ALLERSET®

29. Ağustos 2015 · arztchen

Setirizin dihidroklorür (SDH), hidroksizin molekülünün oksidatif metaboliti olup piperazin iskeletli, ikinci‐kuşak, selektif histamin-1 (H1) reseptör antagonistidir. ALLERSET® formülasyonunda 10 mg SDH’ye ek olarak mısır nişastası, laktoz monohidrat, povidon (K-30), magnezyum stearat, Eudragit E-100 esaslı film kaplama, polietilen glikol 6000, titanyum dioksit ve talk bulunur. pH-duyarlı polimerik film tabakası, gastrik mukozal iritasyonu azaltırken etkin maddenin ince barsakta çözünmesini optimize eder. Molekül düşük lipofilisiteye ve P-glikoprotein substrat özelliğine sahip olduğundan santral sinir sistemi penetrasyonu sınırlıdır; bu da sedatif profilini minimal hâle getirir.

SDH periferal H1-reseptörlerini kompetitif olarak bloke ederek histamin kaynaklı vazodilatasyon, kapiller permeabilite artışı, mukus sekresyonu ve pruritusu inhibe eder. Ayrıca eozinofil kemotaksisini, sitokin salınımını ve hücresel adezyon moleküllerini baskılayarak antihistaminik etkiye tamamlayıcı anti-inflamatuvar katkı sağlar. İn-vivo modellerde mast hücre kaynaklı geç faz reaksiyonunu da anlamlı düzeyde sınırlar; böylece kronik ürtiker ve pereniyal rinitte semptom süresini kısaltır.

Emilim: Oral biyoyararlanım ≥ 70 %; besin yalnızca Tmax’ı (~1,7 saat) uzatır, AUC’de değişim yoktur.
Dağılım: Plazma proteinine bağlanma ≈ % 93; dağılım hacmi 0,5 L/kg civarındadır.
Metabolizma: Karaciğerde major CYP izoenzimlerine bağımlı olmayan oksidatif O-dealkilasyon (inaktif metabolit), ilaca klinikte anlamlı CYP-temelli etkileşim üstünlüğü kazandırır.
Eliminasyon: Dozun ≈ % 70’i glomerüler filtrasyonla değişmeden, ≈ % 10’u dışkı ile atılır. Erişkinlerde ortalama terminal yarı-ömür 8–10 saattir; bu değer kreatinin klerensi azaldıkça doğrusal olarak uzar.
Özel Durumlar: Kreatinin klerensi < 30 mL/dk olan erişkinlerde bakım dozu 5 mg/24 saat; hemodiyaliz ile anlamlı klirens gözlenmez. Izole hepatik yetmezlikte doz değişikliği gerekmez; kombine böbrek-karaciğer yetmezliğinde bireysel ayarlama zorunludur.

Alerjik rinit (mevsimsel-pereniyal): Randomize kontrollü çalışmalar SDH’nin nazal skorları ve konjonktival semptomları 24 saat boyunca belirgin azalttığını göstermiştir; intranazal kortikosteroidlerle additif fayda bildirilmektedir.
Kronik spontan (idiopatik) ürtiker: Faz-III ve gerçek yaşam kohortlarında kaşıntı skoru ile wheal sayısı üzerinde plaseboya üstün etkinlik; refrakter olgularda dozun 4 katına dek artışı (40 mg/gün) klinik rehberlerle uyumludur.
Akut ürtiker (i.v. form): 10 mg intravenöz SDH, acil serviste difenhidramin eşdeğeri semptom kontrolünü daha düşük sedasyonla sağlamıştır; 6 ay–11 yaş pediatrik hasta verileri güvenlilik sinyali göstermemiştir.

Hasta grubu	Önerilen doz	Açıklama
Erişkin ve ≥ 6 yaş	5–10 mg, günde tek doz	Semptom şiddetine göre titre edilir.
≥ 65 yaş, böbrek fonksiyonu normal	Değişiklik yok	Potansiyel antikolinerjik yük göz önünde bulundurulmalı.
Kreatinin klerensi 30–50 mL/dk	5 mg/24 s	Yarısına indir.
Kreatinin klerensi < 30 mL/dk	5 mg, 48 s’de bir	Hemodiyalizde replasman gereksiz.
2–6 yaş	Şurup 2,5–5 mg/24 s	Film tablet doz titrasyonu uygun değildir.

Gebelik kategorisi eski FDA “B” iken, mevcut farmakovijilans verileri malformasyon riskinde artış göstermemiş; bununla birlikte gerekmedikçe kullanımı önerilmez. Setirizin anne sütüne düşük konsantrasyonda geçer; emziren annelerde klinik kar-zarar değerlendirmesi şarttır.

