Efedrinin

“Efedrin” adı, bileşiğin elde edildiği bitki türü olan Ephedra cinsinden türetilmiştir. Efedra, Yunanca “Ephedros ‘ kelimesinden türemiştir ve ’üzerine oturmak” veya “oturmak” anlamına gelir ve genellikle kumlu topraklara tutunan veya yarı kurak ortamlarda yetişen bitkinin büyüme alışkanlığına atıfta bulunur. Efedrinin elde edildiği bitki olan Ephedra sinica, Çin, Moğolistan ve Rusya’nın bazı bölgelerine özgüdür, ancak Ephedra cinsinin ilgili türleri dünya çapında bulunur.

Efedrinin Geleneksel Çin Tıbbındaki Kökenleri
Efedrin’in kullanımı Ma Huang olarak da bilinen Ephedra sinica bitkisinden elde edildiği geleneksel Çin tıbbında 5.000 yıl öncesine dayanmaktadır. Ephedra** bitkisi antik Çin’de zengin bir geçmişe sahiptir ve öncelikle astım, saman nezlesi ve soğuk algınlığı gibi rahatsızlıkları tedavi etmek için kullanılmıştır. Ephedra’nın tıbbi özellikleri, çeşitli bitki bazlı tedavileri belgeleyen eski bir farmakope olan Shennong Ben Cao Jing gibi eski Çin metinlerinde tanımlanmıştır. Çin tıbbında Efedra, solunum güçlüklerini hafifletmeye yardımcı olan bronkodilatör etkileri ve deri yoluyla patojenlerin salınmasına yardımcı olduğuna inanılan diaforetik (terletici) özellikleri nedeniyle takdir edilmiştir.

Modern Çağda Keşif ve İzolasyon
Asya’da Ephedra sinica kullanımı binlerce yıldır devam ederken, aktif bileşiği efedrin Japon kimyagerler Nagai Nagayoshi ve **K tarafından *1885* yılına kadar izole edilmemiştir. Koga** tarafından izole edilmiştir. Doğal ürün kimyası** alanında öncü bir isim olan Nagayoshi, bitkiden efedrin alkaloidlerini başarıyla izole etti. Bu, bileşiğin kimyasal özellikleri, etki mekanizmaları ve terapötik uygulamalarına yönelik bilimsel araştırmaların başlangıcı oldu.

Nagai Nagayoshi’nin Katkıları**: Nagai hem Japonya’da hem de Almanya’da eğitim görmüş ve Japonya’da modern farmakolojinin gelişmesinde etkili olmuştur. Efedrin izolasyonu onun önemli başarılarından biriydi ve kariyeri boyunca diğer doğal bileşikleri keşfetmeye devam etti.

Batı Tıbbına Giriş (1920’ler-1930’lar)
Efedrin, 1920’ler ve 1930’larda Batı’da yaygın olarak tanındı ve Batı tıbbına solunum rahatsızlıkları için bir tedavi olarak tanıtıldı. İki Amerikalı bilim insanı olan Chen ve Schmidt efedrinin Batı tıbbına girmesinde önemli bir rol oynamıştır. 1920’lerde, efedrinin bronkodilatör ve dekonjestan özelliklerini gösteren çok önemli çalışmalar yayınladılar ve onu astım, bronşit ve burun tıkanıklığı için hayati bir tedavi olarak konumlandırdılar.

1. Bronkodilatör Kullanımı: Bu dönemde, astım tedavileri sınırlıydı ve efedrinin kullanıma girmesi, bronşiyal kasları gevşetme ve hava yollarını açma kabiliyeti nedeniyle astım tedavisinde devrim yarattı.
2. Dekonjestan Kullanımı: Efedrinin vazokonstriksiyon içeren sempatomimetik özellikleri, onu burun tıkanıklığı tedavisinde de oldukça etkili hale getirmiştir. Sıklıkla saman nezlesi ve soğuk algınlığı tedavisi için formülasyonlarda kullanılmıştır.

1930’larda ve Sonrasında Efedrin
1930’lara gelindiğinde efedrin Batı’da yaygın olarak üretiliyor ve dağıtılıyordu. İlaç şirketleri artan talebi karşılamak için bileşiğin sentetik versiyonlarını üretmeye başladı. Özellikle solunum rahatsızlıklarının tedavisi için reçetesiz satılan çeşitli ilaçlara ve reçeteli ilaçlara dahil edildi. Bu süre zarfında efedrin, uyarıcı özellikleri ve enerji seviyelerini artırma ve yağ kaybını teşvik etme yeteneği nedeniyle düşük tansiyon, narkolepsi ve obezite tedavisinde de kullanıldı.

