Bupropion

Kimyasal Yapı: Bupropion, 239,7 g/mol molekül ağırlığı ile C₁₃H₁₈ClNO kimyasal formülüne sahiptir. Tipik olarak bir racemate olan bupropion hidroklorür olarak bulunur, yani iki ayna görüntüsü molekülünün eşit parçalarını içerir. Bupropion hidroklorür, suda kolaylıkla çözünebilen bir beyaz kristal tozdur.

Bupropion, öncelikle antidepresan olarak ve sigarayı bırakmaya yardımcı olarak kullanılan, farklı farmakolojik özelliklere sahip bir ilaçtır. Etkileri, nörotransmitter geri alımı üzerindeki benzersiz etkisi ve esnek ve etkili dozlamayı destekleyen farmakokinetik profili aracılığıyla gerçekleşir.

---

Etki Mekanizması

Bupropion’un etkinliği merkezi sinir sistemi (MSS) üzerindeki etkisinden kaynaklanır ve özellikle anahtar nörotransmitterlerin geri alımını hedefler:

1. Norepinefrin Geri Alım İnhibisyonu:

• Bupropion, norepinefrinin geri alımını inhibe ederek sinaptik yarıkta norepinefrin seviyelerinin artmasına neden olur.
• Bu etki antidepresan etkilerine katkıda bulunur, uyanıklığı, enerjiyi ve stresle başa çıkma yeteneğini artırır.

1. Dopamin Geri Alım İnhibisyonu:

• Dopamin geri alımının engellenmesi, ruh halinin düzenlenmesinde çok önemli bir rol oynar.
• Sigarayı bırakma bağlamında, bu etki istekleri ve çekilme semptomlarını hafifletmeye yardımcı olarak bupropionu nikotin bağımlılığı için etkili bir tedavi haline getirir.

Nörotransmitter Modülasyonunun Temel Özellikleri:

• Diğer antidepresanların aksine, bupropion önemli serotonerjik aktiviteden yoksundur ve cinsel işlev bozukluğu gibi serotoninle ilişkili yaygın yan etkilerin olasılığını azaltır.
• Norepinefrin ve dopamin üzerindeki ikili etki, benzersiz bir ruh hali iyileştirme ve bağımlılık yönetimi mekanizması sağlar.

---

Farmakokinetik

Bupropion’un farmakokinetiği, genişletilmiş doz rejimlerini ve öngörülebilir etkileri kolaylaştıran özellikleriyle klinik faydasının temelini oluşturur.

Emilim ve Uygulama:

• Bupropion oral uygulamayı takiben iyi emilir.
• Biyoyararlanımı gıdalardan önemli ölçüde etkilenmez, bu da yemekle birlikte veya yemeksiz uygulama dahil olmak üzere esnek dozaj programlarına izin verir.

Yarılanma Ömrü:

• Bupropion ve aktif metabolitlerinin yarılanma ömrü 20 ila 37 saat arasında değişir ve sürekli salımlı (SR) ve uzatılmış salımlı (XL) formülasyonlarda günde bir veya iki kez dozlamayı destekler.
• Bu uzun yarılanma ömrü, sık dozlama ihtiyacını en aza indirir ve hasta bağlılığını artırır.

Metabolizma:

• Bupropion, öncelikle CYP2B6 enzimi tarafından kapsamlı hepatik metabolizmaya uğrar.
• Terapötik etkilerine önemli ölçüde katkıda bulunan hidroksibupropion dahil olmak üzere aktif metabolitler üretir.
• Bupropion ayrıca çeşitli ilaçların metabolizmasında rol oynayan önemli bir enzim olan CYP2D6‘yı inhibe eder. Bu inhibisyon, özellikle bazı antidepresanlar, antipsikotikler ve beta-blokerler gibi diğer CYP2D6 substratları ile ilaç-ilaç etkileşimlerine yol açabilir.

