- “Benzo-”: Bu önek benzodiazepinlerde bulunan benzen halkası yapısını ifade eder. Benzen, alternatif çift bağlarla altıgen şeklinde düzenlenmiş altı karbon atomundan oluşan yaygın bir organik halka bileşiğidir. Benzen halkası birçok organik bileşikte temel bir yapıdır.
- “Diaze-”: Kelimenin bu kısmı “diazepin ”den gelir ve bileşiğin yedi üyeli bir diazepin halkası içerdiğini gösterir. “Diazepin” teriminin kendisi daha da ayrılır:
- “Di-”** iki anlamına gelir ve bu yedi üyeli halka yapısı içinde iki azot atomunun varlığına işaret eder.
- “-azepin ”** hem azot hem de karbon atomları içeren yedi üyeli bir halkayı ifade eder.
- “-pine ”: “-pine” eki organik kimyada genellikle azot içeren heterosiklik bir bileşiği belirtmek için kullanılır.
Benzodiazepinler, anti-anksiyete, antikonvülsan, kas gevşetici ve sedatif-hipnotik etkileri için yaygın olarak kullanılan bir psikotrop ilaç sınıfıdır. 1950’lerde keşfedilmelerinden bu yana, çeşitli psikiyatrik ve nörolojik durumların tedavisinde en çok reçete edilen ilaç sınıflarından biri haline gelmişlerdir. Ancak, bağımlılık ve kötüye kullanım potansiyelleri nedeniyle, genellikle sadece kısa süreli kullanım için tavsiye edilirler.
Tarihçe ve Gelişim
İlk benzodiazepin olan chlordiazepoxide (Librium®), Hoffmann-La Roche’da Leo Sternbach tarafından sentezlendi ve 1960 yılında piyasaya sürüldü. Bunu 1962 yılında diazepam (Valium®) takip etmiştir. Her ikisi de sakinleştirici etkileri nedeniyle yaygın olarak popüler oldu. O zamandan beri, her biri farklı farmakokinetik ve reseptör bağlanma afinitelerine sahip çok sayıda benzodiazepin geliştirilmiştir.
Benzodiazepin Formları
Benzodiazepinler, aşağıdakiler de dahil olmak üzere çeşitli şekillerde mevcuttur:
- Tabletler**: Oral uygulama için, uzun süreli tedavilerde yaygındır.
- Orodispersible Tabletler: Ağızda çözülür, hızlı başlangıç için kullanışlıdır.
- Kapsüller: Farklı farmakokinetiğe sahip başka bir oral seçenek.
- Damlalar: Hassas dozlama için sıvı form.
- Enjekte Edilebilir Formlar: Nöbetleri kontrol altına almak veya ameliyat öncesi sakinleştirici olarak akut veya acil durumlarda kullanılır.
Kimya
Kimyasal olarak benzodiazepinler (C₉H₈N₂), bir benzen halkasına kaynaşmış bir 5-aril-1,4-diazepinin sübstitüe türevleridir. Benzodiazepinlerin çoğu 1,4-benzodiazepindir; ancak klobazam bir 1,5-benzodiazepin olarak benzersizdir. Yapısal modifikasyonlar, bağlanma afiniteleri, yarı ömürleri ve etki güçlerindeki farklılıklar da dahil olmak üzere farklı farmakolojik özelliklerinden sorumludur. Midazolam ve triazolam gibi bazı benzodiazepinler, güçlerini artıran ve metabolizmalarını değiştiren ek heterosiklik halkalarla (sırasıyla imidazol ve triazol) kaynaşmıştır.
Farmakoloji
Benzodiazepinlerin farmakolojik etkisi büyük ölçüde merkezi sinir sistemindeki (MSS) GABAerjik sistem ile etkileşimlerine bağlanmaktadır:
- GABAerjik Sistem: Benzodiazepinler etkilerini, beyindeki birincil inhibitör nörotransmitter olan *gamma-aminobütirik asit (GABA)* aktivitesini artırarak gösterirler. Benzodiazepinler, GABA’nın etkilerini güçlendirerek nöronal uyarılabilirliği azaltır, sedasyon, kas gevşemesi, anksiyoliz ve antikonvülsan etkilere yol açar.