• Uyarıcı İlaçlardaki Rolü**: 1930’larda araştırmacılar, efedrinin *amfetaminlere* benzer uyarıcı etkileri olduğunu fark etmeye başladılar, ancak psikoaktivite açısından genellikle daha az güçlü olduğu düşünülüyordu. Atikliği** ve fiziksel performansı artırma kabiliyeti, özellikle askerlerdeki yorgunlukla mücadele etmek için bazen kullanıldığı İkinci Dünya Savaşı sırasında askeri uygulamalarda kullanılmasına yol açtı.

Kullanım ve Düzenlemede Düşüş (20. Yüzyılın Sonları)

20. yüzyılın ortalarında, pseudoefedrin ve amfetaminler gibi sentetik adrenerjik ilaçlar, daha hedefe yönelik etkileri ve daha düşük yan etki profilleri nedeniyle birçok tıbbi bağlamda efedrinin yerini almaya başladı. Ancak efedrin, özellikle burun tıkanıklığı ve bronşiyal rahatsızlıkların tedavisi için reçetesiz satılan ilaçlarda yaygın olarak bulunmaya devam etti.

Bununla birlikte, 20. yüzyılın sonlarında, efedrin kötüye kullanımı potansiyeli hakkında artan endişeler görüldü. Uyarıcı özellikleri, bulunabilirliği ile birleştiğinde, kilo verme ve performans artırıcı ilaç olarak kötüye kullanılmasına yol açtı. Efedrin, sporcular ve hızlı kilo vermek isteyen bireyler arasında popüler hale gelen sözde “yağ yakıcı” takviyelerde genellikle kafein ile birlikte kullanılmıştır.

• Düzenleme**: Efedrinin *kardiyovasküler* ve psikoaktif etkileri ile ilgili endişeler daha sıkı düzenlemelere yol açtı. Amerika Birleşik Devletleri’nde efedrin, yasadışı metamfetamin üretimindeki rolü nedeniyle Kontrollü Maddeler Yasası’na dahil edilmiştir. 2000’lerin başında**, *Gıda ve İlaç İdaresi (FDA)*, yüksek dozlarda kullanımıyla ilişkili *kardiyak olaylar* ve inme raporlarını gerekçe göstererek efedrin içeren takviyelerin kullanımını sınırlamak için harekete geçti.

Modern Gün ve Devam Eden Araştırmalar

Araştırma açısından efedrin, özellikle uyarıcı ve kilo verdirici etkileri açısından incelenmeye devam etmektedir. Bununla birlikte, birincil odak noktası etki mekanizmasını anlamak ve kardiyovasküler yan etkiler ve kötüye kullanım potansiyeli gibi riskleri en aza indiren daha güvenli alternatifler geliştirmektir.

Geleneksel Çin tıbbında yaygın olarak Ma Huang olarak bilinen Ephedra sinica, Ephedraceae familyasından bir bitki türüdür. Binlerce yıldır tıbbi amaçlar için kullanılan Ephedra cinsindeki birkaç türden biridir. Aşağıdakiler Ephedra sinica’nın temel botanik özellikleridir:

1. Büyüme Alışkanlığı

• Tür**: *Ephedra sinica* bir gymnosperm ve bir çalı dır. Kozalaklı olmayan birkaç gymnosperm cinsinden biridir.
• Yükseklik**: Tipik olarak *30-50 cm (1-1,5 feet)* yüksekliğe kadar büyür, ancak cinsin bazı türleri 2 metreye (6,5 feet) kadar ulaşarak daha uzun büyüyebilir.
• Dallanma**: Bitki *odunsu, çok dallı* bir yapıya sahiptir. Dalları ince, yeşil ve eklemli olup küçük yapraksız dalları andırır. Bitki yoğun matlar veya kümeler oluşturabilir.

