Erişkin Still hastalığı

yazar

Etimoloji ve Tarihsel Arka Plan

Still hastalığının adı, İngiliz çocuk hekimi Sir George Frederic Still’den (1861–1941) gelmektedir. Still, 1897 yılında kaleme aldığı doktora tezinde, çocuklarda persistan ateş, artrit ve sistemik tutulumla seyreden özgün bir klinik tabloyu ilk kez sistematik biçimde tanımlamıştır. O döneme kadar çocukluk çağı artriti, erişkin romatoid artritin küçük yaştaki bir yansıması olarak değerlendirilmekte; farklı patogenezi olan bağımsız bir antite olabileceği göz ardı edilmekteydi. Still’in gözlemleri, bu anlayışı kökten sarsmış ve hastalığa bugün hâlâ taşınan adını kazandırmıştır.

Hastalığın erişkin biçimi ise çok daha geç bir tarihte, 1971 yılında İngiliz romatoloji uzmanı E. G. Bywaters tarafından tanımlanmıştır. Bywaters, juvenil formdaki klinik özellikleri erişkin hastalarda da gözlemlemiş; döküntü, ateş örüntüsü ve artropati üçlüsünün yetişkinlerde de ortaya çıkabileceğini sistematik olarak ortaya koymuştur. Bu katkı, tıp yazınında “erişkin başlangıçlı Still hastalığı” (Adult-Onset Still’s Disease, AOSD) kavramının yerleşmesini sağlamış ve sonraki on yıllarda hastalığın tanı ve sınıflandırma ölçütlerinin geliştirilmesine zemin hazırlamıştır.

Günümüzde terminoloji, klinik ve biyolojik anlayışın gelişimiyle paralel olarak dönüşüm geçirmiştir. Çocuklarda görülen form artık “sistemik juvenil idiyopatik artrit” (sJİA) adıyla anılmakta; erişkin formuyla birlikte tek bir hastalık spektrumunun farklı yaş grubundaki tezahürleri olarak ele alınmaktadır. Bu birleşik kavramsal çerçeve, her iki formun paylaştığı patogenetik mekanizmaları vurgulamakta ve tedavi yaklaşımlarının ortak platformda değerlendirilmesine olanak tanımaktadır.

Epidemiyoloji

Still hastalığı, genel popülasyonda son derece nadir görülen bir antitedir ve bu nadirlikteki bileşik nedenler arasında hastalığın patogenezine özgü biyolojik eşikler, genetik yatkınlık kalıpları ve çevresel tetikleyicilerin eş zamanlı devreye girmesi sayılabilir. Hastalık, başlangıç yaşı bakımından dikkat çekici bir çift doruk örüntüsü sergilemektedir: ilk doruk on beş ile yirmi beş yaşları arasında; ikinci doruk ise otuz altı ile kırk altı yaşları arasında gözlemlenmektedir. Bu iki doruklu dağılım, yaşam dönemlerinde değişen immünolojik denge ve hormonal faktörlerin hastalığın tetiklenmesinde rol oynadığına dair önemli bir ipucu sunmaktadır.

Vakaların yüzde onundan azının elli yaşın üzerinde başladığı bilinmekte olup bu olgu, geç başlangıçlı formların farklı klinik özellikler sergileyip sergilemediğini araştıran alt grup çalışmalarını da beraberinde getirmiştir. Cinsiyetler arasında dağılımın nispeten dengeli olduğu kabul edilmekle birlikte bazı serilerde kadınlarda hafif bir fazlalık raporlanmıştır. Hastalığın yıllık insidansı, özenli metodolojik yaklaşımların uygulandığı popülasyon çalışmalarında yüz binde birin altında kalmakta; prevalans verileri ise coğrafi bölge ve tanı ölçütlerine bağlı olarak değişkenlik göstermektedir.

Hastalığın seyri üç temel patern üzerinden tanımlanmaktadır. Monosiklik seyirde tek bir alevlenme dönemi yaşanır ve tam remisyon sağlanır; bu en iyi prognozlu grubu oluşturmaktadır. Polisiklik veya nükseden seyirde birden fazla alevlenme atağı görülürken hastalık, alevlenmeler arasında sessizleşir. Kronik artiküler seyir ise ilerleyici eklem hasarını ve kalıcı özürlülüğü beraberinde getirebilen en ağır fenotipik biçimi temsil etmektedir. Vakaların yüzde kırkına varan oranda gelişebilen makrofaj aktivasyon sendromu, hayati tehdit edici bir komplikasyon olarak AOSD’nin prognostik tablosunu en kritik boyutuyla belirleyen faktördür.

Patogenez: Otoinflamasyon ve İmmünolojik Mekanizmalar

Still hastalığının patogenezini anlamak, öncelikle otoimmün ve otoinflamatuar süreçler arasındaki kavramsal ayrımı yerli yerine oturtmayı gerektirmektedir. Klasik otoimmün hastalıklarda, kendi dokularına yönelik adaptif immün yanıtın —özgün T lenfositleri ve otoantikor üreten B lenfositlerinin— öncü rol üstlendiği bilinmektedir. Buna karşın AOSD’de sahnede birincil aktör doğal bağışıklık sistemidir. Hastalık, antijene özgü bir yanıt olmaksızın süregelen, innate immün sistemin kronik ve özerk aktivasyonu üzerine inşa edilmiş bir otoinflamatuar süreçtir.

Bu patogenetik zemin üzerindeki merkezi figür, interlökin-1beta’dır (IL-1β). NLRP3 inflamazomunun aktive edilmesiyle üretilen IL-1β, proinflamatuar kaskadın tetikleyici öğesi işlevini görmektedir. Eş zamanlı olarak belirgin biçimde yükselen interlökin-6 (IL-6), akut faz reaktanlarının karaciğerde sentezlenmesini uyarır; serum ferritin düzeylerinin astronomik yüksekliklerine ve inflamatuar belirteçlerin dramatik artışına zemin hazırlar. İlginç biçimde, pek çok otoinflamatuar hastalıkta öncü rol üstlenen tümör nekroz faktörü-alfa’nın (TNF-α) AOSD’deki inflamatuar örüntüde belirgin olmadığı, 1990’larda tanımlanan sirkadiyen sitokin sendromu çalışmalarında ortaya konmuştur; bu saptama, hastalıkta TNF blokörlerine yanıtın diğer biyolojiklere kıyasla sınırlı kalmasını da kısmen açıklamaktadır.

Nötrofil aktivasyonu, bu tablonun bir diğer kritik boyutunu oluşturmaktadır. Doku infiltrasyonu ve granülosit türevli mediatörlerin salınımı, hem sistemik inflamasyonun sürdürülmesine hem de kutanöz bulguların oluşmasına katkıda bulunmaktadır. Makrofajların aşırı aktivasyonu ise en dramatik komplikasyonun —makrofaj aktivasyon sendromunun— temelini atmaktadır: Bu tabloda sitokin fırtınası kontrolden çıkmakta, hemofagositoz tetiklenmekte ve çoklu organ yetmezliğine uzanan ölümcül bir kaskad başlamaktadır. Genetik yatkınlık bağlamında ise çeşitli HLA allelleri ve NLRP3 varyantlarıyla ilişkiler bildirilmiş olmakla birlikte, AOSD’de tek bir genetik belirleyiciden söz etmek bugün için mümkün değildir.

