Daflon®

tarafından | Ara 16, 2018 | Anjiyoloji, Farmakoloji

Bileşen ve Farmasötik Form
İlgili venotonik-venoprotektör formülasyon, %90 diosmin ve %10 oranında diğer flavonoidlerden (primarily hesperidin, diosmetin ve luteolin türevleri) oluşan film kaplı tabletler şeklinde sunulur. Diosmin, yapısal olarak bir flavonoid glikozid olan diosmetinin metaboliti olup, oral yoldan alındığında yüksek biyoyararlanıma sahiptir. Diğer flavonoidler ise sinerjistik şekilde vasküler yatağın dayanıklılığını ve kapiller geçirgenliğini düzenlemeye katkıda bulunur.

Farmakodinamik Etkiler

  • Venotonik Aktivite: Diosmin, vasküler tonusu artırarak venöz kapakçık fonksiyonunu iyileştirir ve reflüyü azaltır. Bu sayede venöz dönüş hızlanır, statik venöz basınç düşer.
  • Kapiller Koruma: Flavonoid karışımı, kapiller duvar bütünlüğünü güçlendiren anti-oksidan özellik sergiler; reaktif oksijen türlerinin (ROS) neden olduğu endotel hasarını minimize eder. Ayrıca kapiller geçirgenliği azaltarak interstisyel ödem oluşumunu geri döndürülebilir düzeylere indirger.
  • Lenfatik Drenaj: Lenfatik mikro-dolaşımı destekleyerek doku ödeminin giderilmesini hızlandırır. Bu etki, kronik venöz yetersizlik tablosunda bacaklardaki ağırlık hissinin azalmasına yol açar.
  • Antiinflamatuvar Mekanizmalar: Endotelyal hücreler üzerindeki sitokin salınımını modüle ederek lokal inflamasyonu azaltır; özellikle interlökin-1β ve TGF-β düzeylerinde düşüş gözlenmiştir.

Farmakokinetik Özellikler

  1. Emilim: Oral alımdan sonra midede parsiyel hidrolize uğrayan diosmin, ince bağırsakta aktif formu olan diosmetine dönüşür; mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %20–30’dur.
  2. Dağılım: Plazma proteinlerine %98 oranında bağlanır; doku dağılımı özellikle karaciğer ve böbreklerde yoğundur.
  3. Metabolizma: Karaciğerde glukuronit konjugasyon yoluyla metabolize edilir; esas metabolitler diosmin-3‑O‑glukuronid ve diosmetin-7‑O‑glukuronid olup inaktif formdadır.
  4. Eliminasyon: Metabolitlerin büyük kısmı idrar (%70), geri kalanı feçes yoluyla atılır; plazma yarı ömrü 11–13 saattir.

Endikasyonlar

  1. Kronik Venöz Yetersizlik (KVY)
    • Öznel semptomlar: bacaklarda ağırlık, dolgunluk ve gerginlik hissi
    • Nesnel bulgular: venöz bacak ödemi, derin ve yüzeyel ven özgeçişlerindeki bozulmaya bağlı ağrı
    • Gece krampları
  2. Akut Hemoroid Krizleri
    • Ağrı, kanama ve inflamasyonun giderilmesinde destekleyici tedavi olarak

Uygulama ve Dozaj

  • KVY’de: Günlük 500 mg (1 film kaplı tablet), tercihen sabahları yiyeceklerle birlikte
  • Akut Hemoroid Ataklarında: İlk 4 gün günde 2 × 500 mg, sonraki 3–5 gün günde 1 × 500 mg
  • Tedavi Süresi: KVY’de semptomatik düzelme genellikle 3 ayı bulur; hemoroidde maksimum 7–10 gün önerilir.

Kontrendikasyonlar ve Dikkat Edilmesi Gereken Hususlar

  • Flavonoid ve yardımcı bileşenlere aşırı duyarlılık
  • Gebelik ve laktasyon döneminde yeterli çalışmalar bulunmamakla birlikte dikkatli kullanılmalı
  • 18 yaş altı pediatrik popülasyonda güvenlik verisi yetersiz

Yan Etkiler

  • Gastrointestinal Sistemde: Dispepsi, mide bulantısı, hafif karın rahatsızlıkları, ishal riski
  • Merkezi Sinir Sistemi: Nadir olarak baş ağrısı, baş dönmesi
  • Deri ve Allerjik Reaksiyonlar: Urtiker, döküntü (çok nadir)
  • Genel Rahatsızlık Hissi: Hafif yorgunluk, kendini iyi hissetmeme

Etkileşimler
Mevcut klinik veriler, diosmin ve flavonoid kombinasyonunun CYP450 enzim sistemiyle belirgin bir etkileşime girmediğini; dolayısıyla eşzamanlı antikoagülan, antihipertansif veya hipoglisemik ilaçlarla güvenle kombine edilebildiğini göstermektedir.

Klinik Çalışma Bulguları ve Güvenlik
Randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmalarda, diosmin-flavonoid formülasyonunun KVY semptomlarını anlamlı düzeyde azalttığı ve yaşam kalitesini iyileştirdiği gösterilmiştir. Hemoroid ataklarında da ağrı ve kanama sıklığının belirgin biçimde düştüğü, ilacın iyi tolere edildiği raporlanmıştır.

