Eszopiklon

Eszopiklon, öncelikle uykusuzluğun tedavisinde kullanılan benzodiazepin olmayan bir hipnotik ajandır. Siklopirolonlar olarak bilinen ilaç sınıfına aittir ve Lunesta marka adı altında pazarlanmaktadır. Eszopiklon, benzodiazepinlere benzer şekilde, ancak daha fazla reseptör seçiciliği ile GABA_A reseptörlerindeki gama-aminobütirik asit (GABA) aktivitesini artırarak çalışır ve daha az yan etkiye neden olur.

Lunesta’nın Etimolojisi:

Marka adı “Lunesta”, pazar çekiciliği ve uykuyla bağlantısı nedeniyle seçildi:

Lun-:

“Ay” anlamına gelen Latince luna kelimesinden türetilmiştir. Bu, gece ve uykuyla ilişkilendirilen imgeleri çağrıştırır ve ilacın uykusuzluk tedavisi amacını güçlendirir.

-esta:

Muhtemelen yumuşak, rahatlatıcı fonetiği nedeniyle dahil edilmiştir, bu da ismi akılda kalıcı ve dinlendirici veya dinginliği çağrıştırır.

Eszopiklon’un Etimolojisi:

“Eszopiklon” adı, kimyasal bileşimini ve farmakolojik sınıflandırmasını yansıtır:

Es-:

İlacın zopiklonun S-enantiyomeri olduğunu belirtir, yani zopiklonun rasemik karışımına kıyasla geliştirilmiş farmakolojik aktiviteye sahip belirli bir optik izomerdir.

Zopi-:

Ana bileşik olan “zopiklon”dan türetilmiştir. Ad muhtemelen “zopik” (hipnotik özellikleri çağrıştıran) ve farmasötik kimyada siklik keton veya ilgili yapıyı belirten yaygın bir ek olan “-lon” öğelerini birleştirir.

-klon:

Genellikle hipnotik ilaçların adlarında kullanılır, muhtemelen ilgili bileşiklere moleküler yapıyı veya benzerliği referans alır.

Etki Mekanizması

Eszopiklon, GABA_A reseptörlerinin pozitif bir allosterik modülatörüdür ve özellikle benzodiazepin reseptör bölgesine bağlanır.
GABAerjik inhibitör nörotransmisyonu artırarak sedasyonu teşvik eder, uyku gecikmesini azaltır ve toplam uyku süresini artırır.
Reseptör seçiciliği, benzodiazepinlere kıyasla anksiyolitik, antikonvülsan ve kas gevşetici özelliklerini en aza indirir.

Farmakokinetik

Emilim:

Oral uygulamadan sonra hızla emilir.
Doruk plazma konsantrasyonları dozdan yaklaşık 1 saat sonra meydana gelir.
Yiyecekler emilimi geciktirebilir ve başlangıç hızını azaltabilir.

Dağılım:

Eszopiklon yüksek oranda plazma proteinine bağlıdır (~%52).
Dağılım hacmi yaklaşık 87 litredir.

Metabolizma:

Karaciğerde, öncelikle sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) ve CYP2E1 enzimleri tarafından metabolize edilir.
Birincil metabolit olan N-desmetil-eszopiklon farmakolojik olarak inaktiftir.

Atım:

Esas olarak idrar yoluyla inaktif metabolitler olarak atılır.
Sağlıklı yetişkinlerde atılım yarı ömrü yaklaşık 6 saattir ve bu da onu hem uyku başlangıcı hem de uykunun sürdürülmesi için uygun hale getirir.

Dozaj Kılavuzları

Uykusuzluk Çeken Yetişkinler İçin:

Başlangıç Dozu: Yatmadan önce ağızdan alınan 1 mg.
Bakım Dozu: Etkinlik ve tolere edilebilirliğe bağlı olarak yatmadan önce 2–3 mg.
Maksimum Doz: Gecede 3 mg.

Yaşlı Hastalar İçin:

Başlangıç Dozu: Yatmadan önce 1 mg.
Maksimum Doz: Sedasyon ve bilişsel bozukluk riskini azaltmak için gecede 2 mg.

