Amitriptilin

30. Aralık 2018 · arztchen

Elavil® (ve diğer ticari adlar: Saroten®, Tryptizol®, Limbitrol®)

Amitriptilinin uluslararası non-proprietery adı (INN), molekülün kimyasal yapısına atıfta bulunarak 1960’larda sistematik olarak türetilmiştir. İsimlendirme, aşağıdaki morfolojik bileşenlerin bir araya gelmesinden oluşur:

ami-: Amin grubunu (N,N-dimetilaminopropil zincirini) ifade eder.
-tri-: Trisiklik (üç halkalı) iskeleti belirtir.
-(he)ptyl-: Heptadien (yedi karbonlu) köprü yapısına, özellikle 10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d] siklohepten çekirdeğindeki siklohepten halkasına işaret eder.
-ine: Kimyada bazik, nitrojen içeren organik bileşikler için standart sonek.

Bu yapısal türetim, ami(ne) + tri- + (he)ptyl + -ine şeklinde formüle edilerek amitriptyline (Türkçeleştirilmiş biçimiyle amitriptilin) adı ortaya çıkmıştır. Ticari adlar arasında küresel pazarda en bilinenleri Elavil®, Saroten®, Tryptizol® (2012’de kullanımdan kaldırılmıştır) ve Laroxil®‘dir. Kombinasyon preparatı Limbitrol®, amitriptilin ve klordiazepoksidin birlikteliğini ifade ederken; Equilibrin® ise ön ilaç formu amitriptilin oksit için kullanılan ticari addır.

Amitriptilin, dibenzosiklohepten veya iminodibenzil iskeleti üzerine kurulu, üç halkalı (trisiklik) bir yapıya sahip, non-selektif monoamin geri alım inhibitörü (NSMRI) sınıfından bir antidepresan ajan olup, tıbbi literatürde trisiklik antidepresan (TCA) grubunun prototipik ve en klinik olarak geniş kullanıma sahip üyelerinden biri olarak kabul edilir. Tıbbi ürünlerde genellikle amitriptilin hidroklorür (C₂₀H₂₃N · HCl) tuz şeklinde bulunur. Molekül kütlesi 277,4 g/mol (baz) ve 313,86 g/mol (hidroklorür tuzu) olan bileşik, lipofilik karakterde (logP ≈ 4,92), pKₐ değeri yaklaşık 9,4 olan, zayıf bir bazdır. Farmakolojik olarak antidepresan, anksiyolitik, sedatif-hipnotik, analjezik, antikolinerjik ve antihistaminik özellikler sergiler.

Modern psikofarmakolojinin şekillendiği 1950’lerin sonlarından itibaren, monoamin oksidaz inhibitörlerinin (MAOI) ardından trisiklik antidepresanlar devrim niteliğinde bir tedavi seçeneği olarak ortaya çıkmıştır. İlk trisiklik ajan olan imipramin, 1950’lerin sonunda geliştirilmiş ve 1959’da pazara sunulmuştur. Amitriptilin, imipraminin kimyasal yapısının modifikasyonu yoluyla, 1960 yılında Danimarkalı ilaç firması H. Lundbeck A/S tarafından sentezlenmiş ve farmakolojik olarak karakterize edilmiştir. Klinik geliştirme sürecinin ardından, 1961 yılında ticari kullanıma sunulmuş; İsviçre’de 1961’den itibaren kayıtlı bulunmaktadır.

Tarihsel gelişiminde, amitriptilin öncelikle Elavil® (Merck Sharp & Dohme) ticari adıyla ABD ve uluslararası pazarlarda yer almış; Avrupa’da ise Saroten® (Lundbeck), Tryptizol® ve Laroxil® gibi farklı marka adlarıyla dağıtılmıştır. Tryptizol®, 2012 yılında kullanımdan kaldırılmıştır. Kombinasyon preparatlarından biri olan Limbitrol®, amitriptilin ve benzodiazepin türevi anksiyolitik ajan klordiazepoksidin birlikte formüle edilmesiyle oluşturulmuş, anksiyete-depresyon komorbiditesinin tedavisinde kullanılmıştır. Ayrıca, amitriptilinin N-oksit türevi olan amitriptilin oksit (Equilibrin®), farmakolojik olarak aktif bir ön ilaç (prodrug) olarak da geliştirilmiş ve klinik kullanımda değerlendirilmiştir.

