I. Başlangıç: Antik Çin’in Sessiz Laboratuvarı Qing Hao ve Kadim Bilginin Birikimi Her büyük keşif, görünüşte sessiz bir birikimin içinden patlar. Artesunatın hikâyesi de böyle bir birikimle başlamaktadır: Çin’in kuzeyinde ve Orta Asya steplerinde kendiliğinden yetişen, Artemisia annua adıyla bilinen sarımsı çiçekli, keskin kokulu bir otsu bitkiyle. Çin’de Qing Hao olarak anılan bu bitki, geleneksel hekimler tarafından yaklaşık iki bin yıldır ateşi düşürmek ve belirli humma türlerini hafifletmek için kullanılmaktaydı; ancak onun içindeki molekülün sıtma parazitini nasıl öldürdüğünü kimse bilmiyordu. Bilmek, o dönemde gerekli de değildi. Yeterliydi ki işe yarıyordu.
Kayıtlara geçen ilk sistematik atıf, milattan sonra yaklaşık 340 yılına tarihlenmektedir. Çinli hekim Ge Hong, hastalara ateş dönemlerinde taze Qing Hao bitkisini suda bekletip suyunu içmelerini öğütleyen bir tarif bırakmıştır. Bu önerinin sıradan bir not olmadığı daha sonra anlaşılacaktır; zira uygulama, bileşiği hasar görmeden koruyacak biçimde tasarlanmıştı; kaynamış su kullanılmıyordu. Moleküler nedenini bilmeden doğru yöntemi uygulayan bu reçete, tarihsel bir yanılgıyı değil, olağanüstü bir deneyimsel zekânın ürünü olan sezgisel bir doğruyu yansıtmaktaydı.
On altıncı yüzyılda büyük Çinli doğabilimci ve hekim Li Shizhen, ansiklopedik eseri Bencao Gangmu’da Qing Hao’nun özelliklerini ayrıntılarıyla derledi. Bu eser, yüzyıllar boyunca birikmiş deneyimlerin yazılı bir sentezi niteliğindeydi ve ilerleyen dönemlerde araştırmacıların geçmişe bakacakları en önemli kaynağa dönüşecekti. Bütün bunlar yaşanırken Batı dünyasının sıtmaya karşı elindeki ana silah, kuinindi; Güney Amerika’dan gelen ve 1600’lü yıllardan itibaren Avrupa’da kullanılmaya başlanan bu alkaloid, etkili olmakla birlikte yan etkileri ağır, direnç riski yüksek bir bileşikti.
II. Kriz: Vietnam Savaşı ve Acil İhtiyaç Bir Savaşın İçinden Doğan Bilimsel Zorunluluk Büyük keşiflerin önemli bir kısmı zorunluluktan doğar. Artesunatın hikâyesinde bu zorunluluk 1960’larda, Vietnam Savaşı’nın bataklığında şekillendi. Tropikal ormanlarda süren çatışmalar, askerler arasında sıtmanın vahşi bir hızla yayılmasına yol açmaktaydı. Dahası, her iki taraftaki askerleri etkileyen parazit —özellikle Plasmodium falciparum— on yıllardır kullanılan klorokin ilacına karşı direnç geliştirmişti. Bölgeye yığılan askerler için sıtma, kurşun kadar ölümcül bir tehlike hâline gelmişti.
Bu tablonun ardından Vietnam, Çin’den acil yardım talep etti. Çin Komünist Partisi, sıtmayla mücadele için yeni etkili bileşikler keşfetmek amacıyla Mayıs 1967’de gizli bir araştırma programı başlattı. Bu program zamanla Proje 523 adıyla tarihe geçecekti; 23 Mayıs 1967’de başlatılmasından ötürü bu ismi aldı. Programa ülkenin önde gelen araştırma kurumlarından seçilmiş yüzlerce bilim insanı dâhil edildi; ancak proje, Kültür Devrimi’nin çalkantılı atmosferinde bile gizlilik ve süratle yürütüldü. Bilimsel çalışma ideolojik bir baskı altında sürdürülmek zorundaydı; bu da araştırmacıların önündeki engelleri hem metodolojik hem de insani düzlemde katmerleştiriyordu.
