Aducanumab ve Amiloid Kaskad Hipotezi: Faz 1b Klinik Deney Sonuçlarının Değerlendirilmesi

4. Eylül 2016 · arztchen

Alzheimer hastalığı (AH), nörodejeneratif süreçlerin ön planda olduğu, küresel sağlık yükü açısından kritik öneme sahip bir demans formudur. Son on yılda hastalığın patofizyolojisinde amiloid beta (Aβ) birikiminin merkezi rolüne dair kuvvetli kanıtlar, terapötik stratejilerin bu hedefe yöneltilmesini zorunlu kılmıştır. Bu derleme, Biogen şirketi tarafından geliştirilen ve Zürih Üniversitesi araştırmacılarıyla iş birliği içinde formüle edilen Aducanumab adlı monoklonal antikorun, Faz 1b (PRIME) klinik çalışması kapsamında elde edilen öncül bulgularını tıbbi ve akademik bir çerçevede ele almaktadır. Çalışma, 165 hastayı kapsayan bir yıllık izlem sürecinde, doz bağımlı olarak amiloid plak yükünde anlamlı azalma sağlandığını ve kognitif fonksiyonlarda stabilizasyon gözlendiğini ortaya koymuştur. Bununla birlikte, 40 hastada görülen ve çalışmadan çıkmalarına neden olan advers olaylar —özellikle amiloidle ilişkili görüntüleme anomalileri (ARIA) spektrumunda yer alan serebral ödem ve baş ağrısı— ilacın güvenlik profili konusunda dikkatli bir değerlendirme gerektirdiğini göstermiştir. Mevcut veriler, 2.700 hastayı kapsayacak geniş çaplı Faz 3 çalışmalar öncesinde “temkinli iyimserlik” çerçevesinde yorumlanmalıdır.

Anahtar Kelimeler: Alzheimer hastalığı, Aducanumab, amiloid beta, monoklonal antikor, klinik deney, nörodejenerasyon

Alzheimer hastalığı, nöronal ağların çözülmesiyle karakterize, ilerleyici ve şu an için küratif tedavisi bulunmayan bir sendromdur. Hastalığın neuropatolojik imzası, intraneuronal nörofibriler sarmalların yanı sıra, ekstrasellüler alanda biriken amiloid beta (Aβ) peptidlerinin oluşturduğu senil plaklardan ibarettir. “Amiloid kaskad hipotezi,” bu patolojik birikimin nörodejeneratif sürecin tetikleyicisi olduğunu öne sürer ve Aβ yükünün azaltılmasını, hastalığın ilerlemesini durdurma veya yavaşlatma stratejisinin merkezine yerleştirir.

Ne var ki, bu hipotezin klinik translasyonu on yıllar boyunca yanılgılarla dolu olmuştur. Son on yılı aşkın süredir yeni bir AH ilacı lisans alamamış; bu durum, hem biyofarmasötik sektöründe hem de klinik nörobilimde derin bir kriz algısı yaratmıştır. Tam bu noktada, Aducanumab (BIIB037) —insanize bir IgG1 monoklonal antikoru olarak— Aβ agregatlarına selektif bağlanma ve bunları mikrogliyal fagositoz yoluyla elimine etme kapasitesiyle dikkat çekmektedir.

Değerlendirilen veriler, Faz 1b randomize, çift-kör, plasebo kontrollü PRIME çalışmasından elde edilmiştir. Çalışmaya 165 AH tanılı hasta dahil edilmiş; bu hastalar bir yıl boyunca artan doz rejimleriyle Aducanumab veya plasebo almışlardır. Birincil endpoint, pozitron emisyon tomografisi (PET) ile ölçülen amiloid plak yükündeki değişimdir. İkincil endpointler arasında, klinik demans ölçekleri ve güvenlik parametreleri (özellikle manyetik rezonans görüntüleme [MRG] ile monitorize edilen serebral ödem veya mikrohemorajiler) yer almaktadır.

Çalışmanın en dikkat çekici bulgusu, doz-proportional bir ilişki içinde amiloid plak yükünde gözlemlenen regresyondur. Düşük dozdan yüksek doza geçişte, beyin parenkimindeki fibriler Aβ birikiminin PET görüntüleme ile kantitatif olarak azaldığı görülmüştür. Bu, Aducanumab’ın sadece serbest Aβ monomerlerini değil, oluşmuş fibriler agregatları da hedef aldığını ve bunları beyin dokusundan uzaklaştırabildiğini gösteren önemli bir proof-of-concept kanıtıdır.

Bir yıllık müdahale sonrasında, yüksek doz gruplarında hafıza ve genel kognitif fonksiyon parametrelerinde plaseboya kıyasla stabilizasyon gözlenmiştir. Nature dergisinde yayımlanan makaleye göre, ilaç hafıza kaybını durdurmayı başarmıştır. Bu bulgu, Aβ temizliği ile klinik fayda arasında nedensel bir bağlantı kurulabileceği fikrini desteklemektedir —ki bu, amiloid hipotezinin klinik validasyonu açısından hayati öneme sahiptir.

