Asetazolamid

Asetazolamid (Diamox®, Glaupax®) – Genel Bakış

Sınıflandırma: Asetazolamid, bir karbonik anhidraz inhibitörü ve zayıf bir diüretiktir. Sülfamoil-taidazol çekirdeği içeren bir kimyasal yapıya sahiptir. Beyaz kristal bir tozdur ve zayıf asidik özelliktedir. İlk kez 1952’de klinik kullanımda yer almış olup, Dünya Sağlık Örgütü Temel İlaç Listesi’ndedir. Ticari isimleri arasında Diamox® ve Glaupax® sayılabilir.
Kimyasal Özellikler: Moleküler formülü C₄H₆N₄O₃S₂ (m.a. ≈222,24 g/mol) olan asetazolamid, N-(5-sülfamoil-1,3,4-tiadiazol-2-il)asetamid olarak da adlandırılır. Zayıf asidik (pKa≈6,5–7 civarı) bir bileşik olup, suya çok az, alkole az çözünebilir.
Farmakolojik Sınıf: Sülfonoamid türevi bir karbonik anhidraz inhibitörü olan asetazolamid, oftalmolojide göz içi basıncını düşüren ajanlardan biridir. Ayrıca antiepileptik ve diüretik etkileri nedeniyle farklı sistemlerde kullanılır.

Kullanım Alanları

Glokom Tedavisi: Açık açılı (kronik basit) ve sekonder glokomlarda, ayrıca akut dar açılı glokom ameliyatı öncesinde göz içi basıncını düşürmek için kullanılır.
Ödem Kontrolü: Konjestif kalp yetmezliği kaynaklı veya ilaçla indüklenen ödemlerde (diüretik tedaviye ek olarak) yardımcı olarak verilir.
Epilepsi: Petit mal (nadiren Grand mal) gibi santral sinir sistemi kaynaklı epileptik nöbetlerde ek tedavi olarak kullanılır.
Dağ Hastalığı (Yüksek İrtifa Hastalığı): Hızlı yükselen dağcılarda ve duyarlı kişilerde akut dağ hastalığı semptomlarını önlemek veya hafifletmek için etkilidir. Korunma amacıyla tırmanıştan bir gün önce başlanıp, yükseklik arttıkça birkaç gün daha sürdürülür.
İdiyopatik İntrakraniyal Hipertansiyon (IIH): Beyin-omurilik sıvısı (BOS) üretimini azaltarak intrakraniyal basıncı düşürür. Klinik çalışmalarda IIH tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir.

Dozaj Formları ve Uygulama Yolları

Dozaj Formları: Asetazolamid genellikle oral yolla alınan ilaçlardır. Standart dozaj formları 125 mg ve 250 mg tablet; ayrıca 500 mg tablet veya 500 mg uzatılmış salınımlı kapsül formundadır.
Uygulama Yolları: En sık oral kullanılır. Özel durumlarda (örneğin akut glokom atağı veya hastanede yoğun bakım) intravenöz infüzyonla da uygulanabilir (vajen içi enjeksiyon). İlacın hazırlanıp uygulanması sırasında steriliteye dikkat edilir.

Kimyasal Yapı ve Özellikler

Moleküler Yapı: Sülfamoil-taidazol halkası içeren asetazolamid, karbon, hidrojen, nitrojen, oksijen ve kükürt atomlarından oluşur. Kimyasal adı N-(5-sülfamoil-1,3,4-tiadiazol-2-il)asetamiddir. Molekül formülü C₄H₆N₄O₃S₂, moleküler ağırlığı yaklaşık 222,24 g/mol’dür.
Fiziksel-Kimyasal Özellikler: Beyaz kristal toz formundadır. Zayıf bir asit olduğu için suda çok az (nativ ortamda CO₂ ve H₂O’dan bikarbonat oluşumu ile tamponlanmış), alkole hafif çözünebilir. Eritme noktası 258–259 °C civarındadır. Asetazolamidin çözelti pH’ı, karbonik anhidraz inhibisyonu ile pH değişimlerine yol açar.