Atılım:

• İlaç ve metabolitleri esas olarak böbrekler yoluyla atılır, böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli olunması ve doz yarlaması yapılması gerekir.

---

Klinik Etkiler

Antidepresan Özellikleri:

• Noradrenerjik ve dopaminerjik modülasyon kombinasyonu, özellikle yorgunluk veya motivasyon eksikliği yaşayan bireylerde majör depresif bozukluk (MDB) tedavisinde güçlü bir terapötik etki sağlar.

Sigarayı Bırakma:

• Dopamin geri alım inhibisyonu doğrudan nikotin isteğini azaltırken, norepinefrin etkileri yoksunluk semptomlarını hafifleterek sigarayı bırakma başarısı olasılığını artırır.

İlaç-İlaç Etkileşimleri:

• Klinisyenler, özellikle CYP2D6 tarafından metabolize edilen diğer ilaçları alan hastalarda etkileşim potansiyelini dikkatlice değerlendirmelidir.

Hastaya Özgü Hususlar:

• Serotonerjik etkilerinin olmaması, bupropionu diğer antidepresanlarla cinsel işlev bozukluğu gibi yan etkiler yaşayan hastalar için tercih edilen bir seçenek haline getirmektedir.

---

Bupropion iki ana terapötik endikasyon için onaylanmıştır:

Depresyon Tedavisi (Wellbutrin® XR):

• Bupropion, özellikle majör depresif bozukluğu (MDB) olan bireylerde antidepresan olarak yaygın bir şekilde kullanılmaktadır. Dopaminerjik ve noradrenerjik etkileri** onu serotonin geri alımını hedefleyen seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI’lar) gibi diğer birçok antidepresandan ayırır.
• Wellbutrin® XR bu amaç için özel olarak uzatılmış salımlı tablet olarak formüle edilmiştir ve 24 saat boyunca stabil ilaç seviyelerini korumak için günde bir kez dozlamaya izin verir.

Sigarayı Bırakma Yardımı (Zyban®):

• Bupropion bir nikotin bağımlılığı tedavisi olarak onaylanmıştır. Zyban®, sigarayı bırakma ile ilişkili istek ve çekilme semptomlarını azaltmak için kullanılır. Dopaminerjik aktivitesi, bireylerin sigarayı bırakmalarına yardımcı olan sigaraya karşı zevk tepkisini azaltmada özellikle yararlıdır.

Etiket Dışı ve Diğer Kullanımlar

• DEHB**: Her ne kadar *bupropion* bazen özellikle uyarıcıları iyi tolere edemeyen bireylerde Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu (DEHB) tedavisinde etiket dışı olarak kullanılsa da, bu endikasyon için resmi onay almamıştır.
• Obezite: 2014 yılında, naltrekson ve bupropion (Contrave® olarak pazarlanmaktadır) içeren bir sabit doz kombinasyonu Amerika Birleşik Devletleri’nde aşırı kilo ve obezite tedavisi için onaylanmıştır. Bupropion’un dopamin ve norepinefrin yolları üzerindeki etkilerinin iştahı ve kilo düzenlemesini etkilediği düşünülmektedir, bu da onu obezite yönetiminde etkili bir ajan haline getirmektedir.

Dozaj ve Uygulama

• Bupropion, formülasyona ve endikasyona bağlı olarak tipik olarak günde bir veya iki kez alınır. Dozlama öğünlerden bağımsızdır, bu da hasta uyumunu kolaylaştırır.

• En sık bildirilen yan etkiler şunlardır:
• Baş ağrısı
• Ağız kuruluğu
• Gastrointestinal sorunlar**: *bulantı* ve kusma gibi
• Uykusuzluk Bu yan etkiler genellikle hafiftir, ancak sıklıkları kişiye ve doza bağlı olarak değişebilir.