- Etki Mekanizması: Benzodiazepinler, ligand kapılı bir klorür iyon kanalı olan *GABA-A reseptörüne* bağlanır. Reseptör kompleksi üzerinde α ve γ alt birimleri arasında bulunan belirli bir bölgeye bağlanırlar. Bu bağlanma, GABA’nın reseptörü için afinitesini artırarak klorür kanallarının açılmasını kolaylaştırır ve nöronu hiperpolarize eder, böylece aksiyon potansiyeli oluşumunu ve nöronal ateşlemeyi inhibe eder.
- Alt Birim Seçiciliği ve Fonksiyonel Çeşitlilik: GABA-A reseptörü çeşitli alt birimlerden (α1-6, β1-3, γ1-3, δ, ε, θ, π ve ρ) oluşan pentamerik bir komplekstir. Benzodiazepinler belirli reseptör alt birimleri için seçicilik göstererek etkilerini etkilerler. Örneğin:
- α1 Alt Birimi: Sedatif ve amnezik etkilerle ilişkilidir.
- α2 ve α3 Alt Birimleri: Öncelikle anksiyolitik etkilerle bağlantılıdır.
- α5 Alt Birimi: Hafıza ve bilişsel etkilere katkıda bulunur, ancak terapötik uygulamalarda daha az yaygın olarak hedeflenir.
Aşağı Akış Etkileri ve Mekanistik Bilgiler
- Davranışsal ve Fizyolojik Etkiler: GABAerjik nörotransmisyonun artırılması, anksiyetenin azalmasına, kas gevşemesine, sedasyona, uyku indüksiyonuna ve antikonvülsan etkilere neden olur. Etkiler doza, etki süresine ve bireysel hasta değişkenliğine bağlıdır.
- Allosterik Modülasyon ve Reseptör Plastisitesi: Benzodiazepinlerin uzun süreli kullanımı, GABA-A reseptör ekspresyonunda ve alt ünite bileşiminde değişikliklere yol açarak ilacın etkinliğini etkileyebilir ve potansiyel olarak toleransa katkıda bulunabilir.
- Klinik Öneriler: Benzodiazepinler genellikle kısa süreler için ve en düşük etkili dozlarda reçete edilmelidir. Anksiyete veya uykusuzluğun uzun süreli tedavisinde, bağımlılık riskini en aza indirmek için seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI’lar) ve bilişsel-davranışçı terapi (BDT) dahil olmak üzere alternatif tedaviler önerilmektedir.
Benzodiazepinler, anksiyolitik, yatıştırıcı, hipnotik, antikonvülsan ve kas gevşetici özellikleri ile yaygın olarak reçete edilen psikotrop ilaçlardır. Anksiyete, uykusuzluk ve epilepsi gibi durumların tedavisinde yaygın olarak kullanılsalar da, bağımlılık ve kötüye kullanım potansiyelleri önemli ölçüde düzenleyici gözetime yol açmıştır.
Benzodiazepin Ürünlerine Genel Bakış
İsviçre ilaç pazarı, her biri kendi özel uygulamalarını ve risklerini belirleyen benzersiz farmakokinetik özelliklere sahip geniş bir benzodiazepin ilaç yelpazesi içermektedir:
- Anksiyolitikler: Alprazolam (Xanax®), Bromazepam (Lexotanil®), Lorazepam (Temesta®)
- Sedatifler/Hipnotikler: Nitrazepam (Mogadon®), Flurazepam (Dalmadorm®), Temazepam (Normison®)
- Antikonvülsanlar: Klonazepam (Rivotril®), Diazepam (Valium®, Stesolid®)
- Antidot: Flumazenil (Anexate®) – benzodiazepin etkilerini tersine çevirir, aşırı doz tedavisi için kullanılır.