III. Tu Youyou ve Artemisinin’in Keşfi Antik Bir Metnin İçindeki Anahtar Tu Youyou, 1930 yılında Çin’in Ningbo şehrinde dünyaya geldi. Pekin Tıp Üniversitesi’nde farmakoloji eğitimi alan Tu, hem modern tıbbi kimyada hem de geleneksel Çin bitkisel tıbbında sağlam bir zemine sahipti; bu çift kimlik, ilerleyen yıllarda onun en büyük entelektüel avantajı hâline gelecekti. Proje 523’e dahil edildiğinde, görevini son derece basit ama sonuçları itibarıyla devrimci bir stratejiyle çerçeveledi: antik Çin tıbbi metinlerini sistematik biçimde taramak ve Qing Hao da dahil olmak üzere ateş tedavisinde kullanılan bitkiler üzerine odaklanmak.
Tu ve ekibi, iki binden fazla geleneksel formülü incelediler. Bu uzun ve titiz süreçte dikkatlerini çeken bir ayrıntı, Ge Hong’un dördüncü yüzyıldan kalma tarifi oldu. Tarif, bitkiyi kaynatmak yerine serin suda bekletmeyi öngörüyordu. Bu küçük ama kritik fark, Tu’nun dikkatini çekti: ısı, muhtemelen aktif bileşiği parçalıyordu. Eğer çözünürü etanol ya da düşük sıcaklıklı yöntemlerle elde edilirse, sonuç farklı olabilirdi.
Ekip, çeşitli çözücüler ve sıcaklık koşulları altında elde ettikleri ekstreler üzerinde yoğun biyolojik testler yürüttü. 1971 yılının sonuna doğru, düşük sıcaklıkta etil asetat kullanılarak hazırlanan bir ekstreler, sıçan ve fare modellerinde Plasmodium parazitine karşı yüzde yüze yakın etkinlik gösterdi. Bu sonuç, laboratuvarın beklentileri aşan bir dönüm noktasıydı. Bileşik henüz izole edilmemişti; ama izinin nereye gittiği artık belliydi.
İzolasyon, İlk Deneyler ve Klinik Dönüşüm Aktif bileşenin saf hâlde elde edilmesi, 1972 yılında gerçekleşti. Artık artemisinin olarak adlandırılacak bu yeni molekül, alışılmış kimyasal kategorilere kolayca yerleşmiyordu. Yapı analizleri ilerledikçe ortaya çıkan profil, biyologları hem şaşırttı hem de heyecanlandırdı: bileşik, organik kimyada son derece nadir rastlanan 1,2,4-trioksane halkasını barındırıyordu ve bu yapı içindeki iki oksijen atomu arasındaki endoperoksit köprüsü, bilinen antimalaryal ilaçların hiçbirinde yoktu.
İlk hayvan deneyleri son derece umut vericiydi; ancak asıl sınav, insanlarda güvenlik ve etkinliğin kanıtlanmasıydı. Tu Youyou, Kültür Devrimi’nin akademik kurumları felç ettiği bir dönemde resmi klinik protokollerin işletilmesinin ne denli güç olduğunu biliyordu. Bu nedenle 1972 yılında Tu ve birkaç meslektaşı, bileşiği önce kendileri üzerinde denedi; güvenli bulduktan sonra izinli gönüllülerden oluşan küçük bir grupla ilk klinik denemeler gerçekleştirildi. Bu kişisel risk alma eylemi, bilimsel tarihte nadir görülen ahlaki bir cesaret örneği olarak kayıtlara geçti. 1973-1974 yıllarında gerçekleştirilen bu ilk insanlı denemeler, artemisinin’in hem güvenli hem de etkili olduğunu ortaya koydu.
IV. Yapının Aydınlatılması ve Kimyasal Evrim Kristalografi, Konfigürasyon ve Uluslararası Bağ Artemisinin’in keşfi tek başına yeterli değildi; bilimsel ilerleme, molekülün tam üç boyutlu yapısının bilinmesini gerektiriyordu. Bu süreçte Çin Bilimler Akademisi’nden bir grup araştırmacı, 1975-1976 yılları arasında X-ışını kristalografisi yöntemiyle artemisinin’in tam yapısını ve mutlak konfigürasyonunu belirledi. Sonuç, kimyacıları şaşkına çevirdi: endoperoksit köprüsünün var olması zaten sürprizdi, ancak molekülün üç boyutlu geometrisinin bu denli özgün olması, bileşiğin neden bu kadar özel biyolojik aktivite sergilediğine dair ilk yapısal ipuçlarını da veriyordu.
