“Exenatide” adı, doğal prekürsör peptidin adı olan exendin-4’ten türetilmiştir;
- Exendin terimi, peptidin ilk keşfini yapan John Eng’in önerdiği bir bileşiktir ve İngilizce EXocrine (dış-salgı) ile ENDocrine (iç-salgı) sözcüklerinin ilk bölümlerinden + “-in” son ekinden (protein/peptid son eki) türemiştir.
- İlaç adı exenatide, “exendin” köküne “-tide” (peptid karşılığı yaygın farmasötik son ek) eklenerek oluşturulmuştur; böylece sentetik, terapötik peptid niteliği vurgulanmıştır.
Tip 2 diyabet (T2D), pankreatik β-hücre yetersizliği ile birlikte insülin direncinin ilerleyici karakteri nedeniyle çok-ilacı gerektiren bir hastalıktır. İnkretin temelli tedaviler, özellikle glukagon-benzeri peptid-1 (GLP-1) reseptör agonistleri, postprandiyal glisemiyi fizyolojik yollardan baskılayarak tedavi algoritmalarında önemli konuma yerleşmiştir. Exenatid, 2005’te ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) onayı alan ilk GLP-1 reseptör agonistidir; 2006’da İsviçre’de ruhsat almış, 2012’de haftalık salım için Bydureon® Pen, 2020’de ise tek-kullanımlık otoenjektör biçimi (Bydureon® BCise) pazara sunulmuştur.
İçindekiler
2. Moleküler Yapı ve Kimyasal Özellikler
- Moleküler formül: C₁₈₄H₂₈₂N₅₀O₆₀S
- Moleküler kütle: 4186,6 Da
- Primer dizi:
His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser
Stabilitesini artıran başlıca faktörler, N-uç histidin dizisinin DPP-4 substrat motifini ortadan kaldırması ve C-uç amidasyonudur.
3. Farmakodinami
Exenatid selektif olarak hücre membranındaki G protein bağlı GLP-1 reseptörünü agonize eder. Sonuçta:
- β-hücrelerinde glukoza bağımlı insülin sekresyonu artar.
- α-hücrelerinde glukagon salınımı baskılanır → hepatik glukoz output’u azalır.
- Mide boşalması gecikir → postprandiyal glisemik pikler düzleşir.
- Hipotalamik tokluk merkezleri aktive olur → iştah azalır, kilo kaybı desteklenir.
Bu etkiler, normoglisemik koşullarda minimal, hiperglisemide belirgindir; bu nedenle monoterapide hipoglisemi riski düşüktür (The role of gut hormones in glucose homeostasis – PubMed).
4. Farmakokinetik
| Özellik | Standart (Byetta®) | Uzatılmış salım (Bydureon®) |
|---|---|---|
| Emilim | s.c. uygulamadan 2 saatte Cmax | Çoklu maksimumlar; 6–7 haftada kararlı durum |
| t1/2 | ≈ 2,4 saat | ≈ 2 hafta (polimer matris çözünmesi) |
| Eliminasyon | Glomerüler filtrasyon + proteolitik yıkım | Aynı; salım hızı formülasyon-bağımlı |
| Doz | 5 µg b.i.d. → 10 µg b.i.d. | 2 mg haftalık |
Uzatılmış salım formülasyonunun farmakokinetik/farmakodinamik profilleri, Fineman ve ark. tarafından ayrıntılı biçimde tanımlanmıştır (Pharmacokinetics and pharmacodynamics of exenatide extended-release after single and multiple dosing – PubMed).
5. Formülasyonlar ve Dozlama Stratejisi
- Byetta® (5 µg/10 µg): Yemeklerden 60 dk önce sabah-akşam s.c.
- Bydureon® (2 mg): Haftada bir sabit gün; Pen (2012) veya BCise otoenjektör (2020).
Doz ayarlamaları böbrek fonksiyon bozukluğuna göre yapılmalıdır; eGFR < 30 mL·dk-1·1,73 m2 olan hastalarda kontrendikedir.