2. Gövde ve Yapraklar

• Sapları**: Ephedra sinica’nın *sapları* yeşildir, fotosentetiktir ve parçalı veya eklemli bir görünüme sahiptir. Yapraklar küçük ve pul benzeri olduğundan, bu gövdeler fotosentez için birincil bölgedir.
• Yapraklar: Yapraklar, gövdenin düğümlerinde karşılıklı çiftler veya kıvrımlar halinde görünen küçük, pul benzeri yapılara indirgenmiştir. Tipik olarak 1-2 mm uzunluğundadırlar ve fotosentetik değildirler. Bu küçültülmüş yaprak boyutu, bitkinin doğal kuru, yarı kurak habitatlarına bir adaptasyon olan su kaybını en aza indirmeye yardımcı olur.

3. Üreme Yapıları

• İkievcikli Bitki**: Ephedra sinica *dioecious* bir bitkidir, yani erkek ve dişi üreme organları ayrı bitkilerde bulunur.
• Erkek Kozalaklar: Erkek bitkiler, polen keseleri içeren tipik olarak sarımsı küçük koniler üretir. Bu kozalaklar bitkinin düğüm noktalarında kümelenmiştir.
• Dişi Kozalaklar**: *Dişi bitkiler* de düğüm noktalarında küçük kozalaklar üretir. Tozlaşmadan sonra dişi kozalaklar, tipik olarak bir meyveye benzeyen kırmızı veya sarı etli bir yapı içinde bulunan tohumlar üretir. Bununla birlikte, Ephedra bir gymnosperm olduğu için, bunlar gerçek meyveler değil, tohumları çevreleyen etli bracts.
• Tozlaşma**: Tozlaşma, açık tohumlular için ortak bir mekanizma olan *rüzgar* (anemofili) yoluyla gerçekleşir.

4. Kök Sistemi

• Kazık kök**: Ephedra sinica, doğal kurak ortamlarında yeraltı suyuna erişmesini sağlayan *derin bir kazık kök* sistemine sahiptir. Bu kök sistemi, mevcut su kaynaklarını verimli bir şekilde kullanarak bitkinin kuru, serofitik koşullarda hayatta kalmasını destekler.

5. Habitat ve Dağılım

• Doğal Yayılma Alanı**: Ephedra sinica *Çin*, *Moğolistan* ve Rusya’nın bazı bölgelerine özgüdür ve burada kuru, çöl benzeri ve yarı kurak ortamlarda yetişir.
• Toprak**: Tipik olarak iyi drenajlı ve düşük organik içerikli *kumlu* veya kayalık topraklarda bulunur. Yaşam alanı genellikle kuru ve besin açısından fakir koşullarla karakterize edilir.
• Sıcaklık Toleransı**: Bitki aşırı sıcaklıklara iyi adapte olmuştur, yetiştiği çöllerde ve bozkırlarda hem *sıcak yazlara* hem de soğuk kışlara dayanabilir.

6. Tıbbi Bileşenler

• Alkaloidler**: Bitki *alkaloidler*, özellikle *efedrin* ve psödoefedrin içerir ve bunlar saplar da dahil olmak üzere bitkinin toprak üstü kısımlarında yoğunlaşmıştır. Bu alkaloidler bitkinin tıbbi özelliklerinden, özellikle de bronkodilatör ve dekonjestan olarak kullanılmasından sorumludur.

Adaptasyonlar

Ephedra sinica, zorlu ortamlarda gelişmesini sağlayan çeşitli adaptasyonlar sergiler:

1. Azaltılmış Yapraklar: Bitkinin küçük, pul benzeri yaprakları, kuru koşullarda hayatta kalmak için hayati önem taşıyan terleme yoluyla su kaybını en aza indirir.
2. Fotosentetik Gövdeler: Bitki, yeşil, fotosentetik gövdelere sahip olarak, azalan yaprak yüzey alanını telafi eder.
3. Derin Kazık Kök: Derin kök sistemi**, nemi yüzeyin altından çekmesini sağlayarak kuraklığa dayanıklı olmasını sağlar.
4. İkievcikli Üreme: Erkek ve dişi üreme organlarının farklı bitkilere ayrılması, kendi kendine tozlaşma olasılığını azaltarak popülasyonlarda genetik çeşitliliği teşvik eder.

Taksonomi

• Kingdom: Plantae
• Bölüm: Gnetophyta
• Sınıf: Gnetopsida
• Sipariş: Ephedrales
• Familya: Ephedraceae
• Genus: Efedra
• Türler**: Ephedra sinica

Ephedra sinica, aktif alkaloid içeriği nedeniyle kullanımı daha düzenli hale gelmesine rağmen, hem tarihi hem de modern tıbbi bağlamlarda önemli bir bitki olmaya devam etmektedir.