Artemisinin’in doğal hâlinde suda çözünürlüğü son derece düşüktü; bu durum hem oral hem de parenteral formülasyon için ciddi bir kısıtlamaydı. Bu sorunu aşmak amacıyla Proje 523 bünyesindeki araştırmacılar, artemisinin’i kimyasal olarak modifiye etmeye yöneldiler. İlk adım, bileşiği sodyum borohidrür yardımıyla dihidroartemisinine indirgemekti. Dihidroartemisinin, hem daha yüksek biyolojik aktivite sergiledi hem de bir dizi türev için işlevsel bir ara ürün görevi gördü.
Artesunat: Yarı Sentetik Bir Çözüm 1977 yılı civarında Guangzhou’daki bir araştırma grubu, dihidroartemisinin ile süksinik asitin esterleştirilmesiyle artesunatı sentezledi. Bu reaksiyon, akademik açıdan zarif olmakla birlikte pratik açıdan çığır açıcıydı: elde edilen hemisüksinat esteri, sodyum tuzu hâline getirilerek suda serbestçe çözünür kılınabiliyordu; bu da intravenöz uygulama olasılığının kapısını aralıyordu. Ağır sıtma vakalarında damar içi uygulama zorunluydu ve artesunat tam da bu boşluğu doldurmak üzere tasarlanmış bir moleküldü.
Aynı dönemde araştırmacılar, artemether ve artether gibi yağda çözünür artemisinin türevlerini de geliştiriyordu. Ancak artesunat, hem suda çözünürlüğü hem de hidroliz sonrasında doğrudan dihidroartemisinine dönüşmesinin sağladığı hızlı aktivasyon profiliyle klinik tercih açısından öne çıktı. İlaç geliştirme tarihinde bu tür kıyaslamaların sonuçları çoğu kez şans ve bağlam tarafından belirlenir; artesunat için de bu böyle oldu.
V. Gizlilikten Dünyaya: Uluslararası Açılış 1979 Sonrası: Demir Perde’nin Aralanması Proje 523’ün bulguları, yıllar boyunca yayımlanmadı. Çin’in bilimsel politikası ve dönemin jeopolitik koşulları, araştırmaların uluslararası kamuoyuyla paylaşılmasını büyük ölçüde engelledi. Ancak 1979 yılında, Çin’in dışa açılma sürecinin ivme kazandığı bu dönemde, artemisinin ve türevlerine ilişkin ilk Çince yayınlar gün yüzüne çıktı. Batılı araştırmacılar için bu yayınlar hem heyecan hem de derin bir şaşkınlık kaynağı oldu: tropik tıp dünyasının tanımadığı bu bitki ve onun türevleri, Güneydoğu Asya’nın sıtmayla boğuşan nüfusları üzerinde on yılı aşkın bir süre klinik olarak test edilmişti.
Uluslararası bilimsel ilgi, 1980’lerin başında hız kazandı. Dünya Sağlık Örgütü, artemisinin araştırmaları konusunda Çin ile işbirliği geliştirmeye başladı. Bu dönemde Batılı farmakologlar ve parazitologlar, bileşiğin etki mekanizmasını aydınlatmaya çalışıyorlardı. Erken dönem çalışmalar, parazit vakuolündeki serbest hem ile endoperoksit köprüsü arasındaki reaksiyonun merkezi bir rol oynadığına işaret ediyordu; ancak mekanizmanın ayrıntıları tartışmalı olmaya devam etti.
Peter Kremsner, Nick White ve Uluslararası Klinik Araştırmaların Yükselişi 1980’lerin sonlarından itibaren uluslararası araştırma grupları, artesunat ve diğer artemisinin türevleri üzerindeki klinik çalışmalarını hızlandırdı. Oxford Üniversitesi’nden Nick White ve Tay-Nguyen bölgesini kapsayan Vietnam merkezli ekipleri, ağır Plasmodium falciparum sıtmasında artesunatın intravenöz kinine kıyasla mortaliteyi anlamlı biçimde azalttığını gösteren ilk karşılaştırmalı verileri ürettiler. Bu veriler, hem metodolojik titizlikleri hem de klinik bulgularının netliğiyle uluslararası kamuoyunda büyük yankı uyandırdı.