6. Klinik Etkinlik Kanıtları
- Kombinasyon tedavileri: 30 haftalık randomize çalışmalarda exenatid, metformin ± sülfonilüre tedavisi alan hastalarda HbA1c’yi –1,0 % azaltmış, vücut ağırlığında ortalama –2,8 kg düşüş sağlamıştır (Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes – PubMed).
- Haftalık formülasyon: DURATION-1 çalışması, haftalık exenatid’in (2 mg) iki kez günlük dozdan HbA1c düşüşü açısından non-inferior olduğunu, ayrıca daha belirgin kilo kaybı sağladığını göstermiştir (Exenatide once weekly versus twice daily for the treatment of type 2 diabetes: a randomised, open-label, non-inferiority study – The Lancet).
7. Güvenlilik Profili
En sık bildirilen advers olaylar: bulantı, kusma, diyare, karın ağrısı ve enjeksiyon yeri eritemidir. Hipoglisemi riski monoterapide düşük olmakla birlikte, sülfonilüre veya bazal insülin eşliğinde yükselir. Post-marketing raporları sonrası pankreatit uyarısı eklenmiş olup vaka bildirimleri literatürde mevcuttur (Exenatide (Exendin-4)–Induced Pancreatitis | Diabetes Care | American Diabetes Association, Biochemical and histological effects of exendin-4 (exenatide) on the …). Uzun dönem gözlemsel kohort analizleri, mutlak risk artışının minimal olduğunu, ancak predispozan faktörleri (kolelitiazis, hipertrigliseridemi, alkol) olan hastalarda dikkat gerektirdiğini öne sürmektedir.
8. Kontrendikasyonlar ve Özel Durumlar
- Kişisel veya aile öyküsünde MEN 2 veya medüller tiroid kanseri
- eGFR < 30 mL·dk-1·1,73 m2
- Aktif veya geçirilmiş ağır gastrointestinal motilite bozuklukları
Gebelik kategorisi eski sınıflandırmaya göre C’dir; hamilelikte güvenlilik verileri sınırlıdır.
9. İlaç Etkileşimleri
Mide boşalmasını geciktirici etkisi nedeniyle absorpsiyonu kritikte zamanlı preparatlarla (ör. levotiroksin, kombinasyon oral kontraseptifler, antibiotikler) potansiyel etkileşim söz konusudur; bu ilaçlar mümkünse exenatid enjeksiyonundan ≥ 1 saat önce alınmalıdır.
10. Tedavide Konumu
Uluslararası ve Avrupa kılavuzları, obez veya kilo alımından kaçınması gereken T2D hastalarında, metformin sonrası ikinci basamakta GLP-1 RA’ları önermektedir. Kardiyovasküler sonlanım çalışmaları (CVOT’lar) liraglutid ve semaglutid ile yapılmış olsa da exenatid ER’nin EXSCEL çalışmasında majör advers kardiyovasküler olayları nötr şekilde etkilediği raporlanmıştır; dolayısıyla aterosklerotik KVH’si olan ancak hipoglisemi veya kilo artışından kaçınmak isteyen hastalarda makul bir seçenektir.
Keşif
1. İnkreti̇n Etkisi̇nden Gila Canavarı Pepti̇di̇ne
1970’lerin başında “inkretin” kavramı—oral glukoz alımının pankreatik β-hücreleri parenteral glukoza kıyasla daha güçlü uyardığı gözlemi—belirlendikten sonra, 1980’lerin sonunda aktif insan inkretini GLP-1 (7-36)-NH₂ tanımlandı. Ancak endojen GLP-1 dakikalar içinde dipeptidil-peptidaz-4 (DPP-4) ile inaktive olduğundan, farmakolojik kullanım için daha dirençli bir agonist arayışı başladı.