Karaciğer Yetmezliği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, metabolizmanın yavaşlaması nedeniyle doz gecelik 2 mg’ı geçmemelidir.

CYP3A4 İnhibitörleriyle Eş Zamanlı Kullanım:

Güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle (örn. ketokonazol) birlikte kullanıldığında dozu azaltın.

Kullanım Süresi

Eszopiklon, yalnızca kısa süreli kullanım için önerilen diğer birçok hipnotikten farklı olarak, uykusuzluğun yönetiminde uzun süreli kullanım için onaylanmıştır.
Klinik çalışmalar, 6 aya kadar sürelerde etkililik ve güvenliği göstermiştir.

Yan Etkiler

Yaygın Yan Etkiler:

Uyuşukluk
Ağız kuruluğu
Baş dönmesi
Baş ağrısı
Disgeuzi (hoş olmayan tat)

Ciddi Yan Etkiler:

Karmaşık uyku davranışları (örneğin uyurgezerlik, uykuda araba kullanma, tam uyanık olmadan yemek hazırlama).
Ertesi gün sedasyon ve psikomotor bozukluk.
Anafilaksi ve anjiyoödem dahil alerjik reaksiyonlar.

Çekilme ve Bağımlılık:

Eszopiklon, benzodiazepinlere kıyasla daha düşük bir bağımlılık potansiyeline sahip olsa da, özellikle uzun süreli kullanımdan sonra veya daha yüksek dozlarda kötüye kullanım ve geri tepme uykusuzluğu meydana gelebilir.

Kontrendikasyonlar

Eszopiklon veya bileşenlerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık. – Eszopiklon veya benzeri ajanlarla karmaşık uyku davranışları geçmişi.

Önlemler

Ertesi Gün Bozukluğu:

Eszopiklon, özellikle yüksek dozlarda veya alkol ile birlikte alındığında, ertesi gün uyanıklığı ve koordinasyonu bozabilir.

Gebelik ve Emzirme:

Gebelik Kategorisi C olarak sınıflandırılır: Fetüs için risk göz ardı edilemez.
İlaç anne sütüne geçebileceğinden emzirme döneminde dikkatli kullanın.

Alkol ve MSS Depresanları:

Eş zamanlı kullanım, sedasyon, solunum depresyonu ve psikomotor bozukluk riskini artırır.

Temel Uygulama Notları

Karmaşık uyku davranışları riskini en aza indirmek için yatmadan hemen önce alın.
Uygulama zamanına yakın yüksek yağlı öğünlerden kaçının, çünkü bunlar etki başlangıcını geciktirebilir. – Olumsuz etkileri önlemek için reçete edilen dozu aşmayın.

Keşif

Lunesta’nın (Eszopiklon) keşif ve geliştirilme süreci, 20. yüzyılın sonlarından 21. yüzyılın başına uzanan dikkat çekici bir farmasötik hikâyedir. Özellikle GABA-A reseptörlerine seçici bağlanan yeni nesil hipnotik ilaçlara duyulan ihtiyaç, bu keşfi yönlendirmiştir.

1. Bilimsel Arka Plan ve Motivasyon (1970’ler–1990’lar)

Benzodiazepin Dönemi (1960’lar–1980’ler): Diazepam ve alprazolam gibi benzodiazepinler, hem anksiyolitik hem hipnotik etkileriyle yaygın biçimde kullanılıyordu. Ancak uzun süreli kullanımda tolerans, bağımlılık, gündüz sersemliği ve kognitif bozulma gibi istenmeyen etkiler, daha seçici ilaçlara olan ihtiyacı artırdı.
Non-benzodiazepin Arayışı: 1980’lerin sonlarında farmasötik endüstride, benzodiazepinlerin terapötik etkilerini taklit eden fakat onların yan etkilerinden arındırılmış bileşikler üzerine odaklanıldı. Bu doğrultuda “Z-drug” olarak bilinen yeni bir grup geliştirilmeye başlandı: Zolpidem (Ambien), Zaleplon (Sonata) ve sonrasında Eszopiklon (Lunesta).