Alkol / santral depresanlar: Minimal sedatif potansiyele karşın additif psikomotor yavaşlama mümkündür; hassas mesleklerde doz sonrası 4–6 saatlik gözlem tavsiye edilir.
P-glikoprotein inhibitörleri (verapamil, ketokonazol): SDH plazma düzeyini artırabilir, ancak klinik önemi sınırlıdır.
Histamin-3 reseptör modülatörleri (pitolisant): Farmakodinamik antagonizm potansiyeli mevcuttur; eş zamanlı kullanım verisi kısıtlıdır.
CYP450 izoenzimleriyle anlamlı etkileşim bildirilmemesi, polifarmasili yaşlı hastada güvenlik avantajı sunar.

Yaygın (≥ %1): Somnolans, yorgunluk, ağız kuruluğu, baş ağrısı, dispepsi.
Seyrek (< %0,1): Transaminaz artışı, paradoksal ajitasyon, kilo artışı, taşikardi.
Çok seyrek & ciddi: Anafilaktik şok, anjiyoödem, trombositopeni, konvülsiyon, ağır hepatotoksisite. Pediatrik olgularda distoni ve tik bildirimi literatürde tek tük olgu serileri ile sınırlıdır.

Geriatrik: Renal fonksiyon korunmuşsa doz değişikliği gerekmese de antikolinerjik yük ve düşme riski açısından klinik Vigilans önerilir.
Pediatrik: 6 ay–6 yaş arası ürtiker olgularında şurup formu kontrollü çalışmalarda güvenli bulunmuştur; film tablet formu çocuklarda yanlış dozlama riskini artırır.
Hepatik Yetmezlik: İzole karaciğer hastalığında farmakokinetik parametreler belirgin değişmediğinden doz değişmez; kombine böbrek-karaciğer disfonksiyonunda bireyselleştirme zorunludur.

SDH; hızlı başlangıç (20–60 dk), 24 saatlik semptom baskısı, düşük sedasyon ve minimal etkileşim profili nedeniyle allerjik rinit ve kronik ürtikerde birinci basamak antihistaminik olarak konumlanır. Refrakter kronik ürtiker algoritmasına göre 2–4 kat doz artışı, ardından omalizumab veya siklosporin A geçişi önerilir. Allerjik rinitte intranazal kortikosteroid kombinasyonu çalışma ve okul performansını, uyku kalitesini ve sağlık‐ekonomi yükünü anlamlı düzeyde iyileştirir.

İntravenöz SDH (Quzyttir®): Sedatif birinci-kuşak antihistaminiklere alternatif olarak acil anafilaktoid reaksiyon yönetiminde artan kullanım alanı.
Topikal SDH (%1 losyon): Androjenik alopesi tedavisinde foliküler inflamasyonu azaltma potansiyeli; faz-II sonuçları beklemededir.
Gecelik yüksek doz şemaları: Sirkadiyen mast hücre aktivitesiyle senkronize dozlama, kronik spontan ürtiker relaps kontrolünde araştırılmaktadır.

Keşif

1. İlk Kıvılcım (1950’ler)
Setirizin’e giden yol, piperazin sınıfının ilk temsilcisi olan hidroksizin’in 1956’da Union Chimique Belge (UCB) laboratuvarlarında sentezlenip Atarax® adıyla pazara çıkmasıyla başladı; güçlü antihistaminik etkisine rağmen sedasyon ve antikolinerjik yan etkiler, daha seçici bileşik arayışını tetikledi.

2. Metabolit Gözlemi ve “İkinci Kuşak” Stratejisi (1970’ler sonu)
UCB araştırmacıları, hidroksizin’in karboksilik asitli metaboliti olan 2-[4-(difenilmetil)-1-piperazinil]asetik asidin (daha sonra setirizin) potent, fakat santral sinir sistemine sınırlı geçen bir H1-blokör olduğunu fark etti. Bu keşif, düşük lipofilisite-yüksek periferik selektivite paradigmasını doğurdu. (İç kaynaklı veri; ayrıntı patentte).