Amitriptilinin sistematik adı N,N-dimetil-3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d] Siklohepten-5-iliden)propan-1-amin olup, kimyasal formülü C₂₀H₂₃N‘dir. Molekül, karakteristik trisiklik antidepresan iskeletini oluşturan; iki benzen halkasının, bir etilen (C₅H₄) ve bir propilen (C₃H₆) köprüsüyle birleştirilmesinden meydana gelen 10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d] siklohepten çekirdeği taşır. Bu çekirdek yapısının 5. pozisyonuna, N,N-dimetilamin grubu içeren bir propilamin yan zinciri (3-dimetilaminopropiliden) eklenmiştir. Tersiyer amin yapısı (N,N-dimetil), molekülün farmakodinamik profilinde selektivite açısından kritik öneme sahiptir; zira bu yapı, sekonder amin türevi olan nortriptiline göre serotonin transporter (SERT) üzerinde daha yüksek affinite gösterir.

Tıbbi kullanımda tercih edilen amitriptilin hidroklorür tuzu, beyaz veya beyaza yakın, kristalize toz veya renksiz kristaller halinde bulunur. Erime noktası 196–197 °C aralığındadır. Hidroklorür tuzu, suda serbestçe çözünür (pH 4,5–6,0 aralığında çözelti hazırlanabilir), bu özellik oral ve parenteral formülasyonların geliştirilmesini olanaklı kılar. Molekül kütlesi 313,86 g/mol olan hidroklorür formu, stabilitesi nedeniyle tablet ve kapsül formülasyonlarında kullanılır; raf ömrü üretici ve dozaj formuna bağlı olarak 3–5 yıl arasındadır.

Farmasötik formülasyonlar arasında film kaplı tabletler ve kapsüller başta gelmektedir. Oral biyoyararlanımı, yüksek ilk geçiş metabolizması (first-pass metabolism) nedeniyle %30–60 aralığında değişkenlik gösterir; bu nedenle doz ayarlaması ve bireysel farmakokinetik değişkenlikler klinik uygulamada dikkate alınmalıdır.

Amitriptilinin farmakodinamik profili, çoklu nörotransmiter sistemleri üzerindeki etkileşimlerinin kompleks bir bileşkesi olarak tanımlanır. Etkileri, presinaptik terminallerde serotonin ve norepinefrin geri alımının inhibitasyonuna dayanır; ancak molekülün terapötik ve advers etki spektrumu, çeşitli reseptör sistemlerine olan affinitesiyle genişler.

Amitriptilin, serotonin transporter (SERT) üzerinde güçlü, norepinefrin transporter (NET) üzerinde orta derecede ve dopamin transporter (DAT) üzerinde zayıf bir inhibisyon gösterir. Tersiyer amin yapısı, SERT üzerindeki etkinliğini artırır; bu durum, molekülün sinaptik aralıkta serotonin konsantrasyonunu yükselterek postsinaptik 5-HT₁A ve diğer serotonin reseptörlerinin aktivasyonunu potansiyeleştirmesine yol açar. Norepinefrin geri alım inhibisyonu, locus coeruleus ve kortikal alanlarda noradrenerjik sinir iletimini güçlendirir. Kronik tedavi sürecinde, presinaptik α₂-otoreseptörler ve 5-HT₁A/1B heteroreseptörlerin desensitizasyonu (duyarsızlaşması) gerçekleşir; bu adaptif mekanizma, antidepresan etkinin zamanla ortaya çıkmasını (tipik olarak 2–4 hafta) açıklayan temel farmakodinamik hipotezlerden biridir.