Etki Mekanizması

Karbonik Anhidraz İnhibisyonu: Asetazolamid, özellikle gözün siliyer cisimcik bölgesindeki karbonik anhidraz enzimini inhibe eder. Bu etki aköz humör üretimini azaltarak göz içi basıncını düşürür.
Böbrek Etkisi: Proksimal tübül hücrelerinde karbonik anhidraz blokajı H⁺ ayrışımını azaltır. Sonuçta Na⁺, K⁺ ve HCO₃⁻ reabsorpsiyonu düşer; bu iyonlar ve su idrara atılır. Oluşan alkalen diürez metabolik asidoza ve elektrolit kayıplarına yol açar. Bu mekanizma, idrarın HCO₃⁻ açısından zenginleşmesiyle açıklanır.
Santral Sinir Sistemi (CNS): BOS üretiminde görevli santral karbonik anhidraz (özellikle CA II, IV, VA, XII gibi izoenzimler) inhibe edilerek BOS hacmi azalır. Böylece intrakraniyal basınç kontrolü sağlanır; asetazolamid bu sayede IIH tedavisinde etkilidir. Ayrıca SSS’deki karbonik anhidrazın bloke olması, epileptik nöbet eşiğini yükseltip anormal nöronal deşarjları azaltarak antiepileptik etki yapar.

Yan Etkiler ve Advers Reaksiyonlar

Metabolik ve Elektrolit Dengesizlikleri: Proksimal tübülde HCO₃⁻ geri emilimi engellendiği için metabolik asidoz oluşur. Bu durumda hipokloremik asidoz, hiponatremi ve hipokalemi görülebilir. Uzun süreli kullanımda kemik mineralizasyonu bozulabilir (özellikle fenitoinle kombine kullanıldığında osteomalazi riski).
Santral Sinir Sistemi: Kafa karışıklığı, uyuşukluk, baş dönmesi, sersemlik sıklıkla görülür. İlaç yüksek doz veya hassas bireylerde parestezi (el-ayaklarda karıncalanma/uyuşma) yapabilir. Nadir de olsa konvülsiyonlar bildirilmiştir.
Görme ve İşitme: Geçici miyopi veya koroidal effüzyon (goz cerrahisi sonrası koroid katmanında sıvı toplanması) görülebilir; bu da göz içi basıncında değişikliklere yol açar. Tinnitus (kulak çınlaması) ve işitme azlığı nadiren oluşabilir.
Gastrointestinal: Bulantı, kusma, iştah azalması sık rastlanır. Tat alma bozukluğu, ağız kuruluğu gibi etkiler de bildirilmiştir.
Deri ve Hematolojik: Ürtiker, döküntü, fotosensitivite reaksiyonları ve daha ağır olarak Stevens-Johnson sendromu veya toksik epidermal nekroliz gelişebilir. Nadir de olsa aplastik anemi, lökopeni, trombositopeni gibi kan sayımı bozuklukları görülebilir.
Üriner: İdrarın alkalileşmesi sonucu kristalüri ve böbrek taşı (nefrolitiazis) riski artar. Gerçekleştirilen bir çalışmada idiopatik intrakraniyal hipertansiyon tedavisi görenlerin ~%2,8’inde taş geliştiği bildirildi. Yeterli sıvı alımı önlemedeki en önemli önlemdir.
Diğer: Elektrolit düzensizliği süresince hiperglisemi veya hipoglisemi gelişebileceği için diyabetiklerde kan şekeri takibi önemlidir. Uzun süreli kullanımda iştah kaybı, yorgunluk ve depresyon gibi etkiler olabilir.

Kontrendikasyonlar ve Uyarılar

Alerji ve Haﬂyet: Sulfonamid türevi olduğu için asetazolamide veya diğer sülfonamid ilaçlara karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir. Yaşamı tehdit eden ciddi SJS/TENS veya kan hücre bozulumuna neden olabilen reaksiyonlar görülebileceğinden böyle belirtiler ortaya çıkarsa tedavi derhal kesilmelidir.
Böbrek/Karaciğer Yetmezliği: Ciddi böbrek veya karaciğer yetmezliği kontrendikasyondur. İdrar ile atılımı yoğun olduğundan böbrek fonksiyonu azalmış hastalarda doz azaltılmalıdır (şiddetli yetmezlikte kullanımdan kaçınılır). Karaciğer sirozlu hastalarda bikarbonat kaybı artacağından hepatik ensefalopati riski yüksektir.
Elektrolit/Asit Düzensizliği: Hiponatremi, hipokalemi veya pre-eksiste rahatsızlık oluşturacak şekilde hiperkloremik metabolik asidoz varlığında asetazolamid kullanılmamalıdır. Adrenal yetmezliği de kontrendikasyondur (sodyum tutamama ve asidoz lehine ortam yaratır).
Glokom: Uzun süreli (kronik) dar açılı glokom hastalarında kontrendikedir; açının doğal olarak kapanmasını önlediği için durum kötüleşebilir. Glokom cerrahisi yapılmış bir gözde kullanımda koroid effüzyonu riski olduğundan kontrole dikkat edilmelidir.
Gebelik ve Emzirme: Hayvan çalışmalarında uzuv anomalileri (uzuv kusurları) gösterdiğinden gebelerde dikkatle kullanılmalıdır; sadece fayda/risk değerlendirmesi sonrası verilir. Emzirme sırasında anne sütüne geçebildiği için ciddi yan etki riski nedeniyle emzirenlerde tercih edilmez veya kısa süreli kullanılır.
Diğer Uyarılar: KOAH gibi solunum rezervi azalmış hastalarda asidozu kötüleştirebilir (CO₂ retansiyon riski). Yaşlılarda azaltılmış renal fonksiyon metabolik asidozu şiddetlendirebileceğinden düşük doz başlanmalıdır. Aspirin ile birlikte yüksek doz alındığında anoreksi, koma gibi ağır reaksiyonlar rapor edilmiştir. Ayrıca asetazolamid, sodyum bikarbonatla birlikte kullanılırsa taş riskini artırır. Glukoz tolerans bozukluğu olanlarda kan şekeri sıkı izlenmelidir (kan şekeri dalgalanmaları olabilir).