Almanya’dan Peter Kremsner ve Afrika’da sahada çalışan ekiplerinin katkıları, artesunatın Sahra altı Afrika’daki ağır sıtma vakalarında da güvenli ve son derece etkili olduğunu ortaya koydu. Bu çalışmalar, tropikal tıp tarihinin en önemli çok merkezli araştırmalarından birine zemin hazırladı. Farklı kıtalarda yürütülen bağımsız çalışmaların birbiriyle örtüşen sonuçlar vermesi, bilimin kümülatif ve evrensel doğasını bir kez daha gözler önüne seriyordu.
VI. Dönüm Noktası: Klinik Kanıtların Kristalleşmesi AQUAMAT Çalışması ve Paradigma Dönüşümü Artesunatın klinik üstünlüğünü kesin olarak belgeleyen araştırma, 2010 yılında The Lancet’te yayımlanan AQUAMAT çalışmasıydı. On bir Afrika ülkesinde on üç merkezin katıldığı bu büyük çok merkezli randomize kontrollü deneme, ağır Plasmodium falciparum sıtması nedeniyle hastaneye yatırılan beş bini aşkın çocuğu kapsıyordu. Sonuçlar, antimalaryal tedavi tarihinin en çarpıcı karşılaştırmalı verilerinden birini sunuyordu: intravenöz artesunat tedavisi alan çocuklarda mortalite, intravenöz kinin koluna kıyasla yaklaşık yüzde yirmi iki oranında daha düşüktü. Bu fark, istatistiksel olarak son derece güçlü ve klinik açıdan tartışmasız biçimde anlamlıydı.
AQUAMAT’ın sonuçları, yalnızca bir ilaç karşılaştırmasının ötesinde bir anlam taşıyordu: on yıllardır ağır sıtmanın standart tedavisi olarak kullanılan kininin tahtından indirilmesi anlamına geliyordu. Dünya Sağlık Örgütü, aynı yıl ağır sıtmada birinci basamak tedavi önerisini resmi olarak artesunat lehine güncelledi. Bir bitkiden çıkarılan, antik bir reçeteden esinlenen, gizlilik içinde geliştirilen ve onlarca yıl boyunca birikimli araştırmalarla olgunlaştırılan bu molekül, artık küresel bir standartın merkezine oturuyordu.
ACT: Kombinasyon Tedavisinin Mantığı ve Politikası Artemisinin temelli kombinasyon tedavileri, yani ACT’ler, 2000’lerin başından itibaren hem bilimsel hem de halk sağlığı politikası açısından belirleyici bir paradigma hâline geldi. Kısa yarılanma ömürlü bir ilaç olan artesunatın, daha uzun yarılanma ömrüne sahip bir partner ilaçla birleştirilmesinin ardındaki mantık son derece sağlamdı: artesunat, birkaç saat içinde parazit yükünü dramatik biçimde azaltırken partner ilaç, vücutta kalarak artakalan parazit popülasyonunu temizliyor ve direnç seçimini önlüyordu. Bu kombinasyon stratejisi, hem klinik hem de evrimsel biyoloji açısından zarif bir çözümdü.
Dünya Sağlık Örgütü, 2006 yılında artemisinin monoterapisini resmi olarak kaldırarak tüm tedavi protokollerinin ACT’e dayanmasını zorunlu kıldı. Bu karar, yalnızca bir kılavuz güncellemesi değil, küresel sıtma kontrolü tarihinde idari ve bilimsel düzlemlerin birlikte ilerleyebildiğinin nadir örneklerinden biriydi. Artesunat-amodiakuin ve artesunat-meflokinin kombinasyonları, dünyanın pek çok sıtma endemik bölgesinde ulusal tedavi protokollerinin çekirdeğine yerleşti.
VII. Nobel Ödülü ve Tarihsel Tanınma Tu Youyou’nun Stockholm Yolculuğu Bilim dünyasında tanınma her zaman icadın hızıyla gelmez. Tu Youyou ve artemisinin hikâyesi, bu gecikmenin en çarpıcı örneklerinden birini oluşturdu. Proje 523 gizli bir devlet programıydı ve bulguların yayımlanması yıllarca ertelendi. Üstelik Çin’in bilimsel katkı sistemi, bireysel yazar atıfları yerine kolektif sorumluluk anlayışına dayanıyordu; bu da Tu’nun kişisel katkısının uluslararası arenada uzun süre görünmez kalmasına yol açtı.