Nadir Fakat Ciddi Yan Etkiler

• Nöbetler**: Bupropionun en önemli ancak nadir görülen yan etkilerinden biri *nöbete* neden olma potansiyelidir. Bu risk doza bağlıdır ve nöbet bozukluğu öyküsü olan veya belirli risk faktörleri (örn. yeme bozuklukları, aşırı alkol kullanımı) taşıyan bireyler daha büyük risk altındadır. Sonuç olarak, nöbet eşiğine ulaşılmasını önlemek için ilacın dozajı dikkatle izlenmelidir.

Hamilelik sırasında bupropion kullanımı, hem anne hem de gelişmekte olan fetüs için potansiyel riskler ve faydalar nedeniyle devam eden bir araştırma ve klinik endişe konusu olmuştur.

Erken Dönem Endişeler ve Sınırlı Veriler

1980’lerde bupropionun ilk FDA onayını takip eden yıllarda, ilacın hamile kadınlar ve bebekleri üzerindeki etkileri hakkında çok az bilgi mevcuttu. Birçok ilaç gibi bupropion da, büyük ölçüde gelişmekte olan fetüslerin deneysel ilaçlara maruz bırakılmasıyla ilgili etik kaygılar nedeniyle, klinik çalışmalar sırasında hamile kadınlarda kapsamlı bir şekilde test edilmemişti. Bu nedenle, ilaç yaygın olarak reçete edilmeye başlandığında, doktorlar hamilelik sırasında kullanımının güvenli olup olmadığı konusunda sınırlı rehberlikle baş başa kaldılar.

Depresyon ve Gebelik

Hamilelik sırasında depresyon nadir değildir, birçok kadın antenatal depresyon (hamilelik sırasında depresyon) yaşamakta veya majör depresif bozukluk (MDB) için tedaviye devam etmektedir. Hamilelik sırasında tedavi edilmeyen depresyon, hem anne hem de bebek için, annenin öz bakımının yetersiz olması, yetersiz beslenme ve ciddi vakalarda intihar riskinin artması gibi risklerle ilişkilidir. Bu nedenle, bupropionun hamilelik sırasında tedaviye ihtiyaç duyan kadınlar için güvenli bir seçenek olup olmadığını belirlemek kritik önem taşımaktaydı.

İlk Raporlar ve Gözlemler

Başlangıçta, hamilelik sırasında bupropion alan kadınların bebek üzerinde görünüşte hiçbir zararlı etkisi olmadığına dair anekdot niteliğinde raporlar vardı. Ancak, hamilelik sırasında kullanılan her ilaçta olduğu gibi, doktorlar klinik kararları yönlendirmek için daha titiz verilere ihtiyaç duyuyordu. 1990’ların sonu ve 2000’lerin başında küçük gözlemsel çalışmalar ortaya çıkmaya başladı. Bu çalışmalar, özellikle fetal gelişim için kritik bir dönem olan ilk trimesterde bupropion alan kadınlarda doğum sonuçlarını inceledi.

Gözlemsel Çalışmalardan Elde Edilen Temel Bulgular

1. Konjenital Malformasyonlar: Bazı erken dönem çalışmalar, anneleri ilk üç aylık dönemde bupropion almış olan bebeklerde konjenital kalp defekti riskinin arttığına dair endişelere yol açmıştır. Ancak sonuçlar kesin değildi ve mutlak riskin düşük olduğu görülmüştür. Bu bulguları doğrulamak veya çürütmek için daha büyük çalışmalara ihtiyaç vardı.
2. Gebelik Sonuçları: Birçoğu gebelik kayıtlarından elde edilen verileri bir araya getiren daha sonraki gözlemsel çalışmalar, büyük konjenital malformasyon riskinde önemli bir artış olduğuna dair güçlü bir kanıt bulamamıştır. Bununla birlikte, özellikle ilk trimesterde bupropion kullanımı, ventriküler septal defektler (kalpte delikler) gibi bazı doğum kusurları için biraz yüksek risk ile ilişkilendirilmiştir.
3. Hamilelik Sırasında Sigarayı Bırakma: Bupropion, hamile kadınlar arasında sigarayı bırakma konusunda kullanımı açısından da önem kazanmıştır. Hamilelik sırasında sigara içmek erken doğum, düşük doğum ağırlığı ve fetal büyüme kısıtlaması dahil olmak üzere çok sayıda riskle bağlantılıdır. Bupropion’un hamile kadınların sigarayı bırakmasına yardımcı olma yeteneği, ilacın olası risklerine karşı tartılması gereken potansiyel bir yarar sunmuştur. Birçokları için, hamilelik sırasında sigarayı bırakmanın faydası, bupropion ile ilişkili küçük risklerden daha ağır basmıştır.

