“Apiksaban” adı, doğrudan faktör Xa inhibitörlerini belirtmek için yaygın olarak kullanılan ‘-xaban’ son ekinden türetilmiştir. “Api-” önekinin bu bağlamda özel bir anlamı yoktur. Bu nedenle, “apiksaban” adının Yunanca “keskin nokta” anlamına gelen “apiks” kelimesiyle doğrudan etimolojik bir bağlantısı yoktur.
Onay ve Formülasyon
Eliquis® markası altında pazarlanan Apixaban, ilk olarak Mayıs 2011’de Avrupa Birliği’nde ve Aralık 2012’de Amerika Birleşik Devletleri’nde onaylanmıştır. Film kaplı tabletler şeklinde mevcuttur.
Farmakolojik Sınıflandırma
Apiksaban, doğrudan faktör Xa inhibitörleri sınıfına aittir. Kan pıhtılaşma kaskadında merkezi bir rol oynayan bir enzim olan faktör Xa’yı seçici olarak inhibe eder ve böylece trombüs oluşumunu önler. Subkutan enjeksiyon gerektiren heparinlerden farklı olarak apiksaban oral yoldan uygulanır.
Kimyasal Özellikleri
Apiksaban, kimyasal formülü C₂₅H₂₅N₅O₄ ve molekül ağırlığı 459,5 g/mol olan beyaz, kokusuz bir tozdur. Suda az çözünür.
Farmakokinetik
Oral uygulamadan sonra apiksaban, sindirimden yaklaşık 3 ila 4 saat sonra pik plazma konsantrasyonlarına ulaşır. Yaklaşık 12 saatlik bir yarılanma ömrüne sahiptir. İlaç öncelikle karaciğerde CYP3A4/5 enzimatik yolu ile metabolize olur ve P-glikoprotein (P-gp) ve meme kanseri direnç proteini (BCRP) için bir substrattır. Uygulanan dozun yaklaşık %25’i idrarla atılır.
Farmakodinamik
Apiksaban hem serbest hem de pıhtıya bağlı faktör Xa’nın yanı sıra protrombinaz aktivitesini de inhibe eder. Trombosit agregasyonunu doğrudan etkilemezken, trombin oluşumunu azaltarak trombinin indüklediği trombosit agregasyonunu dolaylı olarak inhibe eder.
Endikasyonlar
Apiksaban aşağıdakiler için endikedir:
- Elektif kalça veya diz protezi ameliyatı sonrası yetişkin hastalarda venöz tromboembolik olayların önlenmesi.
- Nonvalvüler atriyal fibrilasyonu olan yetişkin hastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesi.
- Yetişkin hastalarda derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner emboli (PE) tedavisi ve tekrarlayan DVT ve PE’nin önlenmesi.
Dozaj ve Uygulama Şekli
Apiksaban tipik olarak günde iki kez, yemekle birlikte veya yemeksiz uygulanır. Spesifik dozaj endikasyona ve hasta özelliklerine bağlıdır.
Varfarine Göre Avantajları
Varfarin ile karşılaştırıldığında apiksaban çeşitli avantajlar sunar:
- Belirli kan pıhtısı türlerini önlemede daha etkilidir.
- Düzenli kan testlerine gerek kalmadan daha kolay uygulama.
- Kanama gibi yan etki riski daha düşüktür.
Kontrendikasyonlar
Apiksaban aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:
- Aktif maddeye karşı aşırı duyarlılık.
- Klinik olarak anlamlı aktif kanama.
- Koagülopati ve klinik olarak anlamlı kanama riski ile ilişkili karaciğer hastalığı.
- Şiddetli karaciğer yetmezliği.
İlaç Etkileşimleri
Apiksaban öncelikle CYP3A4/5 tarafından metabolize edilir ve P-gp ve BCRP için bir substrattır. Apiksabanın plazma konsantrasyonlarını etkileyebileceğinden, bu yolların güçlü inhibitörleri veya indükleyicileri olan ilaçlarla birlikte uygulanırken dikkatli olunması önerilir. Enoksaparin gibi diğer antikoagülanlarla kombine edildiğinde aditif etkiler gözlenmiştir. Bu nedenle, diğer antikoagülanlarla kombinasyona dikkatle yaklaşılmalıdır.
Yan Etkiler
Apiksabanın en ciddi potansiyel yan etkisi ciddi veya hayatı tehdit edici olabilen kanamadır. Diğer yan etkiler bulantı, anemi, morarma ve deri döküntüsünü içerebilir.
Keşif
Faktör Xa’nın İlaç Hedefi Olarak Belirlenmesi (1990’lar):
- 20. yüzyılın sonlarında, kan pıhtılaşma kaskadını anlamaya yönelik bilimsel gelişmeler, yeni antikoagülanlar geliştirmek için faktör Xa’yı önemli bir hedef olarak öne çıkardı. Değişken etkileri nedeniyle kapsamlı izleme gerektiren varfarinin aksine, araştırmacılar faktör Xa’nın doğrudan ve seçici oral inhibitörlerini yaratmayı amaçladılar.