Klinik Bulgular ve Semptomatoloji

Ateş Örüntüsü

Hastaların yüzde altmış ila yüzünde gözlemlenen ateş, AOSD’nin hem en sık hem de en özgün belirtilerinden birini oluşturmaktadır. Hastalığın ateşi, sıradan bir enfeksiyon ya da inflamatuar süreçteki ateşten ayırt edici niteliklere sahiptir. Sirkadiyen bir kalıbı izleyen bu ateş, günün öğleden sonra ya da akşam saatlerinde otuz dokuz santigrat derecenin üzerine tırmanır; sabah saatlerine gelindiğinde ise çoğunlukla normale döner veya normale yaklaşır. Bu dramatik günlük dalgalanma, sıradan klinisyenin penceresinden bakıldığında son derece yanıltıcı olabilir: Bir gün önce başlanan antibiyotik tedavisi, sabah vizitinde hastanın afebril olmasıyla hatalı biçimde etkili kabul edilebilir; oysa akşam saatlerinde ateş yeniden zirveye ulaşmaktadır.

Bazı olgularda günde iki ayrı ateş atağı gözlemlenebilmekte; hastaların yaklaşık yüzde yirmisinde ise ateş persistan seyredebilmektedir. Ateş ataklarının diğer semptomlara aylar öncesinde eşlik edebileceği bilinmekte; bu durum, akut enfeksiyonun öncelikli şüpheli olarak değerlendirildiği başvuru dönemlerinde ciddi tanısal gecikmelere yol açmaktadır. Ailevi Akdeniz ateşi, TNF reseptörü ilişkili periyodik sendrom ve sistemik lupus eritematozus başta olmak üzere pek çok hastalıkta da ateş atakları görülebilmekle birlikte bu sirkadiyen inflamatuar ritim, AOSD’ye özgü bir özellik olarak öne çıkmaktadır.

Karakteristik Döküntü

Hastaların yüzde altmış ila yüzünde izlenen deri döküntüsü, ateş ataklarıyla eş zamanlı ortaya çıkan somon pembesi renginde, ince benekli bir erüpsiyondur. Lezyonlar en sık gövde, üst kollar ve uyluklar üzerinde yerleşim göstermekte; yüz tutulumu da görülebilmekle birlikte daha az sıklıkta karşılaşılmaktadır. Döküntü tipik olarak ateşin doruk noktasında belirginleşir ve ateş düştükçe solar; bu geçici yapısı nedeniyle genellikle bizzat hasta tarafından fark edilmez ya da önemsenmez.

Hastaların yaklaşık üçte birinde hafif bir kaşıntı eşlik etmektedir. Lezyonların mekanik baskı, sürtünme veya deri travması bölgelerinde ortaya çıkması, Koebner fenomeniyle açıklanan bir reaktivite örüntüsüne işaret etmektedir. Dermatolojik açıdan bakıldığında histolojik incelemede dermal ödem, genişlemiş kan ve lenf damarları ile nötrofil, lenfosit ve makrofajlardan oluşan perivasküler seyrek infiltrasyon saptanmaktadır. Döküntünün geçici karakteri ve özgün olmayan histolojik görünümü, antibiyotiklere sekonder bir ilaç reaksiyonu gibi klinisyeni yanıltıcı yorumlara zemin hazırlayabilmektedir.

Artrit ve Artralji

Eklem tutulumu, AOSD’nin tanımlayıcı özelliklerinden birini oluşturmakta; ağrı ölçekleri üzerinden değerlendirildiğinde hastalık yükünü belirleyen başat etken konumuna gelmektedir. Artrit semptomları başlangıçta diğer klinik bulgulardan haftalarca hatta aylarca geç ortaya çıkabilir; bu da hastalığın erken evresinde klinisyeni romatoid artrit, viral artrit ya da reaktif artrit gibi farklı tanılara yönlendirebilir. Diz, el bileği, dirsek ve kalça eklemleri en sık tutulan lokalizasyonlar arasında yer almakla birlikte hastalık poliartiküler bir dağılım gösterebilmektedir.

Kronik artiküler seyreden olgularda progresif kıkırdak ve kemik erozyonu gelişebilmekte; bu durum uzun vadeli özürlülük ve yaşam kalitesinde ciddi kayba yol açmaktadır. Bel tutulumu nadir olmakla birlikte tanısal güçlük yaratabilir. Miyalji, özellikle ateş ataklarına eşlik ederek sıklıkla gözlemlenmekte; bazı hastalarda sistemik inflamasyon dönemlerinde klinik tabloyu ağırlaştırmaktadır.

Sistemik Organ Tutulumu

Still hastalığı, gerçek anlamda sistemik bir inflamatuar hastalıktır; biyolojik mediatörlerin dolaşıma katılmasıyla hemen her organ sisteminde tutulum gelişebilir. Lenfadenopati, özellikle servikal bölgede sıklıkla saptanmakta ve tanı sürecinde lenfoma ile ayırıcı tanı gerektirmektedir. Hepatomegali ve splenomegali hastaların önemli bir bölümünde gözlemlenmekte; karaciğer enzimleri tipik olarak yükselmekte ve nadiren ciddi karaciğer hasarı tablosu ortaya çıkabilmektedir. Serozit, perikardit veya plörit biçiminde tezahür edebilmekte; perikardiyal efüzyon kardiyak tamponad açısından dikkatli izlem gerektiren nadir ama potansiyel olarak tehlikeli bir komplikasyon olabilmektedir.

Pulmoner tutulum, difüz alveoler hasar ve restriktif akciğer hastalığı biçiminde seyredebilir; özellikle makrofaj aktivasyon sendromuyla birliktelik gösterdiğinde yoğun bakım desteği gerektiren tablolara evrilebilir. Nörolojik tutulum görece daha seyrek bildirilmekle birlikte aseptik menenjit ve ensefalit olgularının AOSD zeminine dayandığına dair vaka serileri mevcuttur. Bu geniş organ tutulumu spektrumu, hastalığı çok disiplinli bir yaklaşım gerektiren bir antite olarak konumlandırmakta; tanıya giden süreçte farklı uzmanlık alanlarının devreye girmesini zorunlu kılmaktadır.

Tanı: Dışlama Temelli Bir Yaklaşım

Still hastalığı, tıp pratiğinde nadir rastlanan dışlama tanıları arasında yer almaktadır. Özgün ve kesin bir biyobelirteç ya da patolognomon klinik bulgu yokluğunda tanı, öncelikle benzer tabloya yol açabilecek diğer olasılıkların ekarte edilmesine dayanmaktadır. Enfeksiyöz hastalıklar, özellikle viral sendromlar ve sepsis; hematolojik maligniteler, başta Hodgkin lenfoma; diğer otoimmün ve otoinflamatuar hastalıklar ile ilaç reaksiyonları bu ayırıcı tanı havuzunun başlıca bileşenlerini oluşturmaktadır.