---

Gebelikte Bupropiondan Kaçınma veya Dikkatli Kullanma Nedenleri

Güvenlikle İlgili Sınırlı Veri:

• Bazı çalışmalar hamilelik sırasında bupropion kullanımının majör konjenital malformasyon riskini önemli ölçüde artırmadığını gösterse de veriler sınırlıdır. Tam olarak incelenmemiş olan potansiyel uzun vadeli nörogelişimsel etkiler nedeniyle endişeler devam etmektedir.

Nörotransmitter Modülasyonu ve Fetal Beyin Gelişimi:

• Bupropion’un norepinefrin ve dopamin üzerindeki etkileri gelişmekte olan fetal beyni etkileyebilir. Norepinefrin ve dopamin erken nöral farklılaşma ve sinaptogenezde çok önemlidir. Seviyelerinin değiştirilmesi teorik olarak beyin olgunlaşmasını ve işlevini etkileyebilir.

Düşük Riski:

• Bazı gözlemsel çalışmalar, bupropion kullanımı ile spontan düşük riskinin artması arasında hafif bir ilişki olduğunu öne sürmüştür, ancak bulgular tüm çalışmalarda tutarlı değildir.

Metabolit Birikimi:

• Bupropion ve aktif metabolitleri (örn. hidroksibupropion) uzun bir yarılanma ömrüne sahiptir ve birikerek fetüsü potansiyel olarak uzun süreli ilaç etkilerine maruz bırakabilir. Fetal karaciğer ve böbrekler olgunlaşmamış olduğundan, bu maddelerin klirensi tehlikeye girebilir ve bu da daha yüksek fetal ilaç maruziyetine yol açabilir.

Potansiyel İlaç Etkileşimleri:

• Bupropion CYP2D6‘yı inhibe ederek gebelik sırasında reçete edilen diğer ilaçların metabolizmasını potansiyel olarak etkiler. İlaç-ilaç etkileşimleri toksisite risklerini artırabilir veya anne sağlığı için gerekli diğer ilaçların etkinliğini değiştirebilir.

Erken Doğum ve Düşük Doğum Ağırlığı:

• Kanıtlar karışık olmakla birlikte, bazı çalışmalarda bupropion kullanılan gebeliklerde, muhtemelen maternal faktörler veya farmakolojik etkiler nedeniyle daha yüksek erken doğum veya düşük doğum ağırlığı oranları bildirilmiştir.

Risk-Fayda Değerlendirmesi:

• Gebelik sırasında sigarayı bırakmak için bupropion kullanılırsa, fetüsün nikotine maruz kalmasını azaltmadaki faydaları potansiyel risklere karşı tartılmalıdır. Nikotinin büyüme kısıtlaması ve plasental anormallikler de dahil olmak üzere iyi belgelenmiş teratojenik etkileri vardır ve bazı durumlarda bupropionun sigara kullanımını azaltmadaki rolü risklerinden daha ağır basabilir.

---

Kılavuzlar ve Tavsiyeler

FDA Gebelik Kategorisi:

• Bupropion Gebelik Kategorisi C olarak sınıflandırılmıştır (2015 öncesi FDA etiketlemesine göre). Bu, hayvan çalışmalarının fetüs üzerinde olumsuz etkiler gösterdiği, ancak yeterli insan çalışmalarının eksik olduğu anlamına gelir, bu nedenle ilaç yalnızca potansiyel faydalar riskleri haklı çıkarırsa kullanılmalıdır.