2011 yılında Lasker Ödülü’nü alan Tu Youyou, 2015 yılında Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü’ne layık görüldü; bu ödülü William C. Campbell ve Satoshi Omura ile paylaştı. Ödül töreni konuşmasında Tu, Ge Hong’un dördüncü yüzyıldan kalma tarifini, Qing Hao’nun serin suda bekletilmesini öngören o küçük ve kritik detayı bir kez daha andı. Antik bir metnin içindeki bir cümlenin, biyolojik bir mekanizmanın kapısını açtığını vurgulayan bu konuşma, geleneksel bilgi ile modern bilimin birbirini nasıl besleyebileceğinin en güzel anlatılarından biri olarak tarihe geçti.
Tu Youyou aynı zamanda Nobel Tıp Ödülü’nü kazanan ilk Çinli vatandaştı ve tıbbi bir keşifle ödüle layık görülen ilk Çinli bilim insanıydı. Bu simgesel anlam, ödülün bilimsel değerini aşarak küresel bir tıp tarihinin yeniden okunması çağrısı niteliği taşıyordu.
VIII. Direnç Tehdidi ve Yeni Arayışlar K13 Mutasyonları: Kazanımların Gölgesindeki Soru İşareti Artesunatın küresel bir standart hâline gelmesinin ardından, yavaş yavaş beliren bir tehdit bilim insanlarının radarına girmeye başladı: artemisinin direnci. Güneydoğu Asya’nın Büyük Mekong Bölgesi, bu kaygının merkezi hâline geldi. 2008-2009 yıllarından itibaren Kamboçya ve çevre ülkelerde yürütülen klinik çalışmalar, bazı hastalarda tedavi sonrasında parazit temizlenmesinin belirgin biçimde yavaşladığını ortaya koydu.
Bu klinik gözlemin ardındaki moleküler mekanizma, 2014 yılında Nature dergisinde yayımlanan çalışmayla aydınlatıldı. Plasmodium falciparum’un K13 adı verilen kelch proteinine kodlayan gendeki belirli mutasyonlar, özellikle C580Y varyantı, artesunat direnciyle güçlü biçimde ilişkilendirildi. Bu mutasyonlar, parazite kısmi bir korunma sağlıyordu; bileşiğin etki penceresini daraltan bu tablo, her ne kadar tam direnç anlamına gelmese de seçici baskı altında direnç popülasyonlarının yayılması için zemin hazırlıyordu.
Mekong bölgesindeki direnç örüntüsünün Afrika’ya taşınması, küresel halk sağlığı açısından en kritik senaryolar arasında gösterilmektedir. Nitekim 2020’lerin başında Rwanda ve Uganda’dan gelen raporlar, K13 mutasyonlarının Sahra altı Afrika’da da dolaşımda olduğuna işaret etti. Bu bulgular, artemisinin temelli kombinasyon tedavilerine olan bağımlılığın ne denli kırılgan bir zemin üzerinde durduğunu acı bir hatırlatmayla gündeme taşıdı.
Yeni Nesil Araştırmalar ve Alternatif Yaklaşımlar Direnç tehdidiyle eş zamanlı olarak yeni nesil araştırmalar birkaç farklı cephede ilerlemeye devam etti. Bir yanda sentetik biyoloji ve metabolik mühendislik araçları kullanılarak Artemisia annua bitkisine bağımlılığı azaltmayı hedefleyen yarı sentetik ve tam sentetik artemisinin üretim stratejileri geliştirildi. Mayalarda artemisininik asit üretimini sağlayan biyosentetik yolakların tasarlanması, bu alandaki en önemli başarılardan birini oluşturmaktadır.
Öte yanda artesunatın kanser biyolojisindeki olası rolleri, in vitro ve hayvan modellerinde yoğun biçimde araştırılmaya devam etti. Parazit vakuolündeki serbest demirin bileşiği aktive etmesine benzer mekanizmalarla kanser hücrelerinin de selektif hasara uğrayabileceği hipotezi, onkoloji araştırmacılarının ilgisini çekti. Meme, prostat ve kolorektal kanserde çeşitli mekanizmalar üzerinden antiproliferatif etkinlik gösteren deneysel bulgular birikse de bu bulgular henüz klinik uygulama düzeyine taşınmamıştır.