Klinik pratikte en yaygın kullanılan tanısal çerçeve, 1992 yılında Yamaguchi ve meslektaşları tarafından geliştirilen sınıflandırma ölçütleri olmaya devam etmektedir. Bu ölçütlere göre dört majör kriter —otuz dokuz derece ve üzeri ateş, karakteristik döküntü, artrit ve lökositoz— ile çeşitli minör kriterlerin belirli bir kombinasyonunun sağlanması hastalık tanısını desteklemektedir. Frostig ölçütleri ve Cush ölçütleri alternatif tanısal çerçeveler olarak kullanılmaya devam etmektedir; ancak bu araçların tamamının sınıflandırma ölçütü niteliği taşıdığı, tanı ölçütü olmadığı unutulmamalıdır.

Laboratuvar bulguları bağlamında, beş katın üzerindeki ferritin yüksekliği önemli bir ipucu olmakla birlikte özgüllüğü sınırlıdır. Glikolize ferritin fraksiyonunun toplam ferritine oranının yüzde yirminin altında kalması, AOSD ve makrofaj aktivasyon sendromunun daha özgün bir göstergesi olarak güncel tanısal algoritmalarda yerini almıştır. Nötrofil baskınlıklı lökositoz, yüksek eritrosit sedimantasyon hızı, C-reaktif protein ve transaminaz yüksekliği tabloyu desteklemekte; ancak tek başına tanı koydurucu özellik taşımamaktadır. Romatoid faktör ve antinükleer antikor tipik olarak negatiftir; bu negatiflik de AOSD şüphesini pekiştiren bir bulgu olarak değer taşımaktadır.

Tedavi: Konvansiyonelden Biyolojik Ajanlara

Still hastalığının tedavisi, onlarca yıl boyunca glukokortikoidler etrafında şekillenmiştir. Yüksek doz kortikosteroid tedavisi, akut sistemik inflamasyonun baskılanmasında etkili bir araç olmakla birlikte önemli kısıtlılıklar barındırmaktadır: Uzun süreli kullanımda osteoporoz, diyabet, hipertansiyon, enfeksiyon duyarlılığı ve adrenal baskılanma başlıca olumsuz etkiler arasında sayılmaktadır. Tanı gecikmelerinin yaşandığı dönemlerde —ki AOSD’de bu kural değil istisnadır— glukokortikoidlerin antibiyotik tedavisiyle birlikte başlanması, hem daha güçlü bir iyileşme yanıtı oluşturarak klinisyeni yanıltmakta hem de hastalığın seyri ve ilaç yanıtına ilişkin yanlış çıkarımlara zemin hazırlamaktadır.

Metotreksat, siklosporin ve hidroksiklorokin gibi konvansiyonel hastalık modifiye edici ilaçlar, steroid tasarrufu sağlamak amacıyla tedavi planlarına eklenmiş; ancak bu ajanların etkinlik profili AOSD’ye özgü biyolojik mekanizmaların bütünüyle hedeflenmesi açısından yetersiz kalmıştır. Biyolojik tedavilerin geliştirilmesi, hastalığın yönetiminde paradigmatik bir dönüşümü temsil etmektedir. IL-1 yolağını hedef alan ajanların başında gelen anakinra, IL-1 reseptör antagonisti olarak AOSD’de erken dönemden itibaren umut verici sonuçlar ortaya koymuştur. Kanakinumab ise IL-1β’ya yönelik monoklonal antikor olarak uzun etkili ve subkutan uygulanabilir yapısıyla klinik pratiğe girmiş; bazı ülkelerde AOSD endikasyonuyla onay almıştır.

IL-6 yolağını bloke eden tosilizumab, başta kronik artiküler form olmak üzere AOSD’nin çeşitli fenotiplerinde değerli bir seçenek olarak yerini almıştır. Son yıllarda yapılan klinik araştırmalar, bu biyolojik ajanların glukokortikoid ihtiyacını belirgin biçimde azalttığını; remisyon oranlarını ve eklem hasarının önlenmesini iyileştirdiğini tutarlı biçimde göstermektedir. Makrofaj aktivasyon sendromu gelişen olgularda ise tedavi yaklaşımı daha agresif bir boyut kazanmakta; yüksek doz kortikosteroidlerin yanı sıra anakinra ve siklosporin kombinasyonları ile ruksolitinib gibi JAK inhibitörleri giderek artan kanıta dayalı veriler eşliğinde kullanılmaktadır.

Biyolojik ajanların geri ödeme kapsamına alınması meselesi, hastaların bu tedavilere erişimini doğrudan belirleyen kritik bir etken olarak güncelliğini korumaktadır. Kaynakların kısıtlı olduğu ortamlarda, tanısal gecikme ve yetersiz tedavinin bir arada yarattığı tablo, hastalık yükünün gereksiz yere ağırlaşmasına ve önlenebilir komplikasyonların ortaya çıkmasına zemin hazırlamaktadır. Bu gerçek, AOSD gibi nadir hastalıkların sağlık politikaları gündeminde daha görünür bir yer edinmesi gerektiğine işaret etmektedir.

Prognoz ve İzlem

Still hastalığında prognoz, klinik fenotip ve tedaviye erişim tarafından belirlenen geniş bir spektrum sergilemektedir. Monosiklik seyirde kalıcı remisyon sağlanabilmekte; zamanında tanı ve uygun tedavi koşullarında hastaların önemli bir kısmı minimal rezidüel hasar ile hastalık sürecini tamamlayabilmektedir. Buna karşın kronik seyirli eklem tutulumu, özellikle biyolojik ajanların devreye girmediği dönemlerde ciddi bir özürlülük yüküne dönüşebilmekteydi.

Makrofaj aktivasyon sendromunun gelişimi, prognoz açısından en kritik dönüm noktasını temsil etmektedir. Bu tablonun erken tanınması ve yoğun tedavinin gecikmeksizin başlanması, mortaliteyi belirleyici ölçüde etkilemektedir. İzlem protokolleri, hastalık aktivitesinin değerlendirilmesi, ilaç toksisitelerinin izlenmesi ve komplikasyonların erken saptanması ekseninde şekillendirilmekte; multidisipliner bir yaklaşım çerçevesinde romatoloji, hematoloji, göğüs hastalıkları ve diğer uzmanlık dallarının koordinasyonu sağlanmaktadır.

Reaktif hemofagositik lenfohisyositoz ve amiloidoz, uzun süreli AOSD’nin potansiyel geç komplikasyonları arasında yer almaktadır; bu durum, remisyon dönemlerinde dahi hastaların periodik değerlendirmelerden geçirilmesinin önemini bir kez daha vurgulamaktadır. Biyolojik ajanlardaki gelişmeler ve hastalığın patogenezine ilişkin derinleşen anlayışla birlikte AOSD’nin kısa ve uzun vadeli prognozu son on yılda belirgin biçimde iyileşme kaydetmiştir.

Keşif

──────────────────────────────

“Bir hastalığı adlandırmak, onu tanımlamaktır; onu tanımlamak ise onu anlamaya başlamaktır.”