Etki Mekanizması
Benzodiazepinler farmakolojik etkilerini öncelikle merkezi sinir sistemindeki (MSS) GABA-A reseptörünün modülasyonu yoluyla gösterirler. Benzodiazepinler, GABA-A reseptörü üzerindeki spesifik bölgelere bağlanarak, beynin temel inhibitör nörotransmitteri olan gamma-aminobütirik asidin (GABA) inhibitör etkilerini artırır. Bu artış, nörona klorür iyonu akışını artırarak hiperpolarizasyona ve nöronal uyarılabilirliğin azalmasına yol açar. Bu etki sakinleştirici bir etki yaratır ve ilaçların yatıştırıcı ve anksiyolitik özelliklerinden sorumludur.
Metabolizma ve İlaç Etkileşimleri
Benzodiazepinlerin çoğu sitokrom P450 (CYP) enzim sistemi, özellikle de CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Sonuç olarak, çok sayıda ilaç etkileşimleri vardır:
- CYP İnhibitörleri (örn. ketokonazol, eritromisin): Benzodiazepin kan seviyelerini artırarak etkilerini ve toksisite riskini artırır.
- CYP İndükleyicileri (örn. rifampin, karbamazepin): Metabolizmayı artırarak benzodiazepin etkinliğini azaltır.
- Merkezi Depresanlar (örn. opioidler, alkol): Sedatif etkileri güçlendirerek solunum depresyonu riskini artırır.
Benzodiazepinlerin Klinik Uygulamaları
- Anksiyete ve Panik Bozuklukları:
Alprazolam ve klonazepam gibi benzodiazepinler, yaygın anksiyete bozukluğu (YAB) ve panik bozuklukta semptomların akut olarak giderilmesi için sıklıkla reçete edilir. Hızlı başlangıçları onları akut atakların kısa süreli yönetimi için ideal kılar. Bununla birlikte, yüksek bağımlılık riskleri nedeniyle, genellikle seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI’lar) gibi diğer uzun vadeli tedavilerle birleştirilirler. - Uykusuzluk ve Uyku Bozuklukları:
Kısa etkili benzodiazepinler (örn. temazepam) uykusuzluk çeken bireylerde uyku başlangıcını desteklemek için kullanılır. Bununla birlikte, özellikle yaşlı hastalarda, ertesi gün bilişsel ve motor fonksiyonları bozabilecek rezidüel sedatif etkiler ortaya çıkabilir. Z-ilaçları (zolpidem, eszopiklon) gibi benzodiazepin olmayan hipnotikler, daha düşük bağımlılık riski nedeniyle genellikle uzun süreli tedavi için tercih edilir. - Nöbetler ve Epilepsi:
Diazepam ve lorazepam gibi benzodiazepinler, özellikle status epileptikusta akut nöbetleri durdurmak için standart acil tedavilerdir. Lorazepam, hızlı etkisi ve diazepama kıyasla biraz daha uzun nöbet kontrol süresi nedeniyle acil ortamlarda yaygın olarak tercih edilir. Ek tedavi olarak, refrakter nöbetlerin yönetilmesine yardımcı olurlar, ancak tolerans potansiyelleri kronik yönetimdeki faydalarını sınırlar. - Kas Spazmları ve Spastisite:
Kas gevşetici etkileri nedeniyle benzodiazepinler, multipl skleroz, serebral palsi ve akut kas-iskelet ağrısı gibi önemli kas spazmları olan durumlar için reçete edilir. Omurilikteki nöronal uyarılabilirliği engelleyen gama-aminobütirik asit (GABA) aktivitesini artırarak semptomları hafifletirler. - Ameliyat Öncesi Sedasyon ve Anksiyoliz:
Benzodiazepinler, özellikle midazolam, cerrahi prosedürlerden önce yaygın olarak sedatif olarak uygulanır. Anksiyolitik ve amnestik etkileri, hastaların sakin kalmasına yardımcı olur ve retrograd amnezinin ek faydası ile ameliyatın veya prosedürün potansiyel olarak sıkıntılı yönlerini hatırlamalarını önler. - Psikosomatik ve Somatik Semptom Bozuklukları:
Benzodiazepinler, semptomların psikosomatik bir bileşene sahip olduğu irritabl bağırsak sendromu (IBS) ve gerilim tipi baş ağrısı gibi durumlarda somatik semptomları hafifletebilir. Sakinleştirici ve kas gevşetici etkileri stresle ilişkili alevlenmeleri azaltabilir.