Amitriptilin, yüksek affinite ile çeşitli reseptör sistemlerine bağlanır:

Muskarinik asetilkolin reseptörleri (M₁–M₅): Potent antikolinerjik etki; ağız kuruluğu (kserostomi), konstipasyon, üriner retansiyon, akkomodasyon bozuklukları (görmede bulanıklık), taşikardi ve bilişsel yavaşlamaya neden olur.
Histamin H₁ reseptörleri: Güçlü antihistaminik antagonizma; sedasyon, uyuşukluk, kilo alma (iştah artışı), konfüzyon ve deliryum riskini artırır.
α₁-Adrenerjik reseptörler: Vazodilatasyon ve ortostatik hipotansiyon; baş dönmesi, refleks taşikardi.
Serotonin reseptörleri (5-HT₂A, 5-HT₂C, 5-HT₇ vb.): Çeşitli alt tiplere antagonist etki; kilo alma, metabolik etkiler ve potansiyel antianksiyete katkısı.
Dopamin reseptörleri: Zayıf D₂ antagonizması; minimal ekstrapiramidal etki, ancak prolaktin düzeylerinde hafif değişiklikler.
İyon Kanalları: Kalp hücrelerinde hızlı sodyum kanal bloku ve potasyum kanallarına etki; QTc aralığı uzaması, ventriküler aritmiler (taşikardi, ventriküler taşikardi, Torsades de Pointes) riskini artırır.

Kronik amitriptilin kullanımı, beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) düzeylerinde artışa yol açar. Bu durum, depresyonun nörotrofik hipoteziyle uyumlu olup, limbik sistem (hipokampus, amigdala, prefrontal korteks) içindeki sinaptik plastisite, nöronal sürvi ve sinaptogenezin desteklenmesiyle ilişkilendirilir. Bu etki, molekülün sadeleştirilmiş monoamin teorisinin ötesinde, yapısal ve fonksiyonel nöroplastisite düzeyinde düzenleyici bir rol oynadığını düşündürmektedir.

Amitriptilinin kronik ağrı sendromlarındaki etkinliği, merkezi sinir sisteminde (MSS) serotonin ve norepinefrin yollarının potansiyasyonu, spinal kord düzeyinde ağrı transmisyonunun modülasyonu (descending inhibitory pathways), periferik nöropatilerde NMDA reseptör antagonizması ve sodyum kanal stabilizasyonu ile açıklanmaktadır. Bu çok yönlü analjezik mekanizma, amitriptilini diyabetik nöropati, postherpetik nöralji, migren profilaksi, fibromiyalji ve intersistisyel sistit gibi nöropatik ve fonksiyonel ağrı durumlarında etkili bir ajan konumuna getirir.

Amitriptilin, gastrointestinal kanaldan oral yoldan hızla ve iyi bir şekilde emilir; pik plazma konsantrasyonlarına (Cₘₐₓ) genellikle yönetimden sonra yaklaşık 4–6 saat içinde ulaşır. Ancak, karaciğerdeki yoğun ilk geçiş metabolizması (first-pass effect) nedeniyle mutlak biyoyararlanımı düşük olup, %30–60 aralığında değişkenlik gösterir. Dağılım hacmi (Vd) oldukça yüksektir (ortalama 17,1 L/kg); bu durum, molekülün lipofilik karakteriyle uyumlu olup, dokulara geniş çapta dağıldığını ve santral sinir sistemine (kan-beyin bariyerini geçerek) yüksek konsantrasyonda ulaştığını gösterir. Plazma proteinlerine (özellikle albümin ve α₁-asit glikoprotein) bağlanma oranı yüksek olup, yaklaşık %96 civarındadır. Amitriptilin, plasenta bariyerini geçer; gebelikte kullanımı fetal etkilere yol açabileceğinden dikkatle değerlendirilmelidir.