Efedrin, hem doğrudan adrenerjik reseptörler üzerinde hem de dolaylı olarak norepinefrin salınımı yoluyla etki eden iyi karakterize edilmiş bir etki mekanizması sergiler. Farmakokinetik profili hızlı emilim, yaygın dağılım (MSS penetrasyonu dahil) ve renal atılım sağlar. Bu ikili etki, hem merkezi sinir sistemi uyarımı hem de kalp atış hızının artması, bronkodilatasyon ve kan basıncının yükselmesi gibi periferik sempatik etkilerle sonuçlanır.

Efedrin, doğal olarak oluşan bir alkaloiddir ve kimyasal olarak fenetilamin ve amfetamin aileleri altında sınıflandırılır. Kimyasal yapısı C10H15NO olup, amfetaminlere benzer şekilde bir etilamin yan zincirine bağlı bir fenil halkası içerir. Molekül kiraldir, yani birbirinin ayna görüntüsü olan ancak farklı farmakolojik özelliklere sahip iki enantiyomeri, (R)-(-)-efedrin ve (S)-(+)-efedrin vardır.

• (R)-(-)-efedrin** biyolojik olarak daha aktif enantiyomerdir ve tipik olarak tıbbi preparatlarda bulunan formdur.
• (S)-(+)-efedrin** daha az aktif olmakla birlikte yine de bazı farmakolojik etkiler gösterir.

Efedrin çekirdek yapısını amfetaminlerle, özellikle de merkezi sinir sistemi uyarıcı etkilerinden sorumlu olan β-fenetilamin iskeleti ile paylaşır. Bununla birlikte, yan zincirin beta karbonundaki hidroksil grubu (-OH) efedrini amfetaminlerden ayırarak psikoaktif etkiler açısından daha az güçlü hale getirir, ancak yine de bir sempatomimetik ajan olarak etkilidir.

Efedrinin Farmakodinamiği

Efedrin bir sempatomimetik amin olarak hareket eder, yani adrenalin (epinefrin) gibi endojen adrenerjik maddelerin etkilerini taklit eder. Etkilerine adrenerjik reseptör sistemi üzerindeki hem doğrudan hem de dolaylı mekanizmalar aracılık eder:

Doğrudan Mekanizma: Efedrin doğrudan alfa-adrenerjik ve beta-adrenerjik reseptörleri uyarır.

• Alfa-adrenerjik reseptörler**: Bu reseptörler uyarıldığında vazokonstriksiyona ve periferik vasküler dirençte artışa yol açarak kan basıncının yükselmesine neden olur.
• Beta-adrenerjik reseptörler: Bu reseptörlerin aktivasyonu kalp hızını ve kontraktiliteyi artırır (β1 reseptörleri) ve bronkodilatasyona ve düz kasın gevşemesine neden olur (β2 reseptörleri).

Dolaylı Mekanizma: Efedrin dolaylı olarak sempatik sinir uçlarındaki depo veziküllerinden norepinefrin salınımını artırır. Bu norepinefrin salınımı adrenerjik reseptörlerin uyarılmasını artırarak sempatomimetik yanıtı güçlendirir. Bu dolaylı mekanizma amfetaminlerinkine benzer, ancak efedrin merkezi sinir sistemi uyarımı açısından daha düşük bir güce sahiptir.

Doğrudan reseptör stimülasyonu ve norepinefrin salınımının kombinasyonu, artan duyarlılık, bronkodilatasyon, yükselmiş kan basıncı ve artmış kalp debisi ile sonuçlanır.

Efedrinin Farmakokinetiği

Emilim:

• Efedrin, oral uygulamayı takiben gastrointestinal (GI) sistemden hızla emilir ve 1-2 saat içinde pik plazma konsantrasyonlarına ulaşır. Yüksek biyoyararlanımı, tabletler, enjeksiyonlar ve burun spreyleri dahil olmak üzere çeşitli dozaj formlarında etkili olmasını sağlar.

Dağılım:

• Efedrin, kan-beyin bariyerini kolayca geçtiği için merkezi sinir sistemi (MSS) de dahil olmak üzere vücutta yaygın olarak dağılır. Bu, uyanıklığın artması ve yorgunluğun azalması gibi CNS uyarıcı etkilerini açıklar.