Riskler ve Tolerans
- Bağımlılık ve Tolerans Gelişimi:
Benzodiazepin etkilerine, özellikle de sedatif ve anksiyolitik özelliklerine karşı tolerans hızla gelişebilir. Hastalar aynı etkiyi elde etmek için giderek daha yüksek dozlara ihtiyaç duyabilir ve bu da bağımlılık riskini artırır. Bu durum, hızlı başlangıç ve dengeleme nedeniyle kısa etkili ajanlarda özellikle sorunludur ve tekrarlanan uygulamalara yol açar. - Yoksunluk Belirtileri:
Benzodiazepinlerden yoksunluk, anksiyete, uykusuzluk, sinirlilik, kas gerginliği, titreme ve ciddi vakalarda nöbetler dahil olmak üzere ciddi semptomlara neden olabilir. Yoksunluğun şiddeti dozaj, kullanım süresi ve benzodiazepin türünden etkilenir; daha kısa etkili benzodiazepinler genellikle daha yoğun yoksunluk semptomlarına yol açar. - Kötüye Kullanım Potansiyeli ve Psikolojik Bağımlılık:
Benzodiazepinler, yüksek kötüye kullanım potansiyelleri nedeniyle kontrollü maddeler olarak sınıflandırılır. Kötüye kullanım genellikle madde kötüye kullanımı veya psikiyatrik bozukluk öyküsü olan bireylerde görülür. Benzodiazepinlerin alkol veya opioidler gibi diğer merkezi sinir sistemi (MSS) depresanlarıyla karıştırılması, solunum depresyonu ve ölümcül doz aşımı riskini önemli ölçüde artırır. - Bilişsel Bozukluk ve Bunama Riski:
Uzun süreli kullanım, özellikle benzodiazepinlerin bunama ve diğer bilişsel bozukluk riskinde artışla ilişkilendirildiği yaşlılarda bilişsel gerileme ile bağlantılıdır. Bu riskler, yüksek doz kullanan veya ilacı uzun süre alan hastalarda daha da artmaktadır. - Yan Etkiler:
Benzodiazepinlerin yaygın yan etkileri arasında günlük işlevleri bozabilen uyuşukluk, baş dönmesi, hafıza bozukluğu ve ataksi bulunur. Yaşlılarda, bu etkiler düşme ve kırık riskinin artmasına katkıda bulunarak dikkatli dozlamayı gerekli kılar.
Kontrendikasyonlar ve Uyarılar
- Solunum Koşulları:
Benzodiazepinler, beyindeki solunum merkezini baskılama potansiyelleri nedeniyle ciddi solunum yetmezliği veya uyku apnesi olan hastalarda kontrendikedir, bu da hayatı tehdit eden solunum depresyonuna yol açabilir. - Nöromüsküler Bozukluklar (örn. Myastenia Gravis):
Benzodiazepinler, kas güçsüzlüğü gibi miyastenia gravis semptomlarını kötüleştirebilir.
Yaygın ve Ciddi Yan Etkiler
Benzodiazepinler, bazıları ciddi olabilen bir dizi yan etkiyle ilişkilidir:
Psikiyatrik Reaksiyonlar:
- Paradoksal Reaksiyonlar**: Artan ajitasyon, sinirlilik, saldırganlık, halüsinasyonlar veya psikoz.
- Depresyon ve Anksiyete**: Uzun süreli kullanım depresyonu şiddetlendirebilir veya anksiyeteye katkıda bulunabilir.
Nörolojik Etkiler:
- Uyuşukluk ve Yorgunluk**: Bilişsel ve motor becerilerde bozulmaya yol açar.
