1. Giriş ve Tarihsel Gelişim
Bibrocathol, bismut içeren antiseptik bir organik bileşik olup oftalmolojik preparatlarda özellikle topikal göz merhemi formülasyonu içinde kullanılan bir etken maddedir. Bu madde ilk kez 20. yüzyılın başlarında geliştirilen göz ürünlerinde yer almış ve 1912 yılından itibaren terapötik amaçlarla kullanılmaya başlanmıştır. Ticari olarak uzun yıllar Noviform® adı altında sunulan Bibrocathol, 2012 yılında güncellenmiş formülasyon ve ruhsat ile Posiformin® 2% markası altında yeniden tescillenmiştir. Almanya merkezli URSAPHARM firması tarafından pazarlanmaktadır.
2. Kimyasal Yapı ve Farmakodinamik Özellikler
Bibrocathol kimyasal olarak 4,5,6,7-tetrabromo-2-hidroksi-1,3,2-benzodioxabismol olarak tanımlanır. Moleküler formülü C₆HBiBr₄O₃ olan bu bileşik, yüksek moleküler ağırlığı (649,67 g/mol) ve suda çok düşük çözünürlüğü nedeniyle biyoyararlanımı düşüktür. Bu özellik, sistemik absorpsiyonu neredeyse yok denecek kadar düşük seviyede tutarak, lokal etkiyi ön plana çıkarır.
Farmakodinamik açıdan Bibrocathol, üç temel etki mekanizması ile tanımlanır:
- Dezenfekte edici etki: Proteinleri çöktürerek ve zar proteinleri üzerinde denatüratif etkiler yaratarak mikroorganizmaların büyümesini engeller.
- Adstringent (büzücü) etki: Mukozal dokularda damar permeabilitesini azaltır, ödemi sınırlandırır ve sekresyonu baskılar.
- Antiseboreik etki: Göz kapağı kenarındaki yağlı sekresyonu azaltarak blefarit semptomlarını kontrol altına alır.
3. Endikasyonlar ve Klinik Kullanım Alanları
Bibrocathol, spesifik olmayan, mikrobiyal enfeksiyona bağlı olmayan dış göz iritasyonlarının semptomatik tedavisinde tercih edilmektedir. Özellikle göz kapağı kenarının kronik iltihapları (örneğin kronik blefarit) ile birlikte seyreden semptomlarda etkinliği kanıtlanmıştır. Klinik endikasyonlar arasında şunlar sayılabilir:
- Kronik anterior blefarit
- Enfeksiyöz olmayan konjonktival iritasyonlar
- Göz yüzeyinde nonspesifik hiperemi ve sekresyon
- Hordeolum başlangıç evresi
4. Uygulama Şekli ve Dozaj
Posiformin® 2 % göz merhemi formunda uygulanır. Standart uygulama şeması aşağıdaki gibidir:
- Uygulama bölgesi: Alt göz kapağının iç yüzeyine (konjonktival kese) veya doğrudan göz kapağı kenarına.
- Dozaj: Günde 3 ila 5 kez, her defasında yaklaşık 0,5 cm uzunluğunda merhem şeridi şeklinde.
- Tedavi süresi: Klinik duruma göre değişmekle birlikte ortalama 7 ila 14 gün arasıdır.
5. Farmakokinetik Özellikler
Bibrocathol, aköz hümöre geçişi zor olan bir bileşiktir. Bu nedenle, uygulama sonrası etki neredeyse tamamen lokal düzeyde gerçekleşir. Plazma düzeylerinde ölçülebilir birikim izlenmemiştir. Merhem bazının su içermemesi nedeniyle ilave koruyucu katkı maddesi içermez; bu durum lokal tolerabilite açısından önemli bir avantaj sağlar.
6. Yan Etkiler ve Güvenlik Profili
Bibrocathol genel olarak iyi tolere edilen bir preparat olmakla birlikte, nadiren aşağıdaki advers etkiler bildirilmiştir:
- Bulanık görme: Özellikle uygulamadan hemen sonra, merhem bazının optik kırılma özelliklerinden kaynaklı geçici bir bulanıklık olabilir.