I. On Dokuzuncu Yüzyılın Sonunda Londra: Görünmez Bir Hastalık

On dokuzuncu yüzyılın son çeyreğinde İngiltere’nin tıp çevrelerinde çocukluk çağı artriti, büyük ölçüde erişkin romatoid artritin küçük yaştaki bir yankısı olarak değerlendirilmekteydi. Bu görüş öylesine yerleşmişti ki konu üzerine özelleşmiş gözlem yapmayı bile gereksiz kılan bir kabul haline gelmiş; çocuklarda persistan ateş, şişmiş eklemler ve garip döküntülerin bir arada görüldüğü olgular, yeterince açıklanmadan erişkin hastalık şablonuna sıkıştırılıyordu. Oysa bu tablonun ardında, o güne kadar kimsenin tam anlamıyla tanımlamamış olduğu bambaşka bir biyolojik süreç yatmaktaydı.

George Frederic Still, 1861 yılında Londra’da dünyaya geldi. Tıp eğitimini Cambridge Üniversitesi ve Guy’s Hospital’da tamamladıktan sonra 1890’lı yıllarda Great Ormond Street Hastanesi’nde çocuk hekimliği pratiğine başladı. Bu hastane, Viktorya dönemi İngiltere’sinin çocuk tıbbına adanmış en köklü kurumuydu ve Still, buradaki çalışmaları sırasında dikkatini çeken bir hasta grubunu titizlikle takip etmeye koyuldu. Bu hastalar, alışılageldik romatoid tablolarla örtüşmeyen bir klinik görünüm sergiliyordu: ateş yüksek ve inatçıydı, eklemler şişmiş ve ağrılıydı, ancak klinisyenin gözünü tutan bir şey daha vardı — büyümüş lenf bezleri, şişkin dalak ve karaciğer. Dahası, bazı hastalarda garip bir deri kızarıklığı ve perikardit belirtileri de mevcuttu.

Still bu hastaları sistemli biçimde gözlemledi, notlar tuttu, vakaları birbirleriyle karşılaştırdı. Gözlemlediği tablonun erişkin romatoid artritten yalnızca yaşa bağlı bir varyasyon olmadığını, özgün patolojik ve klinik niteliklere sahip bağımsız bir antite olduğunu sezdi. 1897 yılında Cambridge Üniversitesi’ne sunduğu doktora tezi — sonradan “On a Form of Chronic Joint Disease in Children” başlığıyla yayımlanacak olan bu çalışma — o döneme kadar karanlıkta kalmış bu klinik tablonun ilk sistematik tanımını sundu. Still, yirmi iki çocuğu içeren bu seride hastalığın ayırt edici özelliklerini özenle belgeledi. Bu çalışma bugün, pediatrik romatolojinin kurucu metinlerinden biri olarak kabul edilmektedir.

Still’in katkısı yalnızca bir hastalığı tanımlamaktan ibaret değildi. O, çocuklarda hastalık süreçlerinin erişkinlerinkiyle aynı mantığı izlemediğini; çocukluk çağının kendine özgü fizyolojisinin ve immünolojisinin, hastalıkların klinik tezahürünü temelden biçimlendirdiğini gösteren erken örnek çalışmalardan birini ortaya koydu. Adını ilerleyen yıllarda bu hastalığın taşıyacağını elbette bilmiyordu; tıp tarihinin ironik bir cilvesiyle, bir hastalığa ad vermek için çoğunlukla onun kaşifinin ölmesini beklemek gerekir. Sir George Frederic Still, 1941 yılında hayatını kaybetti ve bugün adını taşıyan hastalık, onun ölümünden onlarca yıl sonra da araştırmacıları meşgul etmeye devam etmektedir.

II. Yaş Sınırının Ötesine Geçmek: Bywaters ve Erişkin Tablonun Keşfi

Yirminci yüzyılın ortasına gelindiğinde Still hastalığı, pediatrik romatoloji alanında artık tanınan ve kabul gören bir kavramdı. Ancak aynı tablonun erişkinlerde de görülebileceği düşüncesi, tıp dünyasında henüz yer bulmamıştı. Bu eksikliği fark etmek için yeni bir gözlemcinin — ve onlarca yıl boyunca romatizmal hastalıkları yakından izlemiş keskin bir klinisyen gözünün — sahneye çıkması gerekiyordu.

Eric George Bywaters, İngiliz romatolojisinin yirminci yüzyıldaki en üretken isimlerinden biriydi. Romatoid artritte kemik erozyonları, sistemik lupus eritematozus ve böbrek tutulumu, ezilme sendromu üzerine yaptığı çalışmalarla tanınmaktaydı; İkinci Dünya Savaşı sırasında bombardıman kurbanlarında gözlemlediği rabdomiyoliz ve akut böbrek yetmezliği tablosunu tanımlamasıyla da tıp tarihine geçmişti. Bu klinisyen, uzun pratik deneyimi boyunca karşısına çıkan bazı erişkin hastaların tanısal açıdan sınıflandırılamaz kaldığını fark etti.

Söz konusu hastalar tekrarlayan yüksek ateş nöbetleri, solmaya yüz tutmuş somon rengi döküntüler, eklem ağrısı ve çoklu organ tutulumu bulgularıyla başvuruyordu; ancak romatoid artrit, sistemik lupus eritematozus ya da enfeksiyöz bir hastalık tanısı hiçbirinde tatmin edici biçimde oturtulamıyordu. Bywaters, bu hastaları Still’in çocuklarda tanımladığı tabloyla karşılaştırdığında örtüşmenin şaşırtıcı derecede güçlü olduğunu gördü. 1971 yılında yayımladığı makalesinde on dört erişkin hastayı ayrıntılı biçimde aktardı ve bu tabloya “erişkin başlangıçlı Still hastalığı” adını verdi. Bu adlandırma salt bir terminolojik tercih değildi; Still’in on dokuzuncu yüzyıl sonundaki çocuk gözlemlerini yirminci yüzyılın erişkin kliniğine bağlayan bir köprüydü.

Bywaters’ın katkısı, tıp camiasında önce şüpheyle karşılandı. Hastalıkların yaş sınırlarını aşabileceği fikri hâlâ alışılmamış bir kavramsal çerçeveydi; üstelik AOSD tanı kriterleri henüz oluşturulmuş değildi ve klinisyenler bu tabloyu güvenilir biçimde nasıl tanıyacaklarını bilmiyordu. Bununla birlikte, sonraki on yıl içinde dünyanın farklı ülkelerinden benzer klinik özellikler taşıyan olgu serileri peş peşe yayımlanmaya başladı; Bywaters’ın tanımladığı tablonun gerçek olduğu, tekrarlanabilir olduğu ve standart tanı kategorilerine sığdırılamayan hastalarda ciddi bir teşhis boşluğunu doldurduğu giderek daha açık biçimde ortaya çıktı.

III. Tanı Ölçütlerinin İnşası: 1970’lerden 1990’lara

Bir hastalığı tanımlamak ile onu standart biçimde tanıyabilmek arasında geniş bir mesafe bulunmaktadır. Bywaters’ın öncü çalışmasının ardından gelen on yıllarda araştırmacıların gündemini, bu mesafeyi kapatacak tanısal araçların geliştirilmesi belirledi. Ne var ki AOSD, bu çabaya kolay boyun eğmedi; özgün bir laboratuvar testi ya da patolognomon klinik bulgu sunmayı reddeden yapısı, tanı ölçütlerinin oluşturulmasını gerçek bir entelektüel meydan okumaya dönüştürdü.