Farmakokinetik Özellikler

Absorbsiyon: Asetazolamid oral yoldan hızla emilir. Biyoyararlanımı yüksektir ve genellikle 1–3 saatte tepe serum düzeyine ulaşır. Etil alkol veya gıda alımı absorpsiyonu önemli ölçüde etkilemez.
Dağılım: Plazmada yaklaşık %70–90 oranında proteinlere bağlanır. Vücut içi dağılım hacmi (Vd) yaklaşık 0,2 L/kg’dır. Kan-beyin bariyerini geçerek BOS’a da dağılır; BOS/plazma oranı yüksektir.
Metabolizma: Çoğunlukla metabolize olmadan aktif formda idrarla atılır; önemli bir metaboliti yoktur. Karaciğerde anlamlı bir yıkıma uğramadığı kabul edilir.
Eliminasyon: Yarılanma ömrü 2–4 saattir. Böbreklerden sübüratif tübüler salgılama ile atıldığı için (%90’dan fazla idrarda kalanı unchanged) idrar pH’ına duyarlıdır. Hemodiyalizle bir ölçüde uzaklaştırılabilir.

Klinik Kullanımda Önemli Noktalar

İzlem: Tedavi süresince serum elektrolitleri ve asit-baz dengesi izlenmelidir. Hiponatremi/hipokalemi gelişirse doz azaltılır veya ilaç kesilir. Vücut sıvı durumuna dikkat edilmeli, yeterli sıvı alımı sağlanmalıdır. Gerekirse böbrek fonksiyonu düzenli kontrol edilir.
Taş Oluşumu: İdrarın alkalileşmesi sebebiyle taş riski arttığından, hastalar bol sıvı almaya teşvik edilmelidir. Uzun süreli kullanımlarda sodyum bikarbonat gibi alkali ajanlarla birlikte kaçınılmalıdır.
Yaşlı ve Çocuk Hastalar: Yaşlılarda düşük dozla başlanmalı (azalmış renal fonksiyon göz önünde bulundurulur). Pediatrik kullanımda büyüme geriliği riski olduğu için uzun süreli tedaviye çocuklarda gerekmedikçe dikkat edilmelidir.
Perioperatif Kullanım: Dar açılı glokom cerrahisi öncesi kısa süreli kullanımda faydalıdır; ancak post-op dönemde koroid effüzyonuna neden olabileceği için takip önemlidir.
Gebelik ve Emzirme Danışmanlığı: Gebelerde potansiyel fetüs riski anlatılmalı, emzirenlerde bebekte yan etki izlenmelidir.
İlaç-Etki Etkileşimleri: Aspirin ve karbonik anhidraz inhibitörleri etkileşime girerek asidozu şiddetlendirebilir; anti-epileptik ilaç dozlarını etkileyebilir. Lityum atılımını artırıp serum düzeyini düşürebilir. Diyabet tedavisinde kan şekeri değişimlerini göz önünde bulundurarak doz ayarı yapılmalıdır.
Yüksek İrtifa Kullanımı: Önleyici tedavide tırmanıştan bir gün önce başlanıp ilk iki gün boyunca devam edilmelidir. Hızlı klinik yükselişte ilaç asidozu artırsa da aklimatizasyonu hızlandırarak oksijenle doygunluğu iyileştirir.

Keşif

Asetazolamid, ilk kez 1952 yılında Diamox ticari adıyla piyasaya sürülen bir ilaçtır. Keşfi, tıpta yeni bir tedavi sınıfı olan karbonik anhidraz inhibitörlerinin bulunmasına yol açmıştır. Asetazolamid, glokom tedavisinin yanı sıra, diğer tıbbi durumlar için de etkili bir seçenek olarak kabul edilmiştir.