Bulguların umut verici olmasına rağmen, güvenlik profili konusunda önemli bir klinik dikkat gerekmektedir. Çalışma süresince 40 hasta, yoğun baş ağrısı başta olmak üzere advers olaylar nedeniyle çalışmadan çıkarılmıştır. Bu bulgular, Aducanumab’ın neden olduğu ARIA-E (amiloid-related imaging abnormalities-edema/effusion) ve potansiyel olarak ARIA-H (mikrohemoraji/siderozis) spektrumuna işaret etmektedir. Doz artışıyla advers olay insidansının paralel olarak yükseldiği gözlemlenmiştir; bu durum, Faz 3 çalışmalarda titiz bir MRG monitorizasyon protokolünün zorunluluğunu ortaya koymaktadır.

Alzheimer Araştırmaları Derneği’nden David Reynolds’ın ifade ettiği gibi, mevcut bulgular “büyük bir potansiyele işaret etmektedir.” Ancak Edinburgh Üniversitesi’nden Dr. Tara Spires-Jones’ın vurguladığı üzere, dar örneklemde (n=165) elde edilen pozitif sonuçlar, geniş popülasyonlara (n=2.700 planlanan) yaygınlaştırıldığında aynı başarıyı garanti etmemektedir. Nörobilim tarihi, faz 2’de umut verici görünen ancak faz 3’te kognitif primary endpointleri sağlayamamış pek çok terapötik ajanın örnekleriyle doludur.

Aducanumab’ın başarısı, amiloid kaskad hipotezinin doğrulanması açısından bir dönüm noktası olabilir. Eğer Faz 3 çalışmalar, kognitif yararın amiloid klerens ile korelasyonunu teyit ederse, bu durum AH patogenezi anlayışımızı kökten değiştirecektir. Biogen şirketinden Alfred Sandrock’un belirttiği gibi, “yeni safhaya bir an önce geçmek” ve öncül bulguları geniş ölçekli verilerle teyit etmek hayati önem taşımaktadır.

ARIA olaylarının doz bağımlılığı, klinik pratikte “en etkin doz” ile “en güvenli doz” arasında bir uzlaşma arayışını zorunlu kılmaktadır. Apolipoprotein E4 (APOE4) alel taşıyıcılığının ARIA riskini artırabileceği önceki çalışmalarda gösterilmiştir; bu nedenle geniş çaplı faz 3 çalışmalarda genotip-stratifiye analizler kritik öneme sahiptir.

Aducanumab’ın Faz 1b sonuçları, Alzheimer tedavisinde biyolojik bir müdahale stratejisinin —spesifik olarak amiloid plak eliminasyonunun— klinik fayda ile ilişkilendirilebileceğini gösteren ilk güçlü kanıtlardan birini sunmaktadır. Bir yıllık müdahale süresince gözlemlenen plak regresyonu ve kognitif stabilizasyon, on yılı aşkın süredir devam eden terapötik durgunluğa son verme potansiyeli taşımaktadır.

Ancak bilimsel metodolojinin gereği, bu öncül verilerin 2.700 hastayı kapsayacak Faz 3 çalışmalarla teyit edilmesini beklemeden kesin sonuçlara varmak doğru olmamaktadır. Daha önceki anti-amiloid ajan deneyimlerinin gösterdiği gibi, biyobelirteç düzeyindeki başarı her zaman klinik endpointlere yansımamaktadır. Dolayısıyla Aducanumab, “temkinli iyimserlik” ile karşılanmalı; hem etkinlik hem de güvenlik profili geniş ölçekli, uzun süreli izlem verileriyle yeniden değerlendirilmelidir.

Eğer planlanan geniş çaplı çalışmalar, mevcut öncül bulguları teyit ederse, Aducanumab sadece bir ilaç olarak değil; aynı zamanda amiloid kaskad hipotezinin klinik validasyonu ve Alzheimer patofizyolojisinde yeni bir çağın başlangıcı olarak tarihe geçebilir.

Reynolds, D. (2016). Alzheimer Araştırmaları Derneği, İngiltere. Aducanumab faz 1b sonuçlarına ilişkin basın değerlendirmesi.
Sandrock, A. (2016). Biogen Inc. PRIME çalışması sonuçlarına ilişkin bilimsel açıklama.
Spires-Jones, T. (2016). Edinburgh Üniversitesi, İskoçya. Klinik deney verilerinin genelleştirilebilirliği üzerine uzman görüşü.
Nature Dergisi (2016). Aducanumab’ın Alzheimer hastalığındaki amiloid plak klerensi ve kognitif etkilerine dair yayın.
Zürih Üniversitesi, Nörobilim Araştırma Grubu (2016). Aducanumab’ın preklinik ve klinik geliştirme sürecine katkıları.

İlgili Yazılar

Yoksulluk Çocukların Beyinlerine Zarar Veriyor

Bağırsak bakterileri insanı daha zeki yapar mı? -

Medial lemniscus

Klitoris