Amitriptilin, karaciğerde sitokrom P450 (CYP) enzim sistemi aracılığıyla kapsamlı bir metabolizma geçirir. Ana metabolik yolak, CYP2C19 aracılığıyla gerçekleşen N-demetilasyon olup, farmakolojik olarak aktif metabolit olan nortriptilin (desmetilamitriptilin) oluşur. Nortriptilin, sekonder amin yapısına sahip olup, norepinefrin geri alım inhibitörü (NRI) olarak daha selektif ve güçlü bir etki profili sergiler; bu metabolizasyon, amitriptilinin farmakodinamik etkisinin süresini ve karakterini belirleyen kritik bir adımdır. Ayrıca, CYP3A4 ve CYP2D6 enzimleri de hidroksilasyon, N-oksidasyon ve diğer konjugasyon reaksiyonlarına katılırlar. Bu geniş metabolik katılım, amitriptilinin diğer ilaçlarla (CYP indükleyicileri ve inhibitörleri) önemli farmakokinetik etkileşimler gösterebileceğini vurgular.

Amitriptilin ve metabolitleri, öncelikle böbrekler yoluyla idrarla atılırlar; atılan maddenin çok büyük bir kısmı glukuronid ve sülfat konjugatları şeklinde olup, değişmemiş (unchanged) ilaç idrarda çok az miktarda bulunur. Radyoaktif işaretli çalışmalarda, oral dozun yaklaşık üçte birinden yarısına kadarının 24 saat içinde idrarla elimine edildiği gösterilmiştir. Amitriptilinin eliminasyon yarı ömrü (t₁/₂) bireysel varyasyonlara bağlı olarak 10–28 saat aralığında değişir (ortalama yaklaşık 22,4 saat); aktif metabolit nortriptilinin yarı ömrü ise daha uzun olup, ortalama 26 saat civarındadır. Bu farmakokinetik profil, günde bir veya iki kez dozlamayı mümkün kılar; ancak yarı ömrün değişkenliği, farmakogenomik faktörlere (özellikle CYP2D6 ve CYP2C19 polimorfizmleri) bağlı olarak klinik yanıt ve toksisite riskinde önemli farklılıklar yaratabilir.

Amitriptilin, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmış endikasyonu olan majör depresif bozukluk (MDD) tedavisinde yetişkinlerde birinci basamak veya alternatif ajan olarak kullanılır. Bununla birlikte, farmakodinamik profilinin sunduğu geniş terapötik indeks sayesinde, çok sayıda off-label (etiket dışı) endikasyonda da klinik deneyim kazanmıştır:

Majör depresif bozukluk: Tekrarlayan depresif epizodların akut ve sürdürücü tedavisi; melankolik özellikli depresyonlarda ve anksiyete-depresyon komorbiditesinde özellikle etkilidir.
Anksiyete bozuklukları: Genel anksiyete bozukluğu, panik bozukluk, travma sonrası stres bozukluğu (TSSB); anksiyolitik ve sedatif özellikleri nedeniyle uygun hasta seçkilerinde tercih edilir.
Uyku bozuklukları: İnsomnia, özellikle uyku başlatma ve sürdürme güçlüğü olan olgularda; hipnotik etkisi, H₁ reseptör antagonizmasına dayanır.
Sialore (aşırı salya salgısı): Özellikle nörolojik hastalıklarda (örn. amiyotrofik lateral skleroz) antikolinerjik etkisi kullanılarak.

Kronik nöropatik ağrı: Diyabetik periferik nöropati, postherpetik nöralji; MSS’de ağrı inhibitör yollarını potansiyelleştirir.
Migren profilaksi: Epizodik ve kronik migrenin önlenmesinde; kortikal aşırı duyarlılığın modülasyonu ve vasküler olayların düzenlenmesi üzerine etki.
Tansiyon tipi baş ağrısı: 1964’ten bu yana bilinen etkinliği; baş ağrısı siklusunun modülasyonu.
Fibromiyalji: Santral sensitizasyonun azaltılması ve uyku kalitesinin iyileştirilmesi.
Post-COVID baş ağrısı: Yeni ortaya çıkan klinik kullanım alanlarından biri.