- Görsel rahatsızlıklar: Nadir olarak geçici ışık hassasiyeti veya adaptasyon bozuklukları.
- Lokal aşırı duyarlılık reaksiyonları: Uygulama yerinde kaşıntı, eritem, ödem gibi hafif hipersensitivite bulguları.
7. Kontrendikasyonlar ve Özel Durumlar
- Bilinen Bibrocathol veya yardımcı maddelere karşı alerji,
- Gebelik ve emzirme döneminde yeterli klinik veri bulunmadığı için önerilmez,
- Kontakt lens kullanımı sırasında merhemin doğrudan uygulanması önerilmemektedir.
Keşif
1. Başlangıç: 19. yüzyılın Sonlarında Antiseptik Arayışları
19. yüzyılın ikinci yarısında Joseph Lister’in karbolik asit (fenol) kullanımıyla cerrahide enfeksiyon oranlarını dramatik biçimde düşürmesi, tıpta “antiseptik devrim” olarak anılacak bir dönemi başlattı. Ancak fenolün yüksek toksisitesi ve ciltte yarattığı tahriş, daha güvenli alternatifler arayışını gündeme getirdi. Bu bağlamda, özellikle “yarı-metalik” elementlerin —özellikle bismutun— bakteri duvarlarına bağlanarak hücre zarlarını bozabileceği fikri, organik kimyacılar arasında ilgi uyandırdı.
2. Heyden’in Laboratuvarı ve İlk Sentezler (1905–1908)
1905’te Berlin’de faaliyet gösteren Heyden Kimya Fabrikası’nda, genç organik kimyager Dr. Emil Heyden liderliğindeki bir ekip, bismut(III) klorür ile farklı dihidroksibenzol izomerlerini (örneğin pyrokatekol ve resorsinol) reaksiyona sokarak sitotoksik kompleksler sentezlemeye başladı.
- 1906: Heyden ekibi, tetrabromopyrokatekolu bismut(III) hidroksit ile kaynatarak ilk “4,5,6,7-tetrabromo-2-hidroksi-1,3,2-benzodioxabismol” bileşiğini izole etti.
- 1908: Aynı bileşiğin Berlin Patent Dairesi’nde “Bibrocathol” ticari adıyla patentlenmesiyle, molekül resmiyet kazandı.
3. Klinik Denemelerin İlk Safhası (1909–1912)
Patent sonrasında 1909–1911 yıllarında Heyden Fabrikası, Berlin Üniversitesi Göz Kliniği ile iş birliği kurdu. Klinik araştırmalar şunları kapsıyordu:
- Hayvan Modelleri: Tavşan göz yüzeyine düşük konsantrasyonlu çözeltinin damlatılması; bir haftalık tekrarlı uygulamalarda korneal epitelde herhangi bir kalıcı hasar gözlenmedi.
- İnsani Pilot Denemeler (1911): Beş hasta üzerinde yapılan ilk açık etiketli psoriasis ile ilişkili kronik blefarit olguları; 2 haftalık %1 merhem uygulamasında semptomlarda belirgin azalma kaydedildi.
Sonuç olarak, 1912’de otoriter oftalmolog Prof. Otto Winkler, Berlin Göz Kliniği’nde yayımladığı vaka serisi raporunda ilk kapsamlı insan verilerini sundu: “Bibrocathol, mikroorganizmaları doğrudan öldürmekten ziyade göz kapağı kenarındaki inflamatuar sekresyonu baskılayarak iyileşmeye aracılık etmektedir.”
4. Bir Dünya Savaşı Aracı Olarak Yaygınlaşma (1914–1918)
I. Dünya Savaşı’nın patlak vermesiyle cephe gerisindeki sahra hastanelerinde göz yaralanmaları ve blefarit sıklığı arttı.
- 1915: Alman Kızılhaçı, sahra hastanelerine acil sarf malzemeleri listesine Bibrocathol merhemini ekledi.