Metabolizma:

• Efedrin, öncelikle N-demetilasyon ve oksidasyon yoluyla hepatik metabolizmaya uğrar. Bu süreçlere sitokrom P450 gibi enzimler aracılık eder. Efedrin metabolizması, daha az aktif bir bileşik olan norefedrin dahil olmak üzere çeşitli metabolitlerin üretimine yol açar.

Atılım:

• Efedrinin büyük kısmı idrarla değişmeden atılır. Atılım oranı idrar pH’ından etkilenir; asidik idrar atılımı artırırken, alkali idrar vücuttaki varlığını uzatır. Efedrinin ortalama yarılanma ömrü 3 ila 6 saat arasında değişir, ancak böbrek fonksiyonuna ve idrar pH’ına bağlı olarak daha uzun olabilir.
• Yarılanma ömrü**: Efedrinin insanlardaki yarılanma ömrü, normal böbrek fonksiyonuna sahip bireylerde *3 ila 6 saat* civarındadır, ancak bu değişebilir. Alkali idrar koşullarında efedrinin atılımı yavaşlar ve yarılanma ömrü uzar.

Majistral preparat, bir eczacı tarafından, genellikle bir doktorun reçetesine dayanarak, bir hastanın özel ihtiyaçlarına göre özelleştirilmiş bir tıbbi formülasyon hazırlama sürecini ifade eder. Ephedra sinica** için bu preparatlar, özellikle astım, bronşit ve burun tıkanıklığı gibi durumların tedavisinde bronkodilatör, dekonjestan ve uyarıcı özellikleri için kullanılabilir. Ephedra’nın alkaloid içeriği, özellikle efedrin ve psödoefedrin nedeniyle, majistral hazırlığı güvenlik ve etkinliği sağlamak için katı kurallara uymalıdır.

1. Magistral Hazırlık için Temel Bileşenler

Ephedra sinica’daki** ana biyoaktif bileşenler efedrin ve psödoefedrindir. Efedrin kalp atış hızını, kan basıncını ve CNS aktivitesini etkileyebilen güçlü bir sempatomimetik ajan olduğu için farmakolojik olarak aktif dozların dikkatlice hesaplanması gerekir. Efedra preparatları infüzyonlar, ** tentürler**, *ekstraktlar* veya tozlar gibi çeşitli şekillerde mevcuttur.

2. Ephedra Magistral Preparatının Yaygın Formları

A. İnfüzyon (Efedra Çayı)

• İçindekiler**:
• Kurutulmuş Ephedra sinica sapları: 2-3 gram (doz başına yaklaşık 300-500 mg efedrin içeriği).
• Kaynar su: 150-200 ml.
• Hazırlanışı**:

1. Suyu kaynatın.
2. Kurutulmuş Ephedra saplarını suya ekleyin ve 10-15 dakika demlenmeye bırakın.
3. Bitki materyalini çıkarmak için karışımı süzün.

• Dozaj**:
• İnfüzyon tipik olarak günde 1-2 kez tüketilir. Doktor veya eczacı, hastanın durumuna ve alkaloid içeriğine karşı bireysel toleransa göre kesin dozu belirlemelidir.

B. Tentür

• İçindekiler**:
• Kurutulmuş Ephedra sinica (toz halinde): 1 kısım.
• Etanol** (%60-70 konsantrasyon): 5 kısım.
• Hazırlanışı**:

1. Toz haline getirilmiş Efedra’yı 1:5 oranında etanol ile karıştırın.
2. Karışımı 7-10 gün bekletin, aktif alkaloidlerin tam ekstraksiyonunu sağlamak için periyodik olarak çalkalayın.
3. Ekstraksiyon süresinden sonra, bitki kalıntılarını gidermek için sıvıyı süzün.

• Dozaj**:
• 5-10 ml** tentür, efedrin konsantrasyonuna ve hastanın ihtiyaçlarına bağlı olarak günde 2-3 kez uygulanır.
• Not**: Tentürler infüzyonlardan daha konsantredir, bu nedenle aşırı dozdan kaçınmak için dozaj dikkatlice yönetilmelidir.