- Anterograd Amnezi**: Özellikle yüksek dozlarda hafıza kaybı.
- Ataxia ve Düşmeler: Koordinasyon bozukluğu nedeniyle özellikle yaşlılarda.
- Solunum Depresyonu: Özellikle intravenöz uygulama veya kombine depresan kullanımı ile önemli risk.
- Görme Bozuklukları: Bulanık görme, çift görme.
- Gastrointestinal Semptomlar: Bulantı, kusma, kabızlık.
- Kas Zayıflığı: Hareket güçlüğü ve düşme riskinde artışa neden olabilir.
- Ciddi Cilt Reaksiyonları: Tetrazepamda olduğu gibi, birçok ülkede piyasadan çekilmesine yol açmıştır.
Kötüye Kullanım ve Halk Sağlığı Endişeleri
Benzodiazepinler hem eğlence amaçlı hem de kendi kendine ilaç tedavisi için kötüye kullanılabilir ve önemli halk sağlığı sorunlarına yol açabilir:
- Kombine İlaç Kullanımı: Benzodiazepinler genellikle opioidler gibi diğer depresanlarla birlikte alınmakta, bu da aşırı doz ve ölümcül solunum depresyonu riskini artırmaktadır.
- Ünlü Vakalar ve Farkındalık: Aktör Heath Ledger’ın trajik ölümü gibi yüksek profilli vakalar, benzodiazepin ve çoklu ilaç kullanımının tehlikelerini vurgulamıştır. Ledger’ın ölümü opioid, doksilamin ve üç benzodiazepin (diazepam, tepezepam, alprazolam) karışımına bağlanmış ve kombine MSS depresanlarının ölümcül riskini göstermiştir.
- “Randevu Tecavüzü” İlaç Potansiyeli: Benzodiazepinler flunitrazepam (Rohypnol®) gibi güçlü yatıştırıcı ve amnezik etkileri nedeniyle “tecavüz ilaçları” olarak ün kazanmıştır.
Yoksunluk ve Azaltma Yönergeleri
Benzodiazepinlerin aniden kesilmesi, bazen başlangıçtaki durumdan daha yoğun olmak üzere şiddetli yoksunluk semptomlarını tetikleyebilir. Yoksunluk belirtileri şunları içerebilir:
- Akut Anksiyete ve Uykusuzluk: Ani bırakma ile sıklıkla gözlenir.
- Psikolojik ve Fiziksel Belirtiler: Titreme, kas ağrısı, çarpıntı, halüsinasyon ve aşırı durumlarda nöbetler.
Bu etkileri hafifletmek için kademeli bir azaltma stratejisi önerilir. Bu süreç, ilaca ve kullanım süresine bağlı olarak tipik olarak haftalar veya aylar boyunca sağlık hizmeti sağlayıcıları tarafından dikkatle yönetilmelidir.
Genişletilmiş Klinik ve Halk Sağlığı Önerileri
Benzodiazepinlerle ilişkili riskler göz önüne alındığında, özellikle uzun süreli kullanımda potansiyel zararlara karşı terapötik faydaların tartılması çok önemlidir. Sağlık profesyonelleri aşağıdakileri yapmaya teşvik edilmektedir:
- Reçete Süresini Sınırlandırın: İdeal olarak benzodiazepinler sadece kısa süreli semptom yönetimi için kullanılmalıdır.
- Alternatifleri Değerlendirin: Bilişsel-davranışçı terapi (BDT), SSRI’lar ve uzun vadeli yönetim için diğer benzodiazepin olmayan anksiyolitikler veya hipnotikler.
- İzleme Protokollerinin Uygulanması: Bağımlılık risklerini ve advers reaksiyonları değerlendirmek için düzenli takipler.
- Hastaları Riskler Konusunda Eğitin: Potansiyel yan etkiler, etkileşimler ve bağımlılık belirtileri hakkında bilgi sağlama.