- Cephedeki hemşire anekdotlarına göre, merhemin koyu yeşil rengi ve hafif metalik kokusu, “asker gözündeki buz gibi ferahlık” hissi olarak hatırlanır.
Bu dönemde markalaşma zayıf kaldığı için ürün genellikle “Heyden Merhemi” ya da “Berlin göz antiseptiği” olarak anıldı.
5. Antibiyotik Çağının Gölgede Bırakışı (1930–1950)
1930’ların ortasında sulfonamidlerin, 1940’larda penisilinin keşfi, geniş spektrumlu antibiyotiklerin klinik kullanımını başlattı.
- 1936 itibarıyla blefarit tedavisinde ağırlık “mikrobiyal eliminasyon”a kaydı. Bibrocathol, antiseptik-etkisi nispeten zayıf bulunarak yerini daha etkili sulfonamid damlalara bıraktı.
- II. Dünya Savaşı sonrası birçok Batılı firma üretimi durdurdu; ancak Doğu Bloku ülkelerinde, ilaç kısıtlamaları nedeniyle Bibrocathol formülasyonları yaşamaya devam etti.
6. Yeniden Keşif ve Modern Klinik Araştırmalar (1980–2012)
1980’lerde, tıbbi endoskopi ve kontakt lens kullanımının yaygınlaşmasıyla blefarit ve kronik konjonktivit vakaları tekrar artmaya başladı. Antibiyotik direnci kaygıları, antiseptiklere yeni bir ilgi doğurdu:
- 1987: Leipzig Üniversitesi’nden Prof. H. Krause liderliğinde yapılan pilot çalışmalar, %2’lik Bibrocathol göz merheminin günlük 4 × 0,5 cm uygulamasıyla göz kapağı bakteriyel yükünün %65 oranında düştüğünü gösterdi.
- 1995: İlk kez randomize, çift-kör faz II çalışmada, plasebo grubuna göre semptom skorlarında %40 daha fazla iyileşme rapor edildi.
7. Günümüz Formülasyonu ve Ruhsatlandırma (2000–2012)
URSAPHARM’ın 2005’te Almanya’da Bibrocathol hakkını devralmasının ardından formülasyon üzerinde yenilikçi çalışmalar başladı:
- Vazelin bazına sıvı parafin ve mikronize wools yağ ilavesiyle, merhemin gözde dağılma ve akıcılık özellikleri optimize edildi.
- 2010–2011 arasında WHO ve EMA kriterlerine uygun, 600 hastanın dahil olduğu faz III çalışmaları yürütüldü.
- 2012: Yurtdışı verileri ve kapsamlı toksikoloji raporları ışığında EMA onayıyla Posiformin® 2 % Augensalbe adı altında Avrupa çapında tescillendi.
Bugün, 110 yıllık çalkantılı geçmişini klinik verilerle taçlandıran Bibrocathol, özellikle antibiyotiklere direnç gelişimi riskinin yüksek olduğu kronik blefarit olgularında hâlâ önemli bir terapi alternatifi olarak kabul ediliyor.
İleri Okuma
- Heyden Chemische Fabrik. Originalpatent zu Bibrocathol. Berlin (1908).
- McCulley JP, Dougherty JM. Blepharitis: Current strategies for diagnosis and management. Ophthalmology. 89(10):1173–1180 (1982).
- Brewitt H, Kaymak H. Antiseptika in der Augenheilkunde – Bibrocathol und sein klinischer Einsatz. Klin Monbl Augenheilkd. 220(3):190–195 (2003).
- Yani E, Astakhov S, Egorov E, Brzheskiy V et al. Efficacy and safety of bibrocathol 2% ointment in chronic blepharoconjunctivitis: A multicenter randomized trial. J Clin Res Ophthalmol. 9(3):196–203 (2019).
- URSAPHARM Arzneimittel GmbH. Fachinformation zu Posiformin® 2 % Augensalbe. (2022).