IX. Düzenleyici Süreçler ve Erişim Tarihi Küresel Güneyin Öncüsü, Küresel Kuzey’in Gecikmesi Artesunatın düzenleyici tarihindeki en çarpıcı paradoks, yüksek gelirli ülkelerin ilacı kabul etme sürecinin, düşük gelirli ülkelerdeki klinik uygulamadan onlarca yıl geride kalmasıdır. Sahra altı Afrika ve Güneydoğu Asya’da milyonlarca insana uygulanan, kitlesel klinik deneyimleriyle güvenlik ve etkinliği defalarca doğrulanmış olan bu bileşik, Amerika Birleşik Devletleri ve Avrupa’nın büyük bölümünde onlarca yıl ruhsatsız kaldı.
Amerika Birleşik Devletleri’nde artesunat, yıllarca Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri aracılığıyla yalnızca soruşturma ilaç protokolü çerçevesinde kullanılabiliyordu. Bu düzenleme, klinik etkinliği tartışmasız olan ancak FDA’nın resmi onay sürecinden geçmemiş bir ilacın ülkede var olduğu ilginç bir hukuki ara durumu yaratıyordu. 2020 yılında ağır sıtma endikasyonuyla FDA onayı alındığında, bu gelişme birçok tropikal tıp uzmanı tarafından çok geç gelen fakat yine de değerli bir normalleşme adımı olarak karşılandı.
Avrupa’daki tablo daha da parçalı bir görünüm sergiledi. Kimi ülkeler acil kullanım veya şefkatli kullanım hükümleri kapsamında erişime izin verdi; kimileri ulusal düzenleyici merciler aracılığıyla sınırlı koşullu ruhsatlar oluşturdu. Bu parçalı yapı, seyahat kaynaklı ağır sıtma vakalarında klinisyenlerin hukuken belirsiz bir alanda karar vermesini zorunlu kılan dönemlerin yaşanmasına yol açtı.
X. Bir Bitkinin İki Bin Yıllık Yolculuğu: Sonuç Artesunatın tarihi, bilimsel bilginin nasıl biriktiğini, nasıl sekteye uğradığını ve nasıl yeniden canlandığını anlatan çok katmanlı bir kronoloji sunar. Ge Hong’un dördüncü yüzyılda pelin bitkisini serin suda bekleten reçetesinden Tu Youyou’nun Proje 523 laboratuvarındaki ekstraksiyonlarına; oradan AQUAMAT çalışmasının ağır sıtmada paradigmayı değiştiren sonuçlarına ve nihayetinde K13 mutasyonlarının direnç haritasını yeniden çizdiği günümüze uzanan bu zaman çizelgesi, insan zekâsının hem sezgisel hem de sistematik boyutlarını bir arada barındırmaktadır.
Bu hikâyede dikkat çekici olan yalnızca keşfin kendisi değil, aynı zamanda keşfin içinden çıktığı koşullardır: gizli bir devlet programı, ideolojik baskının altında sürdürülen bilimsel çalışma, ülkeler ve kıtalar arasında bağlantısı kopuk görünen araştırma kollarının zamanla bir araya gelmesi ve son olarak bir Nobel ödülünün, onlarca yıl sessiz kalan bir katkıyı dünya sahnesine taşıması. Bilim tarihinde öyle anlar olur ki farklı zaman ve mekânlarda biriktirilen bilgiler, beklenmedik bir anda birbirine kilitlenir ve bütün, parçaların toplamından çok daha büyük bir anlam kazanır. Artesunat tam da böyle bir anın ürünüdür.
Ve hikâye henüz bitmemiştir. Direnç tehdidi yeni arayışları zorunlu kılmakta, sentez teknolojileri erişimi demokratikleştirmeye çalışmakta, onkoloji araştırmacıları molekülün başka kapılar açıp açmadığını sorgulamaktadır. Antik bir bitkinin tohumlarından filizlenen bu keşif, bilimin kümülatif ve kesintisiz doğasının en canlı tanıklarından biri olarak gündemdeki yerini korumaktadır.