Bu dönemde en belirleyici katkıyı yapan isim, Japon romatoloji uzmanı Tsuneyo Yamaguchi oldu. Yamaguchi ve meslektaşları, 1992 yılında yayımladıkları çalışmada Japonya’daki AOSD hastalarından derlenen geniş bir veri tabanını analiz ederek hastalığa en sık eşlik eden klinik ve laboratuvar bulguları sistematik biçimde tanımladı ve bunları majör ile minör ölçütler olarak sınıflandırdı. Söz konusu ölçütler; otuz dokuz santigrat derece ve üzerindeki ateş, karakteristik döküntü, artrit ve lökositozu majör kriterler olarak öne çıkarırken boğaz ağrısı, lenfadenopati, splenomegali, karaciğer disfonksiyonu ve romatoid faktör ile antinükleer antikor negatifliğini minör kriterler kapsamında değerlendirdi.

Yamaguchi ölçütlerinin gücü, yüksek duyarlılığından geliyordu; ancak özgüllüğü sınırlıydı ve hastalığı taklit edebilen pek çok durumu —başta enfeksiyonlar ve maligniteler— dışlamadan uygulandığında yanıltıcı olabiliyordu. Bu nedenle araştırmacılar, ölçütleri kullanabilmek için enfeksiyöz ve neoplastik olasılıkların önce ekarte edilmesi gerektiği konusunda hemfikir oldu. 1987’de Cush ve meslektaşları tarafından geliştirilen alternatif ölçütler ile ardından Fautrel ve ekibinin 2002 yılında önerdiği çerçeve, Yamaguchi’nin çalışmasını farklı açılardan tamamlamayı ve ayrıntılandırmayı hedefledi.

Bu tanısal çabaların paralel ürünü olarak bir başka önemli gelişme daha yaşandı: hiperferritinemi, AOSD’nin biyokimyasal bir parmak izi olarak tanınmaya başladı. Serum ferritin düzeyinin beş katın üzerinde yükselmesi, daha önce spesifik bir anlam taşıyan bir bulgu olarak değerlendirilmezken araştırmacılar bu işaretin AOSD’de ne denli dramatik boyutlara ulaşabileceğini fark etti. Ferritinin yalnızca bir demir depolama proteini olmadığı; aynı zamanda aktif bir sitokin taşıyıcısı ve inflamatuar sürecin hem ürünü hem de mediatörü olduğu anlaşıldıkça, bu bulgu salt bir tanısal ipucu olmaktan çıkarak patogenetik bir anlayışın penceresine dönüştü.

IV. Ferritin’in Sırrı: Bir Proteinin Dönüşümü

Tıp tarihinde kimi biyobelirteçler, klinik tanıdan önce bir araştırma sorusuna dönüşür; serum ferritini de AOSD bağlamında böyle bir yolculuk yaşadı. 1980’lerin sonunda ve 1990’larda araştırmacılar, AOSD hastalarında serum ferritin düzeylerinin yalnızca yükselmekle kalmadığını, bazen sıradan referans aralığının yüzlerce hatta binlerce katına fırlayabildiğini gözlemledi. Bu muazzam yüksekliğin başlı başına bir anlam taşıyıp taşımadığı sorusu gündeme geldi.

Fransız araştırmacı Bruno Fautrel ve ekibi bu soruyu derinlemesine inceledi. Fautrel’in en özgün katkılarından biri, total ferritin düzeyinin ötesine geçerek glikolize ferritin fraksiyonunun tanısal değerini araştırmasıydı. Normal koşullarda serumda dolaşan ferritinin büyük çoğunluğu glikozilenmiş yapıdadır; ancak AOSD’de ve makrofaj aktivasyon sendromunda bu oran dramatik biçimde düşmekte, glikolize olmayan —yani ham— ferritin fraksiyonu baskın konuma geçmektedir. Glikolize ferritin oranının toplam ferritine kıyasla yüzde yirminin altına inmesi, AOSD ve MAS’ın görece özgün bir göstergesi olarak tanımlandı ve bu bulgu günümüzde tanısal algoritmalarda yerini korumaya devam etmektedir.

Ferritinin bu biyolojik çift kimliği —demir metabolizmasının düzenleyicisi ve inflamatuar kaskadın habercisi— araştırmacıları daha derin bir soruya yöneltti: Bu protein neden bu kadar yükseliyor ve bu yükselme yalnızca inflamasyonun bir sonucu mudur, yoksa sürecin kendisinde aktif bir rol oynuyor mudur? Sonraki yılların in vitro ve hayvan modeli çalışmaları, ferritinin IL-1 ve IL-18 ile etkileşime girdiğini, makrofaj aktivasyonunu doğrudan modüle edebildiğini gösterdi. Böylece bu protein, AOSD’nin patogenezini anlamaya açılan bir araştırma kapısına dönüştü.

V. İnnate İmmünitenin Merkeze Taşınması: Sitokin Çağı

Yirminci yüzyılın son on yılları, moleküler biyoloji ve immünoloji alanlarında devrimsel bir dönüşüme sahne oldu. Rekombinant DNA teknolojisi ve sitokin araştırmalarındaki ilerleme, inflamatuar hastalıkların perde arkasını aydınlatmaya başladı. Bu ışık altında AOSD, giderek daha keskin bir biyolojik profil kazandı.

1990’larda gerçekleştirilen çalışmalar, AOSD hastalarında IL-1 ve IL-6 düzeylerinin belirgin biçimde yükseldiğini ortaya koydu. Sirkadiyen bir inflamatuar ritmin varlığına dair ilk sistematik kanıtlar da bu dönemde gün yüzüne çıktı: Hastalığın ateş örüntüsünü takip eden sitokin dalgalanmaları, innate immün aktivasyonunun belirli bir sirkadyen biyoloji içinde işlediğine işaret ediyordu. İlginç bir bulgu olarak, pek çok otoinflamatuar hastalıkta kritik rol oynayan TNF-alfanın AOSD’deki bu inflamatuar tabloda baskın olmadığı saptandı; bu, hastalığın biyolojik tedaviye yanıtını şekillendirecek kritik bir ayrım olarak sonraki yıllarda belirleyici bir öneme kavuşacaktı.

Japon araştırmacı Shigeyuki Namekawa ve meslektaşlarının 2000’li yıllardaki çalışmaları, IL-18’in AOSD patogenezindeki rolünü ayrıntılı biçimde ortaya koydu. IL-18, makrofajlar tarafından üretilen ve hem interferon-gama salınımını uyaran hem de NK hücre aktivasyonunu tetikleyen proinflamatuar bir sitokindir. Bu sitokin düzeyinin AOSD’de hem hastalık aktivitesiyle hem de makrofaj aktivasyon sendromuna ilerleme riskiyle paralel seyrettiğinin gösterilmesi, araştırma gündemine yeni bir moleküler hedef kazandırdı.

