, antik çağın klinik gözlemlerinden, 19. yüzyılın hücre patolojisine, 20. yüzyılın sitolojik ve radyolojik devrimlerine ve 21. yüzyılın genomik tıbbına uzanan bir bilgi birikiminin ürünü olarak, hem prekanseröz epitel lezyonlarının hem de gelişimsel iskelet anomalilerinin tanımlanmasında merkezi bir kavram olmaya devam etmektedir. Her bir displazi alt türünün tarihsel evrimi, tıbbın tekil bir organ veya doku anomalisi olarak başlayıp, moleküler mekanizmaların aydınlatılmasıyla birlikte sistemik ve bütüncül bir hastalık anlayışına doğru ilerleyen uzun ve kesintisiz keşif yolculuğunu simgelemektedir.

İleri Okuma

Virchow, R. (1858) Die Cellularpathologie in ihrer Begründung auf physiologische und pathologische Gewebelehre. Berlin: August Hirschwald.
Recklinghausen, F. von (1891) Die fibrose oder deformierende Osteitis, die Osteomalacie und die Osteopsathyrosis. Berlin: A. Hirschwald.
Papanicolaou, G.N., Traut, H.F. (1941) The diagnostic value of vaginal smears in carcinoma of the uterus. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 42, 193–206.
Broders, A.C. (1932) Carcinoma in situ contrasted with benign penetrating epithelium. Journal of the American Medical Association, 99, 1670–1674.
Albright, F., Butler, A.M., Hampton, A.O., Smith, P. (1937) Syndrome characterized by osteitis fibrosa disseminata, areas of pigmentation and endocrine dysfunction. New England Journal of Medicine, 216, 727–746.
Lichtenstein, L. (1938) Polyostotic fibrous dysplasia. Archives of Surgery, 36, 874–898.
Jaffe, H.L. (1942) Fibrous dysplasia of bone. Archives of Pathology, 33, 545–561.
Reagan, J.W., Hamonic, M.J., Wentz, W.B. (1953) Analytical study of the cells in cervical squamous carcinoma. Cancer, 6, 427–442.
Richart, R.M. (1968) Natural history of cervical intraepithelial neoplasia. Clinical Obstetrics and Gynecology, 11, 748–784.
World Health Organization (1975) Histological Typing of Female Genital Tract Tumours. Geneva: WHO.
French–American–British Cooperative Group (1982) Proposals for the classification of the acute leukaemias. British Journal of Haematology, 51, 133–140.
Parker, J.G., et al. (1980) Myelodysplastic syndromes: clinical and biological aspects. Blood, 56, 1–13.
Graf, R. (1984) Ultrasound examination of the infant hip. Clinical Orthopaedics and Related Research, 184, 121–129.
Bosch, F.X., Lorincz, A., Muñoz, N., Meijer, C.J.L.M., Shah, K.V. (2002) The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. Journal of Clinical Pathology, 55, 244–265.
World Health Organization (2003) WHO Classification of Tumours: Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs. Lyon: IARC Press.
Swerdlow, S.H., Campo, E., Harris, N.L., et al. (2008) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC.
Katoh, M. (2009) Fibrous dysplasia and GNAS mutations: molecular pathogenesis. International Journal of Molecular Medicine, 23, 417–425.
Nayar, R., Wilbur, D.C. (2015) The Bethesda System for Reporting Cervical Cytology. New York: Springer.
Arber, D.A., Orazi, A., Hasserjian, R., et al. (2016) The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood, 127, 2391–2405.
WHO Classification of Tumours Editorial Board (2022) WHO Classification of Tumours: Haematolymphoid Tumours. Lyon: IARC.