Alternatif Tedaviler:

• Depresyon veya sigara bırakma için, depresyon için SSRI’lar (örn. sertralin) veya sigara bırakma için nikotin replasman tedavisi gibi gebelik sırasında daha yerleşik bir güvenlik profiline sahip alternatifler tercih edilebilir.

Bireyselleştirilmiş Risk Değerlendirmesi:

• Bupropion şiddetli depresyonu yönetmek veya sigarayı bırakmaya yardımcı olmak için tek etkili seçenekse, en düşük etkili doz ve en kısa tedavi süresi vurgulanarak yakın izleme ile kullanımı düşünülmelidir.

---

Risk-Fayda Analizi

2000’li yılların ortalarında bupropion, özellikle diğer antidepresanlara iyi yanıt vermeyen veya sigarayı bırakmak için ek desteğe ihtiyaç duyan kadınlar için hamilelik sırasında depresyon tedavisi için bir seçenek olarak kabul edildi. Doktorlar, ilacı hamile kadınlara reçete ederken, annenin depresyonunun şiddeti, tedavi edilmemiş depresyon riski ve fetüs için potansiyel riskler gibi faktörleri göz önünde bulundurarak bireyselleştirilmiş risk-fayda analizlerini vurgulamışlardır.

Devam Eden Araştırma ve Güvenlik Önerileri

• FDA Gebelik Kategorisi**: Uzun yıllar boyunca, bupropion FDA tarafından *Kategori C ilacı* olarak sınıflandırılmıştır, yani hayvan üreme çalışmaları fetüs üzerinde olumsuz bir etki göstermiştir, ancak insanlarda iyi kontrol edilmiş çalışmalar yoktur. Bu kategorideki ilaçlar yalnızca potansiyel faydaları fetüs üzerindeki potansiyel riski haklı çıkarıyorsa verilir.
• 2015 Sonrası Araştırma**: Son yıllarda, daha büyük çalışmalar ve meta-analizler, hamilelik sırasında bupropion kullanımıyla ilişkili majör konjenital malformasyonların *düşük riskini* genel olarak doğrulamıştır, ancak bazı kalp kusurlarının (ventriküler septal defektler gibi) küçük artmış riski bir husus olmaya devam etmektedir. İlaç, özellikle ilk üç aylık dönemde hala ihtiyatlı bir şekilde kullanılmaktadır.

Günümüzde Klinik Uygulamalar

Günümüzde, hamile kadınlarda bupropion kullanımına birkaç temel ilke rehberlik etmektedir:

1. Bireyselleştirilmiş Bakım: Doktorlar her hastanın bireysel durumunu değerlendirerek, tedavi edilmemiş depresyon veya sigara içmeye devam etmenin risklerini, fetüsün ilaca maruz kalmasının potansiyel risklerine karşı tartar.
2. Önce Farmakolojik Olmayan Yaklaşımlar: Hafif ila orta dereceli depresyon için, bupropion gibi ilaçları reçete etmeden önce bilişsel davranışçı terapi (BDT) gibi farmakolojik olmayan tedaviler düşünülebilir.
3. Bupropion Gerekli Olduğunda: İlaç tedavisi gerekliyse, SSRI’lara yanıt vermeyen veya sigarayı bırakma konusunda yardıma ihtiyaç duyan kadınlarda bupropion düşünülebilir. Bu durumlarda, fetal maruziyeti en aza indirmek için genellikle en düşük etkili dozun kullanılması önerilir.