NLRP3 inflamazomunun keşfedilmesi ve karakterize edilmesi ise bu tabloyu bütünüyle yeniden çerçeveledi. 2000’li yılların başında Martinon, Burns ve Tschopp’un öncü çalışmalarıyla tanımlanan bu protein kompleksi, prokaspaz-1’i aktif kaspaz-1’e dönüştürerek IL-1β ve IL-18’in olgun formlarının hücre dışına salınmasını sağlamaktaydı. NLRP3 inflamazomunun AOSD’deki rolüne dair sonraki çalışmalar, hastalığın otoinflamatuar kimliğini moleküler düzeyde pekiştirdi. Artık AOSD, yanlış işleyen bir adaptif immün yanıtın değil; doğal bağışıklık sisteminin özerk ve kronik aktivasyonunun ürünü olarak anlaşılıyordu.

VI. Makrofaj Aktivasyon Sendromu: Tehlikeli Bir Komplikasyonun Tanınması

Still hastalığının tarihinde belki de en dramatik bölüm, makrofaj aktivasyon sendromunun bir komplikasyon olarak tanınmasına ilişkin süreçtir. Bu tablo, hastalığın başlı başına korkutucu olan klinik gidişatını aniden daha karanlık bir boyuta taşıyan; organ yetmezliği, hemofagositoz ve kontrol altına alınamazsa ölüme yol açabilen bir sitokin fırtınasıdır.

Hemofagositik lenfohistiyositoz olarak bilinen ve çoğunlukla genetik bir zeminde ortaya çıkan bu tablo, AOSD ile birlikte reaktif bir biçimde de gelişebileceği fark edildiğinde araştırmacılar bu iki tablonun kesişimini tanımlamak için yeni bir kavrama ihtiyaç duydu. İtalyan pediatrik romatoloji uzmanı Alberto Ravelli ve meslektaşları, 2000’li yıllarda sistemik juvenil idiyopatik artrit zemininde gelişen makrofaj aktivasyon sendromunun tanı ölçütleri üzerine çığır açıcı çalışmalar yaptı; bu çalışmalar hem pediatrik hem de erişkin AOSD’nin komplikasyon yönetimi anlayışını kökten değiştirdi.

Makrofaj aktivasyon sendromunun biyolojik temeli, perforin aracılı sitotoksik işlevin bozulması ve bunun sonucunda aktive olmuş makrofaj ve T lenfositlerinin varlığını sürdürmesiyle açıklanmaktadır. Bu hücrelerin ürettiği proinflamatuar sitokinler —başta interferon-gama, IL-6 ve IL-18— hemofagositozu, hiperferritineminin daha da dramatik boyutlara ulaşmasını ve pıhtılaşma bozukluklarını tetikler. Bu sürecin AOSD’de vakaların yüzde kırkına varan oranda gelişebileceği fark edildiğinde, tüm klinisyenlerin bu komplikasyonu erken tanıma konusunda eğitilmesi gerektiği tartışması da tıp gündemine girdi.

VII. Çocuk ile Erişkini Birleştirmek: Ortak Bir Hastalık Spektrumu

Still hastalığının tarihindeki belki de en derin kavramsal dönüşüm, çocuk formunun (sistemik juvenil idiyopatik artrit) ve erişkin formunun (AOSD) ayrı hastalıklar olmadığı; aynı temel biyolojik sürecin farklı yaş gruplarındaki tezahürleri olduğu yönündeki fikir birliğinin oluşmasıyla yaşandı.

Bu birleşmenin temelini, iki formun paylaştığı biyolojik belirteçler attı. Her ikisinde de NLRP3 inflamazom aktivasyonu, IL-1β ve IL-18 baskınlığı, hiperferritinemi ve makrofaj aktivasyon sendromu eğilimi belirgin biçimde ortaktı. Genetik çalışmalar da bu ortaklığı destekledi: Özellikle IL-18 ve interferon-gama ile ilgili polimorfizmlerin her iki formda da rol oynadığı gösterildi; belirli HLA allelleriyle ilişkiler raporlandı.

2016 yılında Uluslararası Romatizmal Hastalıklar Derneği’nin (ILAR) alt komitelerinin yürüttüğü tartışmalar, bu iki formun aynı hastalığın parçaları olarak ele alınması yönündeki bilimsel uzlaşıyı güçlendirdi. Bu yaklaşım yalnızca akademik bir sınıflandırma meselesinin ötesinde klinik açıdan da belirleyici sonuçlar doğurdu: Çocuklarda kanıtlanan bir tedavinin erişkinlere uygulanmasının ya da tam tersinin önündeki kavramsal engeller ortadan kalktı; iki yaş grubunun araştırmacıları ortak klinik çalışmalar tasarlayabilir hale geldi.

VIII. Biyolojik Çağ: IL-1 ve IL-6 Blokajı

Still hastalığının tedavisinde yeni bir dönemin kapısı, interlökin-1’i bloke eden ajanların klinik pratiğe girmesiyle aralandı. Bu gelişmenin öncesinde hastalığın tedavisi, glukokortikoidler ve metotreksat ile hidroksiklorokin gibi konvansiyonel hastalık modifiye edici ilaçlarla sınırlıydı; bu ajanlar inflamasyonu baskılayabilse de hastalığın temel patogenetik mekanizmasını hedeflemiyor ve uzun vadeli glukokortikoid kullanımının ağır yan etki profilinden kurtulmayı sağlamıyordu.

Anakinra’nın — IL-1 reseptörünün rekombinant antagonistinin — romatoid artrit için onaylanmasının ardından klinisyenler bu ilacı ateş ataklarına yanıt vermeyen AOSD hastalarında denemeye başladı. İlk sonuçlar dikkat çekiciydi: Standart tedavilere dirençli bazı hastalarda anakinra, dramatik bir klinik iyileşmeyi haftalar içinde sağlıyordu. Bu erken gözlemler, IL-1 blokajının AOSD’de potansiyel rolüne dair sistematik araştırmaları tetikledi.

Fransız araştırmacı Gilles Kaplanski ve ekibi de dahil olmak üzere pek çok Avrupa merkezinden yayımlanan olgu serileri ve ardından gelen prospektif çalışmalar, bu ilk izlenimi destekledi. Buna paralel olarak, daha uzun etkili bir IL-1β monoklonal antikoru olan kanakinumab, sistemik juvenil idiyopatik artrit üzerinde yürütülen geniş kapsamlı klinik araştırmalarla değerlendirildi; 2013 yılında sJİA endikasyonuyla, ardından bazı ülkelerde AOSD için de düzenleyici onay aldı.

IL-6 yolağını hedef alan tosilizumabın sistematik değerlendirmesi ise özellikle kronik artiküler seyir gösteren AOSD olgularında bu ajanın anlamlı klinik fayda sağladığını ortaya koydu. IL-6’nın akut faz proteinlerini —ferritin dahil— uyaran merkezi rolü göz önünde bulundurulduğunda, bu yolağın bloke edilmesinin hem inflamasyonu hem de hastalığın biyokimyasal izini etkiler biçimde baskıladığı anlaşıldı. Tosilizumab, 2010’lu yıllarda Japonya ve ardından Avrupa’da AOSD endikasyonuyla giderek artan biçimde kullanılmaya başlandı.