2. John Eng’in Venom Fraksiyonu Tarama Programı
Endokrinolog Dr. John Eng (Bronx Veterans Affairs Medical Center) NIH destekli bir projede hayvan zehirlerinde enterohormon benzeri peptitleri saptamak üzere biyolojik tarama geliştirdi. 1990’da Heloderma suspectum (Kuzey Amerika Gila canavarı) tükürüğünü asidik ekstraksiyona tabi tutup HPLC ile fraksiyonladı. Bir fraksiyon, pankreatik asinus hücrelerinde cAMP’yi artırıyor ve sekresyonu tetikliyordu. Amino asit dizilemesi yeni bir 39 aa’lik peptidi ortaya koydu: exendin-4 (Isolation and characterization of exendin-4, an exendin-3 analogue …).
3. Biyokimyasal Karakterizasyon (1992–1993)
- Dizi ve Yapı İlişkisi: Exendin-4’ün GLP-1 ile %53 sekans homolojisi; N-uçunda His1-Gly2-Glu3 yerine GLP-1’deki His-Ala-Glu motifinin bulunmaması DPP-4 yıkımından kaçınmasını sağlıyordu.
- Reseptör Bağlanması: Eng ve arkadaşları, 1993’te exendin-4’ün hücre zarındaki GLP-1 reseptörüne nanomolar afinitede bağlandığını; 31-aa’lik parçası exendin-(9-39)-NH₂’nin ise kompetitif antagonist olduğunu gösterdi (Exendin-4 is a high potency agonist and truncated exendin-(9-39)-amide …).
- Fonksiyonel Testler: Rat pankreatik asinus hücrelerinde üç kat cAMP artışı ve kuvvetli sekretagog etkisi rapor edildi (Exendin-4, a new peptide from Heloderma suspectum venom, potentiates …).
4. Patent ve Endüstriyel Gelişim
1994’te Dr. Eng, exendin-4 ve analogları için “Peptides for the treatment of diabetes” başlıklı ABD patentini aldı; haklar Amylin Pharmaceuticals’e lisanslandı. Sentetik l-alanil eksendin-4 (kod AC2993) “exenatide” olarak adlandırıldı—“exendin” köküne peptid belirten “-tide” eklenerek—farmasötik stabiliteyi sağlayan C-uç amidasyonu korundu.
5. Preklini̇k ve Klini̇k Yol Haritası
- 1996–1999: Obez ve diyabetik rodent modellerinde glukoz düşürücü ve β-hücre kütlesini koruyucu etkiler doğrulandı; toksisite bulunmadı.
- 1999–2004: Faz 1–3 çalışmalarında exenatid, glukoz bağımlı insülin sekresyonu, kilo kaybı ve düşük hipoglisemi profili ile öne çıktı.
- 28 Nisan 2005: FDA, günde iki kez kullanılan Byetta®’yı onayladı; bu, ilk GLP-1 reseptör agonisti ruhsatı idi. Takiben 2012’de PLGA mikroküreli haftalık Bydureon® ve 2020’de BCise otoenjektör formu piyasaya girdi (Exendin-4: From lizard to laboratory…and beyond).
6. Sonraki Buluşlar ve Ekolojik Perspektif
Exendin-4’ün Heloderma tükürüğünde mekanik olarak salındığı ve lizarda glisemik düzenleyici rol oynadığı gösterildi; peptidin özgül varlığı türün uzamış açlık periyotlarını tolere etmesine katkı sağlayabilir (Release of exendin-4 is controlled by mechanical action in Gila …). Bu ekolojik gözlem, ilacın obezitede iştah baskılayıcı değerini önceden işaret eden önemli bir biyolojik ipucuydu.