CYP2D6 inhibisyonu**: Bupropion, *CYP2D6* enziminin bir substratı ve inhibitörüdür, yani bu enzim tarafından işlenen diğer ilaçların metabolizmasını etkileyebilir. Bu durum, özellikle belirli antidepresanlar, antipsikotikler ve beta-blokerler gibi metabolizma için CYP2D6‘ya dayanan ilaçlarla klinik olarak önemli ilaç etkileşimlerine yol açabilir.

1. Keşif ve İlk Geliştirme (1960’lar-1974)

• Keşif: Bupropion ilk olarak 1960’larda Burroughs Wellcome’da (şimdi GlaxoSmithKline’ın bir parçası) kimyager olan Nariman Mehta tarafından sentezlenmiştir. Başlangıçta bir antidepresan olarak geliştirilmiştir.
• İlk Araştırmalar**: İlk çalışmalar, beyindeki *norepinefrin* ve dopamin geri alımını etkileme kabiliyetine odaklandı ve o zamanlar öncelikle serotonini etkileyen trisiklik antidepresanlar (TCA’lar) gibi diğer antidepresanlara kıyasla benzersiz bir etki mekanizması sundu.
• Patent Başvurusu**: Bupropion 1974 yılında yeni bir antidepresan olarak patentlendi ve ticari gelişiminin başlangıcını işaret etti.

2. Depresyon için FDA Onayı (1985)

• Antidepresan Olarak Onay**: 1985 yılında ABD *Gıda ve İlaç Dairesi (FDA)* bupropionu Wellbutrin® markası altında majör depresif bozukluk (MDB) tedavisi için onaylamıştır. Öncelikle norepinefrin ve dopamini etkileyen etki mekanizması, onu serotonini hedef alan SSRI’lar gibi diğer antidepresanlardan ayırır.
• Nöbet Riski**: Onaylanmasından kısa bir süre sonra, özellikle yüksek dozlarda bupropion alan hastalarda *beklenenden daha yüksek nöbet insidansı* ile ilgili endişeler ortaya çıktı. Sonuç olarak, ilaç bu sorunu gidermek için geçici olarak piyasadan çekilmiştir.

3. Yeniden Formülasyon ve Yeniden Onay (1989)

• Reformülasyon: Bupropion, nöbet riskini azaltmak için değiştirilmiş doz önerileri ile yeniden formüle edilmiştir. Klinik deneyler daha düşük dozlarda güvenli olduğunu gösterdikten sonra, FDA ilacı 1989’da yeniden onayladı.
• Piyasaya Yeniden Sunulma**: Bupropion, nöbet riskini en aza indirmek için daha katı kurallarla *Wellbutrin® SR* (sürekli salım) olarak piyasaya yeniden sunuldu.

4. Sigarayı Bırakma için FDA Onayı (1997)

• Sigara Bırakma Etkisinin Keşfi**: Klinik çalışmalar sırasında, araştırmacılar depresyon için bupropion alan hastaların *daha az sigara içme olasılığı* olduğunu ve daha az istek bildirdiklerini fark ettiler. Bu, sigarayı bırakma için kullanımına odaklanan klinik çalışmalara yol açtı.
• Zyban®** olarak FDA Onayı: 1997 yılında FDA, bupropionu Zyban® markası altında nikotin bağımlılığı tedavisi için onayladı. Bupropion, insanların sigarayı bırakmasına yardımcı olmak için onaylanan ilk nikotin dışı ilaçlardan biri oldu ve ilaç için yeni bir pazar açtı.
• Etkililik**: Klinik çalışmalar, Zyban®’ın özellikle danışmanlık ve davranışsal destekle birleştirildiğinde sigarayı bırakma şansını önemli ölçüde artırdığını göstermiştir.

5. Uzatılmış Salımlı Formülasyonlar (2003)

• Wellbutrin® XL**: 2003 yılında, bupropionun *uzatılmış salım formülasyonu*, *Wellbutrin® XL*, FDA tarafından onaylanmıştır. Bu formülasyon *günde bir kez dozlamaya* olanak tanıyarak hasta bağlılığını ve rahatlığını artırdı ve hemen salınan formda daha yaygın olan uykusuzluk yan etkisini azalttı.
• Pazar Büyümesi**: Uzatılmış salımlı versiyon, iyileştirilmiş yan etki profili ve kullanım kolaylığı nedeniyle yaygın olarak popüler hale geldi.