IX. Makrofaj Aktivasyon Sendromu ve JAK İnhibitörleri: Güncel Sınır

Biyolojik ajanların devreye girmesi AOSD tedavisini dönüştürmüş olsa da bir sorun baş edilmesi güç olmaya devam etti: Makrofaj aktivasyon sendromunun yönetimi. Bu tablo, IL-1 ve IL-6 blokajına her zaman yeterli yanıt vermiyor; özellikle siklosporin ile birlikte uygulanan yoğun glukokortikoid tedavisini gerektiriyor; ancak bazı vakalarda bu yaklaşım da yetersiz kalıyordu.

Bu boşluğu doldurmak için araştırmacılar, MAS’ta interferon-gama’nın merkezi rolüne dikkat çekti. İnterferon-gama sinyalini ileten JAK1-JAK2 yolağının ruksolitinib gibi inhibitörlerle bloke edilmesi, dirençli MAS olgularında umut verici sonuçlar doğurdu. Özellikle hemofagositik lenfohistiyositoz ve AOSD ilişkili MAS olgularında ruksolitinib kullanımına ilişkin vaka serileri ve retrospektif çalışmalar, 2010’ların sonunda ve 2020’lerin başında tıp literatürüne girmeye başladı.

Buna paralel olarak, interferon-gama’ya yönelik monoklonal antikor emapalumab, primer hemofagositik lenfohistiyositozda yetim ilaç statüsüyle onay aldı ve AOSD ilişkili MAS’ta da değerlendirilmeye başlandı. Bu gelişmeler, MAS’ın yalnızca bir komplikasyon olarak değil; biyolojik hedefleme stratejisinin özgün bir boyutu olarak ele alınması gerektiğini yerleştirdi.

X. Yamaguchi’den Fautrel’e: Tanı Ölçütlerinin Evrimi

Tanı araçlarının evrimine dönüldüğünde, bu alandaki en önemli geç dönem katkının 2014 yılında Bruno Fautrel ve meslektaşları tarafından gerçekleştirildiği görülmektedir. Fautrel ölçütleri, daha önceki sınıflandırma çerçevelerinden ayrışan bir özellik taşıyordu: Glikolize ferritin fraksiyonunu tanısal bir kriter olarak öne çıkardı ve böylece ferritinin yalnızca nicel boyutunun değil, yapısal özelliklerinin de tanısal bilgi sunduğunu vurguladı.

Öte yandan ultrasonografi ve PET-CT gibi görüntüleme yöntemlerinin AOSD değerlendirmesindeki rolü de bu dönemde araştırma gündemine girdi. Lenfadenopati ve viseral tutulumun daha ayrıntılı görselleştirilmesi, özellikle lenfoma ile ayırıcı tanıda kritik katkı sağladı; PET-CT bulguları ile AOSD’nin inflamatuar örüntüsü arasındaki ilişkiyi inceleyen çalışmalar, hastalık aktivitesinin değerlendirilmesinde bu araçların ne ölçüde kullanılabileceğini sorguladı.

Biyobelirteç araştırmaları bağlamında ise S100A8/A9 ve S100A12 proteinleri, AOSD ve sJİA’nın giderek daha tanınan biyolojik imzaları olarak ön plana çıktı. Bu kalsiyum bağlayıcı proteinler, aktive monosit ve nötrofillerden salınmakta; hastalık aktivitesiyle ilişkili seyretmekte ve konvansiyonel inflamatuar belirteçlerin ötesinde ek tanısal değer sunmaktadır.

XI. Genetik Perspektifler ve Hastalığın Heterojenitesi

AOSD’nin genetik zeminini anlamaya yönelik çabalar, hastalığın neden yalnızca belli bireylerde ortaya çıktığını ve neden bazı hastalarda monosiklik seyrederken diğerlerinde kronik bir gidişat aldığını açıklamayı hedeflemektedir. Bu sorular, basit bir genetik tablonun varlığını öngören bir perspektifle yanıtlanamaz; AOSD, poligenik yatkınlık örüntüleri ve çevresel tetikleyicilerin etkileşiminden doğan karmaşık bir fenotip sergilemektedir.

HLA bölgesiyle ilişkiler, pek çok küçük ölçekli çalışmada raporlanmış olmakla birlikte tutarlı ve yeniden üretilebilir bir genetik imza henüz ortaya konulamamıştır. NLRP3 ve ilgili inflamazom bileşenlerindeki polimorfizmler, IL-18 gen bölgesi varyantları ve interferon-gama yolağındaki genetik değişkenlikler, araştırmacıların dikkatini çeken başlıca adaylar arasındadır. Geniş kapsamlı genomik çalışmaların AOSD’ye uygulanması, hastalığın nadirliliği nedeniyle hâlâ sınırlı kalmakta; ancak uluslararası konsorsiyumların oluşturulmasıyla bu alandaki veriler giderek güçlenmektedir.

Epigenetik araştırmalar ise AOSD’de yeni bir boyut açmaktadır. DNA metilasyon örüntülerindeki değişiklikler ve mikro RNA profilleri, hastalığın hem patogenezine hem de fenotipik çeşitliliğine katkıda bulunan mekanizmaları anlamaya yönelik araştırmaların odağına girmiştir. Bazı veriler, alevlenme dönemlerinde epigenetik bir dinamizmin işlediğine; remisyon sürecinde ise kısmen tersine dönebilir değişikliklerin gerçekleştiğine işaret etmektedir.

XII. Çağdaş Romatoloji ve Açık Uçlu Sorular

Still hastalığının keşif hikâyesi, tamamlanmış bir anlatı değildir. Sir George Frederic Still’in dikkatli klinik gözlemlerinden başlayarak Bywaters’ın erişkin formu tanımlamasına, Yamaguchi’nin tanı ölçütlerine, ferritinin biyolojik çift kimliğinin keşfedilmesine, NLRP3 inflamazomunu merkeze alan patogenetik anlayışa ve biyolojik ajanlarla tedavinin dönüşümüne uzanan bu uzun yolculuk, her adımda yeni sorular doğurarak ilerlemiştir.

Günümüzde araştırmacıların önünde duran en kritik soru, hastalığın fenotipik heterojenitesini yönetmenin nasıl mümkün olacağıdır. Bazı hastalar IL-1 blokajına yanıt verirken diğerlerinde IL-6 yolağı daha baskın görünmekte; MAS geliştiren olgularda interferon-gama ekseni ön plana çıkmaktadır. Bu gözlemler, AOSD’nin tek tip bir mekanizma değil; kişiden kişiye değişen ağırlıklarla birlikte var olan birden fazla patogenetik eksenin belirli bir konfigürasyonu olduğunu düşündürmektedir. “Kişiselleştirilmiş romatoloji” adı da verilen bu yaklaşım, tedavinin hastalığın bireysel biyolojik imzasına göre tasarlanmasını öngörmektedir.