Tarih
Klordiazepoksidin (Librium) Sentezi ve Keşfi:
- 1955 yılında Hoffmann-La Roche’da çalışan Leo Sternbach, yeni sakinleştiriciler yaratmayı amaçlayan bir dizi bileşik sentezledi. Başlangıçta, bileşikler hayal kırıklığı yaratan farmakolojik özellikler gösterdi ve cesareti kırılan Sternbach projeyi terk etti.
- Nisan 1957’de, laboratuvarı yeniden düzenlerken, meslektaşı Earl Reeder terk edilmiş bir klordiazepoksit örneğini yeniden keşfetti – güzel bir şekilde kristalize olmuş ancak farmakolojik olarak test edilmemiş bir bileşik.
- Reeder ve Sternbach bileşik üzerinde standart testler yapmaya karar verdi ve bu testler şaşırtıcı bir şekilde yatıştırıcı, antikonvülsan ve kas gevşetici özellikler ortaya çıkardı. Bu başarı, bileşiğin 1960 yılında dünya çapında Librium olarak piyasaya sürülmesine yol açarak klinik uygulamada benzodiazepin kullanımının başlangıcını işaret etti (Coven, 1961).
Diazepam’ın (Valium) piyasaya sürülmesi:
- Librium’un başarısının ardından Hoffmann-La Roche 1963 yılında Diazepam’ı (Valium) piyasaya sürdü. Valium, Librium’dan daha iyi tolere edildi ve daha fazla etkinlik göstererek benzeri görülmemiş popülaritesine katkıda bulundu.
- Valium, 1960 ve 1970’lerde dünya çapında en çok reçete edilen ilaçlardan biri haline geldi ve benzodiazepinlerin sakinleştirici, anksiyolitik ve kas gevşetici olarak piyasaya hakim olduğu bir döneme işaret etti (Lasagna & Theobald, 1970).
Barbitüratlardan Benzodiazepinlere Geçiş:
- Benzodiazepinler, daha geniş terapötik indeksleri ve daha düşük doz aşımı riskleri nedeniyle anksiyete, uyku bozuklukları ve kas spazmları için hızla barbitüratların yerini almıştır.
- 1970’lerde benzodiazepinler, yüksek toksisiteye ve dar bir terapötik pencereye sahip olan ve aşırı dozu daha olası hale getiren barbitüratlara kıyasla güvenlik algısı nedeniyle yaygın olarak reçete edilmiştir (Holmstedt, 1968).
1980’lerde Ortaya Çıkan Endişeler ve Bağımlılık Farkındalığı:
- Benzodiazepinlerin kullanımı arttıkça, bağımlılık yapma potansiyelleri hakkında kanıtlar ortaya çıkmaya başladı. 1980’lere gelindiğinde, bağımlılık ve yoksunluk semptomlarının daha net anlaşılması, uzun süreli kullanımları hakkında endişelere yol açtı.
- Çalışmalar, hastaların sıklıkla tolerans geliştirdiğini, zaman içinde artan dozlara ihtiyaç duyduğunu ve kısa süreli kullanımdan sonra bile yoksunluk belirtileri yaşayabileceğini ortaya koymuştur. Sonuç olarak, düzenleyici kılavuzlar benzodiazepinleri yalnızca kısa süreli kullanım için önermeye başlamıştır (Ashton, 1987).
Birleşik Krallık’taki En Büyük Toplu Dava:
- Benzodiazepinlerin bağımlılık yapma potansiyeli İngiltere’de büyük bir toplu davaya yol açmıştır. 1980’lerden itibaren, yaklaşık 14.000 hasta ve 1.800 hukuk firması, benzodiazepinlerin bağımlılık yapıcı doğası hakkında bilgi saklamakla suçladıkları ilaç üreticilerine dava açmıştır.