2. Zopiklon’un Keşfi ve Temel Moleküler Yapı (1986)

Zopiklon’un Geliştirilmesi: 1986 yılında Rhône-Poulenc Rorer (daha sonra Sanofi-Aventis’e katılmıştır) tarafından geliştirilen zopiklon, pirrolopirazin yapısına sahip yeni bir hipnotikti. Avrupa’da 1986’da onay aldı ve yaygın biçimde kullanılmaya başlandı.
Zopiklon’un Kimyasal Özelliği: Zopiklon, aslında kiral (şiral) bir moleküldür. Yani iki optik izomer (enantiyomer) içerir: (S)-zopiklon ve (R)-zopiklon. Bu iki izomer, farklı farmakodinamik özellikler gösterir. Klinik etkinliğin büyük bölümünün S-enantiyomer kaynaklı olduğu fark edildi.

3. Eszopiklon’un (S-zopiklon) İzolasyonu ve Geliştirilmesi (1990’lar–2000)

Eszopiklon’un İzolasyonu: ABD merkezli Sepracor Inc., 1990’lı yılların sonunda S-zopiklon izomerini izole etti. Bu enantiyomerin, hem daha güçlü sedatif etkiler gösterdiği hem de R-izomerle ilişkilendirilen bazı yan etkilerden (örneğin ağızda metalik tat) daha arındırılmış olduğu gözlemlendi.
Patent Süreci: Sepracor, eszopiklon molekülü için 1996–1999 yılları arasında ABD’de patent başvurularında bulundu. Bu da ilacın ticari olarak yeni bir molekül olarak korunmasını sağladı (zopiklon’dan farklı olarak kabul edildi).

4. Klinik Denemeler ve FDA Onayı (2002–2004)

Klinik Faz Çalışmaları: 2000’lerin başında eszopiklon ile yapılan klinik denemelerde, özellikle yaşlı hastalarda uyku başlangıcı ve sürekliliği açısından güvenli ve etkili sonuçlar elde edildi. Çalışmalar hem kısa vadeli (akut uykusuzluk) hem de uzun vadeli (kronik uykusuzluk) endikasyonlarda yürütüldü.
FDA Onayı (17 Aralık 2004): ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), eszopiklonu “Lunesta” markası altında hem kısa hem uzun vadeli uykusuzluk tedavisi için onayladı. Bu yönüyle Lunesta, diğer Z-drug’lardan (örneğin zolpidem) farklı olarak uzun süreli kullanım için de onay alan ilk hipnotik ajan oldu.

5. Pazarlama ve Ticari Yayılım (2005 sonrası)

İlk Satışlar ve Reklam Kampanyası: Lunesta, ABD pazarına 2005 yılında giriş yaptı. Özellikle televizyon ve dijital mecralarda “yeşil kelebek” temalı agresif pazarlama stratejisiyle dikkat çekti.
Rakamlarla: 2006 yılına gelindiğinde Lunesta, ABD’de 800 milyon dolarlık satış rakamına ulaşarak, en çok reçete edilen hipnotik ilaçlardan biri hâline geldi.

İleri Okuma

Sanger, D. J. (1995). Zopiclone: an overview of its pharmacodynamic properties. Therapie, 50(5), 413–421.
Greenblatt, D. J., et al. (1998). Pharmacokinetics and pharmacodynamics of eszopiclone (S-zopiclone). Clinical Pharmacokinetics, 34(6), 429–439.
Sepracor Inc. (1999). US Patent No. 6,319,926. “Optically pure zopiclone and method of use.”
Roth, T., et al. (2003). Effects of eszopiclone in patients with chronic insomnia: A randomized controlled trial. Sleep Medicine, 4(3), 243–250.
FDA (2004). FDA Approval Letter for Lunesta (eszopiclone). U.S. Food and Drug Administration, NDA 21-476.
Walsh, J. K., et al. (2005). Long-term efficacy of eszopiclone for chronic insomnia. Sleep, 28(8), 1047–1054.