Razaxaban’dan Apixaban’ın Geliştirilmesi (2000’lerin Başı):
- Apiksabanın geliştirilmesi, Bristol-Myers Squibb ve Pfizer’deki araştırmacılar tarafından, zayıf biyoyararlanım nedeniyle klinik çalışmalarda başarısız olan önceki bir faktör Xa inhibitörü olan razaksabanın sınırlamalarını ele almaya çalışan araştırmacılar tarafından başlatıldı. Yapısal modifikasyonlar, gelişmiş farmakolojik özelliklere sahip bir oksopiperidin ve pirazol türevi olan apiksabana yol açmıştır.
Klinik Öncesi Çalışmalar ve Mekanistik Anlayış (2000’lerin Başları):
- Kapsamlı klinik öncesi çalışmalar, apiksabanın hem serbest hem de pıhtıya bağlı faktör Xa’yı inhibe etmedeki seçiciliğini ve gücünü ve ayrıca trombin oluşumunu inhibe etme yeteneğini göstermiştir. Bu seçicilik onu heparinler ve K vitamini antagonistleri gibi geleneksel antikoagülanlardan ayırmıştır.
ARISTOTLE ve ADVANCE Çalışmaları (2007-2010):
- İki büyük klinik çalışma programı apiksabanın etkinliğini ve güvenliğini değerlendirmiştir:
- ARISTOTLE çalışması, nonvalvüler atriyal fibrilasyonu olan hastalarda inme ve sistemik emboliyi önleme yeteneğini değerlendirmiş ve varfarin ile karşılaştırmıştır.
- ADVANCE çalışma serisi, diz veya kalça protezi ameliyatından sonra venöz tromboembolizmi (VTE) önlemede kullanımını test etmiş ve enoksaparine kıyasla üstün sonuçlar göstermiştir.
Avrupa’da Onay (Mayıs 2011):
- Avrupa İlaç Ajansı apiksabanı elektif kalça veya diz protezi ameliyatı geçiren yetişkin hastalarda VTE’nin önlenmesi için onaylamıştır. Böylece Eliquis® markası altında ilaç pazarına giriş yapmıştır.
Apiksaban Bristol-Myers Squibb ve Pfizer tarafından ortaklaşa geliştirilmiştir. İlk olarak Mayıs 2011’de Avrupa Birliği’nde ve Aralık 2012’de Amerika Birleşik Devletleri’nde tıbbi kullanım için onaylanmıştır. Eliquis ve Rymarel markaları altında pazarlanmaktadır.
Amerika Birleşik Devletleri’nde FDA Onayı (Aralık 2012):
- ARISTOTLE ve diğer çalışmalardan elde edilen verilerin incelenmesinin ardından, ABD Gıda ve İlaç İdaresi apiksabanı nonvalvüler atriyal fibrilasyonu olan hastalarda inmenin önlenmesi için onaylamıştır. Daha sonra derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner emboli (PE) tedavisi ve önlenmesi de dahil olmak üzere ek endikasyonlar için onaylanmıştır.
Küresel Genişleme ve Klinik Kılavuzlar (2013-2015):
- Apiksaban dünya çapında birçok ülkede onay almış ve önemli klinik kılavuzlarda atriyal fibrilasyon ve VTE’nin önlenmesi için tercih edilen bir antikoagülan olarak önerilmiştir. Öngörülebilir farmakokinetiği ve varfarine kıyasla azaltılmış kanama riskleri ile hızla tanınmıştır.
Patent Süresinin Dolması ve Jenerik Üretim (2020’ler):
- Patentlerin süresi dolmaya başladıkça, apiksabanın jenerik versiyonları çeşitli pazarlara sunulmuş, dünya çapında hastalar için erişilebilirliği artırmış ve maliyetleri düşürmüştür.
İleri Okuma
- Pinto, D. J., Orwat, M. J., Koch, S., et al. (2007). Discovery of apixaban, a potent and orally bioavailable factor Xa inhibitor. Journal of Medicinal Chemistry, 50(22), 5339–5356.
- Connolly, S. J., Ezekowitz, M. D., Yusuf, S., et al. (2009). Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. The New England Journal of Medicine, 361(12), 1139–1151.
- Lassen, M. R., Raskob, G. E., Gallus, A., et al. (2010). Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement. The New England Journal of Medicine, 363(26), 2487–2498.
- Granger, C. B., Alexander, J. H., McMurray, J. J., et al. (2011). Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. The New England Journal of Medicine, 365(11), 981–992.
- Frost, C., Nepal, S., Wang, J., et al. (2015). Pharmacokinetics and pharmacodynamics of apixaban in healthy subjects. Clinical Pharmacokinetics, 54(12), 1351–1361.