- Dava, İngiltere tarihindeki en büyük davalardan biri haline geldi. Hastalar ayrıca ilaçların riskleri konusunda uyarılmadıklarını iddia ederek 117 pratisyen hekime (GP) ve 50 sağlık otoritesine dava açtı. Dava, adli yardımın kesilmesi ve yüksek dava masrafları nedeniyle bir karara varılamadan düştü. Dava nihayetinde 1990’ların başında bir karara varılmadan sona erdi ve yaklaşık 30 milyon sterline mal oldu. Bu sonuç, büyük toplu davaları yürütmenin zorluklarını vurgulamış ve gelecekteki davaların nasıl ele alınacağını etkilemiştir (Iversen, 1992).
Benzodiazepin Olmayan Hipnotiklerin Geliştirilmesi:
- Benzodiazepinlerle ilişkili yan etkilere yanıt olarak, ilaç şirketleri 1990’larda zolpidem, zaleplon ve eszopiclone dahil olmak üzere nonbenzodiazepin hipnotikler geliştirmiştir.
- Bazen “Z-ilaçları” olarak adlandırılan bu ilaçlar, benzodiazepin reseptörleri üzerinde çalışır, ancak farklı bir moleküler yapıya sahiptir, bu da tolerans ve bağımlılık riskini azaltır. Bununla birlikte, hala benzodiazepinlere benzer yatıştırıcı etkiler üretirler ve şimdi genellikle uykusuzluğun kısa süreli tedavisi için reçete edilmektedirler (Baker ve ark., 2003).
Biyosentez Gizemi:
Benzodiazepinler, 1940’lardan kalma insan beyinleri de dahil olmak üzere sentetik kaynaklara maruz kalmamış bitki ve hayvan beyinlerinde beklenmedik bir şekilde tespit edilmiş ve kökenleri hakkında sorular ortaya çıkmıştır. Araştırmalar olası bir mikrobiyal biyosentetik yola işaret etmektedir, ancak kesin süreç belirsizliğini korumaktadır (Ernst ve ark., 2010).
İleri Okuma
- Greenblatt, D. J., & Shader, R. I. (1974). Benzodiazepines in clinical practice: The risk of dependence. New England Journal of Medicine, 291(18), 930–933.
- Lader, M., & Morton, S. (1991). Benzodiazepine problems. British Journal of Addiction, 86(7), 823–828.
- Griffiths, R. R., & Weerts, E. M. (1997). Benzodiazepine self-administration in humans and laboratory animals–implications for problems of long-term use and abuse. Psychopharmacology, 134(1), 1–37.
- Longo, L. P., & Johnson, B. (2000). Addiction: Part I. Benzodiazepines–side effects, abuse risk, and alternatives. American Family Physician, 61(7), 2121–2128.
- Sieghart, W., & Sperk, G. (2002). Subunit composition, distribution and function of GABA(A) receptor subtypes. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2(8), 795–816.
- Rudolph, U., & Möhler, H. (2004). Analysis of GABAA receptor function and dissection of the pharmacology of benzodiazepines and general anesthetics by mouse genetics. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 44(1), 475–498.
- Atack, J. R. (2005). The benzodiazepine binding site of GABA(A) receptors as a target for the development of novel anxiolytics. Expert Opinion on Investigational Drugs, 14(5), 601–618.
- Ashton, H. (2005). The diagnosis and management of benzodiazepine dependence. Current Opinion in Psychiatry, 18(3), 249–255.
- Tan, K. R., Rudolph, U., & Lüscher, C. (2011). Hooked on benzodiazepines: GABAA receptor subtypes and addiction. Trends in Neurosciences, 34(4), 188–197.
- Baldwin, D. S., et al. (2013). Benzodiazepines: Risks and benefits. Psychopharmacology Bulletin, 43(1), 21–46.
- Moeller, F. G., & Dougherty, D. M. (2002). Antisocial personality disorder, alcohol, and benzodiazepine dependence. Psychopharmacology Bulletin, 36(2), 24–42.
- Nutt, D. J., et al. (1994). Benzodiazepine dependence in clinical practice. European Neuropsychopharmacology, 4(4), 297–306.
- Sieghart, W., & Sperk, G. (2002). Subunit composition, distribution and function of GABA(A) receptor subtypes. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2(8), 795–816.