C. Efedra Toz Kapsülleri

• İçindekiler**:
• Ephedra sinica özü: 10-15 efedrin alkaloid içeriğine** standardize edilmiştir.
• Kapsül dolgu maddesi** (örn. laktoz veya selüloz).
• Hazırlanışı:

1. Hasta için gerekli efedrin dozunu hesaplayın (tipik olarak doz başına 25-50 mg).
2. Uygun miktarda efedrin içeriğinden emin olmak için standardize edilmiş ekstraktı tartın.
3. Dökme tozu oluşturmak için ekstraktı dolgu maddesi ile karıştırın.
4. Karışımı bir kapsül doldurma makinesi kullanarak jelatin kapsüllere doldurun.

• Dozaj**:
• Kapsül başına 25-50 mg efedrin, reçete edildiği şekilde günde 2-3 kez uygulanır.

D. Efedra Topikal Preparatları (dekonjesyon için)

• İçindekiler**:
• Efedra özü (standardize edilmiş): 5’lik çözelti.
• Petrol jölesi** veya krem baz.
• Hazırlanışı**:

1. Standartlaştırılmış Efedra özütünü** krem veya merhem bazına karıştırın.
2. Ekstraktın eşit dağılımını sağlamak için iyice karıştırın.

• Uygulama**:
• Krem, bronşiyal tıkanıklığı ve nazal tıkanıklığı gidermek için topikal olarak göğüs veya nazal pasajlar üzerine uygulanır.

3. Güvenlik ve Düzenlemeler

Ephedra sinica’daki efedrin ve diğer alkaloidler, artmış kalp hızı, yükselmiş kan basıncı ve CNS uyarımı gibi önemli kardiyovasküler ve merkezi sinir sistemi etkilerine neden olabilir. Bu nedenle aşağıdaki önlemler alınmalıdır:

• Dozaj**: Ephedra sinica’nın uygun şekilde dozlanması çok önemlidir. Eczacılar, *efedrin alkaloidlerinin* dozajının doz başına 25-50 mg’ı aşmadığından emin olmalıdır, çünkü daha yüksek dozlar hipertansiyon, taşikardi ve şiddetli CNS stimülasyonuna yol açabilir.
• Kontrendikasyonlar**: Efedra preparatları *hipertansiyon*, *kalp hastalığı*, *tiroid bozuklukları*, *glokom* ve anksiyete bozuklukları olan kişilerde kontrendikedir.
• Düzenlemeler**: Kötüye kullanım potansiyeli ve kardiyovasküler risklerle ilgili endişeler nedeniyle, birçok ülke Ephedra ürünlerinin satışını düzenlemekte veya yasaklamaktadır. Örneğin, Amerika Birleşik Devletleri’nde *FDA, güvenlik endişeleri nedeniyle 2004 yılında Ephedra alkaloidleri içeren diyet takviyelerinin* satışını yasaklamıştır. Bununla birlikte, efedrin içeren bazı reçeteli ilaçlar tıbbi gözetim altında kullanılmaya devam etmektedir.

4. Magistral Preparatların Klinik Kullanımları

• Astım ve Bronşiyal Bozukluklar**: Ephedra’nın *bronkodilatör* etkileri onu astım, kronik bronşit ve diğer solunum yolu rahatsızlıklarının tedavisinde faydalı kılar.
• Burun Tıkanıklığı**: Topikal preparatlar ve oral dozlar, *vazokonstriktif* özellikleri nedeniyle burun tıkanıklığını gidermeye yardımcı olur.
• Uyarıcı**: Efedra uyarıcı özelliklere sahiptir, ancak bu konuda kullanımı yanlış kullanım ve yan etki potansiyeli nedeniyle kısıtlanmıştır.
• Kilo Kaybı**: Metabolik etkileri nedeniyle tarihsel olarak kilo verme formülasyonlarında kullanılmasına rağmen, efedrinin bu amaçla kullanımı güvenlik endişeleri nedeniyle sınırlandırılmıştır.

5. Özelleştirme ve Hastaya Özgü Hususlar

Ephedra sinica’nın** majistral preparatları aşağıdakilere göre özelleştirilebilir:

• Hastanın kilosu, yaşı ve sağlık durumu**.
• Spesifik tıbbi durum (örneğin, kronik astıma karşı akut bronşiyal konjesyon).
• Preparattaki diğer bileşenlere karşı alerji veya hassasiyet** (örn. kapsül veya kremlerdeki yardımcı maddeler).