Mikrobiyota araştırmaları, AOSD’nin tetikleyicileri meselesine yeni bir pencere açmaktadır. Bağırsak mikrobiyom bileşiminin otoinflamatuar süreçleri modüle edebildiğine dair kanıtlar birikmeye devam etmekte; bazı araştırmacılar belirli mikrobiyom örüntülerinin AOSD alevlenmelerini kolaylaştırabileceğini öne sürmektedir. Bu hipotezler henüz sağlam klinik kanıtla desteklenmemiş olmakla birlikte, hastalığın çevresel tetikleyicilerini anlama çabası içinde anlamlı bir araştırma kolu oluşturmaktadır.

Uzun vadeli biyolojik tedavinin etkileri ve optimal tedavi süresi de güncelliğini koruyan sorular arasındadır. IL-1 ya da IL-6 blokajıyla kalıcı remisyon sağlanan hastalarda biyolojik ajanın ne zaman ve nasıl azaltılabileceğine dair kanıta dayalı veriler hâlâ yetersizdir; nüks riski faktörlerinin belirlenmesi, bu alandaki araştırmaların öncelikli hedefleri arasında yer almaktadır.

Tüm bu açık sorular, Still hastalığının tıp tarihindeki yerini sağlamlaştıran bir gerçeği de gözler önüne sermektedir: Bu hastalık, klinisyenleri ve araştırmacıları on dokuzuncu yüzyıldan bu yana çalışmaya zorlamıştır; çünkü tanınması zor, sınıflandırılması güç ve tedavisi uzun yıllar yetersiz kalmıştır. Her bu niteliklerin bir araya geldiği hastalık, tıp bilimini ileriye iten bir tür biyolojik bilmece işlevi görür. Still hastalığı da bu anlamda, bir çocuk hekiminin 1897’deki not defterinden başlayarak küresel araştırma ağlarına ve kişiselleştirilmiş tedavi algoritmalarına uzanan bir entelektüel miras bırakmıştır.

──────────────────────────────

İleri Okuma
  • Still, G. F. (1897). On a Form of Chronic Joint Disease in Children. Medico-Chirurgical Transactions, 80, 47–60.
  • Bywaters, E. G. L. (1971). Still’s disease in the adult. Annals of the Rheumatic Diseases, 30(2), 121–133. https://doi.org/10.1136/ard.30.2.121
  • Cush, J. J., Medsger, T. A., Christy, W. C., Herbert, D. C., Cooperstein, L. A. (1987). Adult-onset Still’s disease: clinical course and outcome. Arthritis & Rheumatism, 30(2), 186–194. https://doi.org/10.1002/art.1780300208
  • Yamaguchi, M., Ohta, A., Tsunematsu, T., Kasukawa, R., Mizushima, Y., Kashiwagi, H., Kashiwazaki, S., Tanimoto, K., Matsumoto, Y., Ota, T., Akizuki, M., Iikuni, N. (1992). Preliminary criteria for classification of adult Still’s disease. Journal of Rheumatology, 19(3), 424–430.
  • Ohta, A., Yamaguchi, M., Tsunematsu, T., Kasukawa, R., Mizushima, Y., Kashiwagi, H., Kashiwazaki, S., Tanimoto, K., Matsumoto, Y., Ota, T., Akizuki, M., Iikuni, N. (1993). Adult Still’s disease: a multicenter survey of Japanese patients. Journal of Rheumatology, 20(2), 199–204.
  • Fautrel, B., Zing, E., Golmard, J.-L., Le Moël, G., Bissery, A., Rioux, C., Rozenberg, S., Piette, J.-C., Bourgeois, P. (2002). Proposal for a new set of classification criteria for adult-onset Still disease. Medicine (Baltimore), 81(3), 194–200. https://doi.org/10.1097/00005792-200205000-00003
  • Fautrel, B. (2008). Adult-onset Still disease. Best Practice & Research Clinical Rheumatology, 22(5), 773–792. https://doi.org/10.1016/j.berh.2008.08.006
  • Efthimiou, P., Paik, P. K., Bielory, L. (2006). Diagnosis and management of adult onset Still’s disease. Annals of the Rheumatic Diseases, 65(5), 564–572. https://doi.org/10.1136/ard.2005.042143
  • Gerfaud-Valentin, M., Jamilloux, Y., Iwaz, J., Sève, P. (2014). Adult-onset Still’s disease. Autoimmunity Reviews, 13(7), 708–722. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2014.01.058
  • Jamilloux, Y., Gerfaud-Valentin, M., Martinon, F., Belot, A., Sève, P. (2015). Pathogenesis of adult-onset Still’s disease: new insights from the juvenile counterpart. Immunologic Research, 61(1–2), 53–62. https://doi.org/10.1007/s12026-014-8561-9
  • Schulert, G. S., Grom, A. A. (2015). Pathogenesis of macrophage activation syndrome and potential for cytokine-directed therapies. Annual Review of Medicine, 66, 145–159. https://doi.org/10.1146/annurev-med-061813-012806
  • Feist, E., Mitrovic, S., Fautrel, B. (2018). Mechanisms, biomarkers and targets for adult-onset Still’s disease. Nature Reviews Rheumatology, 14(10), 603–618. https://doi.org/10.1038/s41584-018-0081-x
  • Colafrancesco, S., Priori, R., Valesini, G. (2018). Presentation and diagnosis of adult-onset Still’s disease: the implications of current and emerging biomarkers. Journal of Rheumatology, 45(3), 317–320. https://doi.org/10.3899/jrheum.170937
  • Giampietro, C., Ridene, M., Lequerre, T., Costedoat-Chalumeau, N., Amoura, Z., Sellam, J., et al. (2013). Anakinra in adult-onset Still’s disease: long-term treatment in patients resistant to conventional therapy. Arthritis Care & Research, 65(5), 822–828. https://doi.org/10.1002/acr.21857
  • Ruscitti, P., Cipriani, P., Ciccia, F., Masedu, F., Liakouli, V., Carubbi, F., et al. (2018). Prognostic factors of macrophage activation syndrome in adult-onset Still’s disease. Rheumatology (Oxford), 57(6), 1034–1040. https://doi.org/10.1093/rheumatology/kex520
  • Kadavath, S., Efthimiou, P. (2015). Adult-onset Still’s disease—pathogenesis, clinical manifestations, and new treatment options. Annals of Medicine, 47(1), 6–14. https://doi.org/10.3109/07853890.2014.984123
  • Cavalli, G., Dinarello, C. A. (2018). Treating rheumatological diseases and co-morbidities with interleukin-1 blocking therapies. Rheumatology (Oxford), 57(suppl_1), i15–i27. https://doi.org/10.1093/rheumatology/kex459
  • Mitrovic, S., Fautrel, B. (2021). New markers for adult-onset Still’s disease. Joint Bone Spine, 88(1), 105092. https://doi.org/10.1016/j.jbspin.2020.105092
  • Grom, A. A., Horne, A., De Benedetti, F. (2016). Macrophage activation syndrome in the era of biologic therapy. Nature Reviews Rheumatology, 12(5), 259–268. https://doi.org/10.1038/nrrheum.2015.179
  • Ruscitti, P., Cipriani, P., Liakouli, V., Iagnocco, A., Shoenfeld, Y., Giacomelli, R. (2020). Adult-onset Still’s disease: evaluation and management. Clinical Reviews in Allergy & Immunology, 58(3), 285–297. https://doi.org/10.1007/s12016-019-08735-6