Keşif Süreci ve Gelişim

Başlangıçta Kullanım Alanı: Asetazolamid, ilk kez 1950’lerin başlarında, glokom tedavisinde etkili olabilecek bir ilaç olarak keşfedilmiştir. O dönemde glokom, göz içi basıncının artmasıyla ilgili bir hastalık olarak tanımlanıyordu ve tedavi seçenekleri oldukça sınırlıydı. Asetazolamid, özellikle göz içi basıncını düşürme özelliği ile dikkat çekmiştir.
Kimyasal Yapı ve Karbonik Anhidraz İnhibisyonu: Asetazolamid, sülfonamid ve tiadiazol asetamid gruplarını içeren bir bileşiktir. Bu yapılar, özellikle karbonik anhidraz enzimini inhibe etme yeteneği sayesinde etkili olurlar. Karbonik anhidraz, gözdeki sıvı üretimi (aköz humor) ve böbreklerdeki elektrolit dengesinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Asetazolamid, bu enzimi inhibe ederek, göz içi basıncını düşürür ve sıvı birikimini engeller.
Karbonik Anhidrazın Önemi: Asetazolamidin etkinliği, karbonik anhidrazın inhibisyonuna dayanır. Bu enzim, vücutta karbonik asidin dönüşümünde kritik bir rol oynar, özellikle gözdeki sıvı üretimi ve böbreklerdeki bikarbonat ve sodyum dengesinin kontrolünde. Karbonik anhidraz inhibe edildiğinde, göz içindeki sıvı üretimi azalır ve bu da glokom tedavisinde etkili olur. Bu etki, ilaç keşfi sırasında bilim insanları tarafından gözlemlenmiştir.
İlk Klinik Uygulamalar: 1950’lerin ortalarında, asetazolamidin göz içi basıncını düşürme etkisi klinik olarak doğrulandı. 1955 yılında, asetazolamid ABD’de glokom tedavisinde kullanılmak üzere onay aldı ve tıbbi alanda önemli bir tedavi seçeneği haline geldi. Asetazolamidin diüretik özellikleri de keşfedildi, bu da onu böbrek hastalıkları ve sıvı tutulumu gibi durumlarda kullanışlı bir tedavi aracı yapmıştır.
İlacın Diğer Kullanım Alanları: Asetazolamid, glokom tedavisinin yanı sıra yüksek irtifa hastalığının (dağ hastalığı) tedavisinde de kullanılmak üzere kabul edilmiştir. Yüksek irtifalarda, oksijen seviyesi düştüğünden, vücutta sıvı birikimi ve asidoz gelişebilir. Asetazolamid, bu durumu engellemek için kullanılarak, dağcıların hızlı yükselmelerine yardımcı olur ve irtifa hastalığını önler. Bu etkisi, ilacın keşif sürecinin ilerleyen yıllarında tanımlanmıştır.
Ticari Üretim ve Yaygınlaşma: 1955’te asetazolamid, Diamox® ticari adıyla piyasaya sunulmuştur. Bu ilaç, zaman içinde glokom tedavisi, epilepsi, ödem gibi birçok başka tıbbi durum için de kullanılmaya başlanmıştır. İlacın en önemli avantajı, glokom tedavisindeki etkinliğinin yanı sıra, vücutta sıvı birikimini önleyerek çeşitli hastalıkların tedavisinde de faydalı olmasıdır.
Tıbbi Sınıf ve Gelişim Süreci: Asetazolamid, karbonik anhidraz inhibitörleri sınıfına dahil olan ilk ilaçlardan biridir. Bu sınıf, genellikle göz içi basıncını düşürme ve diüretik etkiler gösterme amacıyla kullanılır. Asetazolamidin başarısı, diğer karbonik anhidraz inhibitörlerinin geliştirilmesine ve yaygın olarak kullanılmasına olanak sağlamıştır. Bu ilaç sınıfı, özellikle nörolojik, kardiyovasküler ve oftalmolojik hastalıkların tedavisinde önemli bir yer edinmiştir.

İleri Okuma

Lifestar Pharma Inc. ACETAZOLAMIDE Tablet, USP – Prescribing Information (DailyMed, Rev. 09/2024).
Au JN, Waslo CS, McGwin G Jr, et al. Acetazolamide-Induced Nephrolithiasis in Idiopathic Intracranial Hypertension Patients. J Neuro-Ophthalmol. 2016;36(2):126-130.
Supuran CT. Acetazolamide for the treatment of idiopathic intracranial hypertension. Expert Rev Neurother. 2015;15(8):851-856.
İlaç prospektüsleri ve farmakoloji kaynakları (Dailymed, Medscape, literatür).