Keşif

1925 – Diosmin’in İlk Keşfi
1920’lerin Avrupa’sında, bitki kimyası alanındaki araştırmacılar, halk arasında “havlıcan” olarak bilinen Scrophularia nodosa türünün köklerinde yenilikçi bir flavonoid arayışındaydılar. Uzun süreli etanolik ve sulu ekstraksiyon denemeleri, tekrar tekrar yapılan kromatografik saflaştırma turları ve erken dönem spektroskopik analizler sonunda, söz konusu ekstrelerden saf bir flavone glikozid elde edildi. Bu yeni bileşiğe, yapısal olarak diosmetin aglikonunu taşıyan ve glucosyl‑rutinoside bağlarıyla zenginleştirilmiş bir molekül olduğu için “diosmin” adı verildi. İlk tanımlama raporları, molekülün merkezi flavon halkasında çift bağların yerini ve şeker moietyalarının dağılımını ayrıntılı şekilde belgeledi.
 

1969 – Klinik Denemelere Geçiş
Diosmin’in moleküler karakterizasyonu tamamlandıktan dört buçuk on yıl sonra, Fransız farmakoloji laboratuvarlarında sürdürülen pilot çalışmalar, bileşiğin venöz tonusu iyileştirme potansiyelini ortaya koydu. 1969’de başlatılan ilk faz I ve faz II çalışmalarında, sağlıklı gönüllüler ve hafif kronik venöz yetersizlik tanılı hastalarda günlük tek doz oral diosmin uygulamaları, iyi tolere edilebilirlik, kayda değer doku penetrasyonu ve başlangıç düzeyinde semptom düzelmesi gösterdi. Bu başarı, diosmin’i geniş kapsamlı venotonik araştırmaların odağı haline getirdi.
 

1970–1980’ler – Formülasyon ve Mikronizasyon
1970’lerin ortasında, diosminin düşük suda çözünürlüğü ve nispeten sınırlı biyoyararlanım profili, formülasyon kimyagerlerini yeni çözümler aramaya sevk etti. 1978’de geliştirilen mikronize partikül boyutlandırma teknikleri sayesinde, diosmin partikülleri nanometre ölçeklerine indirgenerek yüzey alanı dramatik biçimde artırıldı. Aynı dönemde, diosmin’in sinerjistik etki gösterebileceği diğer flavonoidlerle—özellikle hesperidin, diosmetin ve luteolin türevleriyle—kombinasyon çalışmaları başladı. 1983’te finalize edilen %90 diosmin ve %10 kompleks flavonoid formülasyonu, “Micronized Purified Flavonoid Fraction” (MPFF) adıyla patentlendi ve bir sonraki on yılın standardı haline geldi.
 

1985–1990’lar – Piyasalaşma ve Klinik Onay Süreçleri
1985’te Fransa’da Detralex®, 1986’da Belçika’da Daflon® adıyla ruhsat alan MPFF, kısa sürede Avrupa’nın pek çok ülkesinde kronik venöz yetersizlik ve hemoroid tedavisinde reçeteli ve reçetesiz bir venoprotektör olarak kullanılmaya başlandı. 1990’ların başında, placebo kontrollü, çift kör, randomize klinik çalışmalar; MPFF’nin bacak ödemini, ağrı ve geceleri ortaya çıkan krampları anlamlı ölçüde azalttığını, yaşam kalitesini artırdığını gösterdi. Bu çalışmalar, diosmin/flavonoid kombinasyonunun modern flebolojik rehberlerde yer almasını sağladı.
 

2000 ve Sonrası – Güncel Gelişmeler
21. yüzyıla girerken, diosmin ve diğer flavonoidlerin moleküler etki mekanizmaları üzerine yapılan gen ekspresyon analizleri, antiinflamatuvar ve antioksidan etkinliklerini daha derinlemesine ortaya koydu. Yeni metabolomik teknikler, diosminin karaciğer-safra döngüsündeki dönüşüm yollarını ayrıntılı biçimde haritalandırdı. Günümüzde, MPFF formülasyonları hem venöz hem de lenfatik mikro-dolaşımı destekleyen benzer etki profilleriyle, dünya çapında milyonlarca hasta tarafından güvenle kullanılmaktadır.

İleri Okuma
  1. Thorne Research, Inc. (2004). Diosmin Monograph. Alternative Medicine Review, 9(3), 308–318.
  2. International Working Group on Chronic Venous Disease (2017). Recommendations for the medical management of chronic venous disease: The role of Micronized Purified Flavonoid Fraction (MPFF). Phlebology, 32(2), 85–100
  3. Glinski W, Chodynicka B, Roszkiewicz J, Lecewicz‑Torun B, Kaszuba A, et al. (2001). Effectiveness of a micronized purified flavonoid fraction (MPFF) in the healing process of lower limb ulcers. An open multicentre study, controlled and randomized. Minerva Cardioangiologica, 49(2), 107–114.
  4. Ramelet AA. (2001). Clinical benefits of Daflon 500 mg in the most severe stages of chronic venous insufficiency. Angiology, 52(Suppl 1), S49–S56.
  5. Lyseng‑Williamson KA, Perry CM. (2003). Micronized purified flavonoid fraction: a review of its use in chronic venous insufficiency, venous ulcers and haemorrhoids. Drugs, 63(1), 71–100.
  6. Bush R, Comerota A, Meissner M, Raffetto JD, Hahn SR, Freeman K. (2017). The role of Micronized Purified Flavanoid Fraction (MPFF): Recommendations from the Working Group in Chronic Venous Disease (CVD) 2016. Phlebology, 32(1_suppl), 3–19.
  7. Kakkos SK, Nicolaides AN. (2018). Efficacy of micronized purified flavonoid fraction (Daflon®) on improving individual symptoms, signs and quality of life in patients with chronic venous disease: a systematic review and meta-analysis of randomized double-blind placebo-controlled trials. International Angiology, 37(2), 143–154.
  8. Bouskela E, Lugli M, Nicolaides A. (2022). New Perspectives on Micronised Purified Flavonoid Fraction in Chronic Venous Disease: From Microvalves to Clinical Effectiveness. Advances in Therapy, 39, 4413–4422.