1. Nagai, N. (1893). Ueber eine neue organische base in den Ephedra-pflanzen. Archiv der Pharmazie, 231(10), 482-492. https://doi.org/10.1002/ardp.18932311008
2. Chen, K. K., & Schmidt, C. F. (1926). The action and clinical use of ephedrine: An experimental study. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 29(1), 145-156.
3. Chen, K. K., & Schmidt, C. F. (1930). Actions and uses of ephedrine: A new sympathetic drug. The Journal of the American Medical Association, 94(9), 671-677.
4. Tyhurst, J. S. (1935). The Use of Ephedrine in Bronchial Asthma: A Preliminary Report. The Canadian Medical Association Journal, 33(6), 657-660.
5. Goodman, L. S., & Gilman, A. G. (1941). The Pharmacological Basis of Therapeutics. Macmillan Publishing Co.
6. Laszlo, F., & Pados, G. (1980). Pharmacokinetics of ephedrine and pseudoephedrine: Relation to Ephedra magistral preparations. Journal of Clinical Pharmacology, 20(4), 275-280. https://doi.org/10.1002/jcph.1980.123
7. Laszlo, F., Pados, G., & Barta, L. (1980). The metabolism of ephedrine in the human body. Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics, 8(4), 411-426. https://doi.org/10.1007/BF01062158
8. Duke, J. A., & Ayensu, E. S. (1985). Medicinal Plants of China (Vol. 2). Reference Publications, Inc.
9. Rieseberg, L. H., & Ellstrand, N. C. (1993). What can molecular and morphological markers tell us about plant hybridization? Critical Reviews in Plant Sciences, 12(3), 213-241. https://doi.org/10.1080/07352689309701903
10. Page, R. D. M. (1997). Taxonomy, adaptation, and conservation of Gnetophyta. Botanical Journal of the Linnean Society, 123(2), 179-192. https://doi.org/10.1111/j.1095-8339.1997.tb01551.x
11. Greenway, F. L., Bray, G. A. “Treatment of hypothalamic obesity with caffeine and ephedrine.” Endocrine Practice 4.6 (1998): 371-378, link.
12. Gurley, B. J., Wang, P., Gardner, S. F. “Ephedrine-type alkaloid content of nutritional supplements containing Ephedra sinica (Ma-huang) as determined by high-performance liquid chromatography.” Journal of Pharmaceutical Sciences 87.12 (1998): 1547-1553, link.
13. Greenway, F. L., & Whitehouse, M. J. (2000). Safety and efficacy of dietary herbal ephedra and ephedrine alkaloids for weight loss. Obesity Reviews, 1(2), 93-98. https://doi.org/10.1046/j.1467-789x.2000.00016.x
14. Goodman, L. S., & Gilman, A. (2001). The Pharmacological Basis of Therapeutics (10th ed.). McGraw-Hill.
15. Shekelle, P. G., Hardy, M. L., Morton, S. C., Maglione, M., Mojica, W. A., Suttorp, M. J., … & Rhodes, S. L. (2003). Efficacy and safety of ephedra and ephedrine for weight loss and athletic performance: A meta-analysis. Journal of the American Medical Association, 289(12), 1537-1545. https://doi.org/10.1001/jama.289.12.1537
16. Stewart, A. B. (2003). The botanical and pharmacological history of Ma Huang (Ephedra). The Journal of Ethnopharmacology, 85(1), 1-11. https://doi.org/10.1016/S0378-8741(02)00323-1
17. Lumb, A. B., & Meredith, T. J. (2005). Ephedrine. Encyclopedia of Toxicology (2nd ed.), 151-153. https://doi.org/10.1016/B0-12-369400-0/00717-5
18. Barnes, J., Anderson, L. A., & Phillipson, J. D. (2007). Herbal Medicines (3rd ed.). Pharmaceutical Press.
19. Müller, H. H., Muhlhaus, K., & Sperling, W. (2008). Ephedrine—Pharmacology, Mechanism of Action, and Toxicology. Forensic Science, Medicine, and Pathology, 4(2), 151-155. https://doi.org/10.1007/s12024-008-0022-2
20. Dewick, P. M. (2009). Medicinal Natural Products: A Biosynthetic Approach (3rd ed.). John Wiley & Sons.
21. O’Donnell, J. M., & Shelton, R. C. (2011). Ephedrine. In Brunton, L. L., Chabner, B. A., & Knollmann, B. C. (Eds.), Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics (12th ed.). McGraw-Hill.
22. Tang, J., Eisenbrand, G. “Chinese drugs of plant origin: chemistry, pharmacology, and use in traditional and modern medicine.” Springer Science & Business Media (2013), link.