İleri Okuma
- Eng J., Kleinman W.A., Singh L., Singh G., Raufman J.P. (1992). Isolation and characterization of exendin-4, an exendin-3 analogue, from Heloderma suspectum venom: further evidence for an exendin receptor on dispersed acini. Journal of Biological Chemistry, 267(11): 7402-7405. (Isolation and characterization of exendin-4, an exendin-3 analogue …)
- Eng J., Brown J.C. (1992). Exendin-4, a new peptide from Heloderma suspectum venom, potentiates adenylate cyclase in rat pancreatic acini. Regulatory Peptides, 41(1): 51-59. (Exendin-4, a new peptide from Heloderma suspectum venom, potentiates …)
- Eng J., Freeman R.H., Bättig U., Exendin-4 is a high potency agonist and truncated exendin-(9-39)-amide an antagonist at the glucagon-like peptide-1 receptor of insulin-secreting β-cells. Journal of Biological Chemistry (1993); 268(26): 19650-19655. (Exendin-4 is a high potency agonist and truncated exendin-(9-39)-amide …)
- Göke R., Fehmann H.C., Linn T., Exendin-4 is a high potency agonist and truncated exendin-(9-39)-amide an antagonist at the glucagon-like peptide-1-(7-36)-amide receptor of insulin-secreting beta-cells. Journal of Biological Chemistry 1993; 268(26): 19650-19655.
- Eng J. (1994). Peptides for the treatment of diabetes. United States Patent US5278168.
- Fineman M.S., Shen L.Z., Bicsak T.A. (2002). Effect of AC2993 exenatide in rodent models of diabetes and obesity. Metabolism, 51(12): 1545-1552.
- Kolterman O.G., Kim D.D., Shen L., Dimarco P.E. (2003). Synthetic exendin-4 (AC2993) significantly reduces postprandial plasma glucose excursions in type 2 diabetes. Diabetes Care, 26(3): 791-798.
- Fineman M.S., Bicsak T.A., Shen L.Z., vd., Effect on glycemic control of exenatide (synthetic exendin-4) additive to existing metformin and/or sulfonylurea therapy in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2003; 26(8): 2370-2377.
- Buse J.B., Henry R.R., Han J., Fineman M.S. (2004). Effects of exenatide on glycemic control over 24 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care, 27(11): 2628-2635.
- DeFronzo R.A., Ratner R.E., Han J., vd., Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2005; 28(5): 1092-1100.
- U.S. Food and Drug Administration (2005). FDA approves Byetta to treat type 2 diabetes. FDA News Release, 28 April 2005. (Exendin-4: From lizard to laboratory…and beyond)
- Chen Y., Drucker D.J. (2005). Release of exendin-4 is controlled by mechanical action in Gila saliva glands. Comparative Biochemistry and Physiology Part A, 140(1): 53-60. (Release of exendin-4 is controlled by mechanical action in Gila …)
- Denker P.S., DiMarco P.E., Exenatide (Exendin-4)-induced pancreatitis: a case report. Diabetes Care 2006; 29(2): 471.
- Drucker D.J., The role of gut hormones in glucose homeostasis. Journal of Clinical Investigation 2007; 117(1): 24-32.
- Moretto T.J., Milton D.R., Ridge T.D., vd., Efficacy and tolerability of exenatide monotherapy over 24 weeks in drug-naïve patients with type 2 diabetes. Clinical Therapeutics 2008; 30(8): 1448-1460.
- Drucker D.J., Buse J.B., Taylor K., vd., Exenatide once weekly versus twice daily for the treatment of type 2 diabetes: a randomised, open-label, non-inferiority study. The Lancet 2008; 372(9645): 1240-1250.
- Cox A., Warren B., Hechter R., vd., Acute pancreatitis in type 2 diabetes treated with exenatide or sitagliptin: a retrospective claims analysis. Diabetes Care 2010; 33(11): 2349-2354.
- Nachnani J.S., Bulchandani D.G., Nookala A., vd., Biochemical and histological effects of exendin-4 (exenatide) on the rat pancreas. Diabetologia 2010; 53(1): 153-159.
- Fineman M.S., Flanagan S., Taylor K., vd., Pharmacokinetics and pharmacodynamics of exenatide extended-release after single and multiple dosing. Clinical Pharmacokinetics 2011; 50(1): 65-74.