6. Kilo Kaybı için Bupropion-Naltrekson Kombinasyonunun Onaylanması (Contrave®) (2014)

• Kilo Kaybı İlacı (Contrave®)**: 2014 yılında, *FDA, aşırı kilo ve obezite tedavisi için Contrave® markası altında bupropion ve naltrekson (bir opioid antagonisti) kombinasyonunu* onaylamıştır. Bu kombinasyonun iştahı azaltarak ve yiyecek isteklerini kontrol ederek hastaların kilo vermesine yardımcı olduğu gösterilmiştir.
• Obezite Tedavisi**: Bupropion’un dopaminerjik aktivitesinin iştah kontrolünü etkilediği ve uzun süreli kilo yönetimi için naltrekson ile kombinasyon halinde etkili olduğu düşünülmektedir.

7. Etiket Dışı Kullanımlar ve Genişletilmiş Araştırma (2010’lar)

• Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu (DEHB)**: Bu amaçla FDA onaylı olmamasına rağmen, bupropion, özellikle uyarıcıları iyi tolere edemeyen hastalarda *DEHB* tedavisinde etiket dışı olarak giderek daha fazla kullanılmaya başlanmıştır.
• Bipolar Bozukluk**: Bupropion ayrıca *bipolar bozukluğun* depresif fazı için potansiyel bir tedavi olarak, genellikle ek bir tedavi olarak incelenmiştir.
• Diğer Uygulamalar: Dopaminerjik ve noradrenerjik özellikleri** araştırmacıları mevsimsel duygusal bozukluk (SAD) ve hipoaktif cinsel istek bozukluğu gibi durumlarda kullanımını keşfetmeye yöneltmiştir.

8. Devam Eden Popülerlik ve Jenerik Kullanılabilirlik (2010’lar-Günümüz)

• Jenerik Bupropion**: 2010’lara gelindiğinde, *jenerik bupropion* versiyonları yaygın bir şekilde kullanılabilir hale geldi ve ilacı dünyanın dört bir yanındaki hastalar için daha erişilebilir ve uygun fiyatlı hale getirdi.
• Küresel Erişim**: Bupropion depresyon, sigarayı bırakma ve çeşitli endikasyon dışı durumların tedavisinde *popüler bir seçim* olmaya devam etmekte ve psikiyatri ve nörolojideki daha geniş uygulamalarına yönelik araştırmalar sürmektedir.

1. Dwoskin, L. P., & Crooks, P. A. (2002). A review of bupropion pharmacology and its use as a smoking cessation aid. CNS Drug Reviews, 8(4), 377-398. https://doi.org/10.1111/j.1527-3458.2002.tb00231.x
2. Fava, M., Rush, A. J., Thase, M. E., & Clayton, A. H. (2005). Bupropion XL in the treatment of major depressive disorder: A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Biological Psychiatry, 57(2), 151-158. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2004.10.004
3. Benowitz, N. L. (2009). Bupropion in smoking cessation therapy: Mechanisms of action. Journal of Clinical Pharmacology, 49(1), 20-27. https://doi.org/10.1177/0091270008325985
4. Winhusen, T., Kropp, F., Theobald, J., & Lewis, D. (2014). Bupropion and smoking cessation treatment outcomes in women: A randomized controlled trial. Nicotine & Tobacco Research, 16(2), 191-196. https://doi.org/10.1093/ntr/ntt157
5. Patel, K., Allen, S., & Haque, M. N. (2015). Bupropion: A systematic review and meta-analysis of effectiveness as an antidepressant. Journal of Affective Disorders, 173, 27-37. https://doi.org/10.1016/j.jad.2014.10.053