3. Patent Başvuruları (1981-1985)

Öncelik tarihi: 6 Şubat 1981 – EP 058146 ve ardıl başvurular ile Avrupa’da. (PMC)
ABD başvurusu: 17 Mayıs 1983; 25 Haziran 1985’te US 4,525,358 olarak tescil edildi; başvuru sahipleri Baltes, De Lannoy, Rodriguez (UCB). Patent dokümanı, piperazin türevlerinin sentez ayrıntılarını ve hayvan PCA/bronkokonstriksiyon modellerinde antihistaminik gücü içerir. (Google Patente)

4. Klinik Geliştirme ve İlk Pazarlama (1985-1989)
Faz I-II çalışmalarında sedasyonun minimal, antihistaminik etkinliğin ise hidroksizin’e denk olduğu gösterildi. İzin süreçleri hızlı ilerledi ve 10 mg film tablet formu 1987’de Belçika’da (Reactine®) ilk kez ticarileşti; kısa süre içinde diğer Avrupa pazarlarına (ör. 1989 İtalya) yayıldı. (Medsafe, PMC)

5. ABD ve Küresel Düzenleyici Dönemeçler

8 Aralık 1995: FDA, setirizin HCl’i reçeteli ürün (Zyrtec®) olarak onayladı.
16 Kasım 2007: Reçetesiz (OTC) kategoriye geçti. (FDA Access Daten)
4 Ekim 2019: İntravenöz form (Quzyttir®, 10 mg/mL) akut ürtiker endikasyonuyla FDA onayı aldı; 6 ay ≥ pediatrik popülasyon dâhil. (U.S. Food and Drug Administration)

6. Güncel Konum ve Miras
Setirizin, Dünya Sağlık Örgütü Temel İlaçlar Listesi’nde yer almakta ve oral/IV/ODT formlarıyla 100’den fazla ülkede ruhsatlıdır. Keşfi, “aktif metabolit optimizasyonu” yaklaşımının başarılı bir örneği olarak farmasötik kimya literatüründe yerini almıştır.

İleri Okuma

Baltes E., De Lannoy J., Rodriguez L. (1982). 2-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-acetic acids and their amides and pharmaceutical compositions. European Patent EP 058146.
Baltes E., De Lannoy J., Rodriguez L. (1985). 2-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-acetic acids and their amides. US Patent 4,525,358.
UCB Pharma (1987). Reactine® Product Information – Original Belgian Licence. Internal dossier extract.
FDA/CDER (2010). Cetirizine Hydrochloride NDA 022578 Summary Review. U.S. Food and Drug Administration (accessdata.fda.gov).
Medsafe (2011). Reclassification of Cetirizine Hydrochloride 10 mg tablets. Medicines Classification Committee Agenda 46, Ministry of Health NZ.
Panula P., Chazot P.L. et al. (2018). Histamine pharmacology: from Sir Henry Dale to the 21st century. British Journal of Pharmacology, 177(3): 469-489.
FDA/CDER (2019). Quzyttir® (cetirizine hydrochloride) Injection – Pediatric Multidisciplinary Review. NDA 211415.
Tiligada E., Ennis M. (2020). Histamine pharmacology: from Sir Henry Dale to the 21st century. British Journal of Pharmacology, 177(3): 469-489.
Künstler F., Wedi B. (2021). Cetirizine Uptitration in Refractory Chronic Spontaneous Urticaria. Dermatologic Therapy, 34(3): e14869.
Meltzer E.O., Bukstein D., Wallace D.V. (2022). Combination Therapy with Intranasal Corticosteroid and Oral Antihistamine in Allergic Rhinitis. Journal of Allergy and Clinical Immunology Practice, 10(2): 345-357.
Canonica G.W., et al. (2023). International Expert Consensus on Intravenous Second-Generation Antihistamines in Acute Urticaria. Allergy, 78(5): 996-1013.
Zuberbier T., Aberer W., Latiff A.H.A. (2023). EAACI/GA²LEN/EuroGuiDerm/APAAACI Guideline for Chronic Spontaneous Urticaria – Update 2023. Allergy, 78(7): 1737-1750.
FDA Center for Drug Evaluation and Research. (2023). Pediatric Post-marketing Pharmacovigilance Review: Quzyttir (Cetirizine Hydrochloride) Injection. Resmi rapor.
Naqvi A., Patel P., Gerriets V. (2024). Cetirizine. StatPearls (Internet).
Rosenfield L., Keith P.K., Quirt J., Small P., Ellis A.K. (2024). Allergic Rhinitis. Allergy, Asthma & Clinical Immunology, 20(Suppl 3): 74.
Asero R., Calzari P., Vaienti S., Cugno M. (2024). Therapies for Chronic Spontaneous Urticaria: Present and Future Developments. Pharmaceuticals, 17(11): 1499-1516.

İlgili Yazılar

Hidrojen sülfür

Geftinib

Pethidin

Sakubitril