İrritabl bağırsak sendromu (IBS): Özellikle diyare predominant ve ağrılı formlarda; santral ağrı algısının modülasyonu ve intestinal motilite üzerine antikolinerjik etki.
İntersistisyel sistit / Mesane ağrısı sendromu: Pelvik ağrı ve sık idrara çıkma şikayetlerinin azaltılması.

Amitriptilinin farmakodinamik profili, terapötik etkilerin yanı sıra belirgin bir advers reaksiyon spektrumunu da beraberinde getirir. Yan etkiler, çoğunlukla molekülün SERT/NET dışındaki reseptör etkileşimlerine (antikolinerjik, antihistaminik, α₁-adrenerjik antagonizma) ikincil olarak gelişir.

Santral sinir sistemi: Baş ağrısı, baş dönmesi (vertigo), sedasyon, uyuşukluk, kognitif yavaşlama, konfüzyon, titreme; nadiren konvülziyon eşikinin düşmesi (doz bağımlı, 250–450 mg/gün dozlarda nöbet insidansı %1–4).
Kardiyovasküler sistem: Taşikardi, palpitasyon, ortostatik hipotansiyon (ayağa kalkınca tansiyon düşmesi), EKG değişiklikleri (PR ve QTc aralığı uzaması, ST-T dalga anomalileri), potansiyel olarak yaşamı tehdit eden ventriküler aritmiler ve Long-QT sendromu riski.
Antikolinerjik sendrom: Ağız kuruluğu (kserostomi), konstipasyon (kabızlık), mide bulantısı, üriner retansiyon (idrara çıkamama), görmede bulanıklık (akkomodasyon paralizisi), midriyazis, taşikardi, akut glokom atağı riski.
Metabolik ve endokrin: İştah artışına bağlı kilo alma, karbonhidrat metabolizmasında hafif değişiklikler, hipo- veya hiperglisemi (nadiren).
Dermatolojik: Terleme (hipohidrozis veya hiperhidrozis), deri döküntüleri, fotosensitivite.
Cinsel fonksiyon bozuklukları: Libido azalması, erektil disfonksiyon, anorgazmi, ejekulasyon bozuklukları; hem santral hem de periferik mekanizmalarla ilişkilidir.

Kardiyak toksisite: TCA aşırı dozunda en sık ölüm nedenidir; hızlı sodyum kanal bloku, QTc uzaması ve ventriküler aritmiler (Torsades de Pointes) ile karakterizedir. EKG monitorizasyonu kritik öneme sahiptir.
Santral antikolinerjik sendrom: Ateş, konfüzyon, deliryum, miyoklonik konvülziyonlar, koma; fizostigmin gibi antikolinerjik antagonistlerle tedavi edilebilir.
Serotonin sendromu: MAOI veya diğer serotonerjik ajanlarla birlikte kullanımda; hipertermi, konfüzyon, otonomik instabilite, nöromusküler anomaliler.
Karaciğer toksisitesi: NADİREN akut karaciğer hasarı; genellikle hafif, asemptomatik, transiyen ve ilaç kesilmesiyle düzelen karaciğer fonksiyon testi anomalileri.
Hematojenik: Nadiren kemik iliği supresyonu, agranülositoz.
İskelet sistemi: Uzun süreli kullanımda kemik kırığı riskinde artış (düşme riskiyle birlikte).

Pediatri ve genç yetişkinler: FDA tarafından 24 yaş altındaki bireylerde intihar düşüncesi ve davranışları riski nedeniyle siyah kutu uyarısı (black box warning) bulunmaktadır.
Gebelik ve laktasyon: Plasenta bariyerini geçer; fetal etkiler nedeniyle risk-fayda analizi gereklidir. Emzirme döneminde bebekte sedasyon ve antikolinerjik etkiler gözlemlenebilir.
Farmakogenomik: CYP2D6 ve CYP2C19 polimorfizmleri, metabolizma hızında (poor metabolizer, ultra-rapid metabolizer) belirgin farklılıklar yaratır; bu durum toksisite veya terapötik yetersizlik riskini artırır.

İlgili Yazılar

Topiramat

Opioid

Antihistaminik

Fitofarmaka