- Sınıf: Kalsiyum kanal blokörü; H₁ antagonisti; zayıf D₂ antagonisti.
- Endikasyon: Migren profilaksisi; vestibüler vertigo.
- Doz: 10 mg gece (yaşlı 5 mg).
- Avantaj: Vertigo ve migren üzerinde çift etkili; tek doz rejimi; gece sedasyonu avantaj olabilir.
- Risk: Depresyon, kilo artışı, ekstrapiramidal semptomlar; uzun yarı ömür nedeniyle geç dönemde yan etki.
- Ana hatırlatıcı: Depresyon/EPS öyküsünde kaçın; düzenli duygudurum ve nörolojik tarama yap.
Etimoloji ve Adlandırma
“Flunarizin” adı, tarihsel olarak cinnarizine türevi bir molekülün di-florlanmış analoğu olarak geliştirilmesine gönderme yapar. Adın çekirdeği olan “-arizin/-rizine” parçası, piperazinli difenilmetil iskeletini taşıyan bu sınıfın (ör. cinnarizine) adlandırma geleneğine dayanır; baştaki “flu-” öneki ise flor içeriğini (di-fluoro fenil halkalar) işaret eder. Bu nedenle, kelimeyi Latince flumen, Yunanca arion veya rhiza ile ilişkilendirmek filolojik ve farmasötik açıdan isabetli değildir; doğru yorum, “flor(la değiştirilmiş)-(cinn)a-rizin” çizgisinde, florlanmış cinnarizine analoğuna işaret eder.
Kısa Tarihçe ve Hazır Ürünler
1970’lerin sonlarında migren profilaksisi ve vestibüler vertigo için geliştirilen flunarizin, çok sayıda ülkede Sibelium® gibi markalarla 10 mg tablet (yaşlılarda sıklıkla 5 mg) olarak bulunur. Birleşik Devletler’de ruhsatlı değildir; bazı ülkelerde depresyon ve ekstrapiramidal yan etkiler nedeniyle kullanımına uyarılar eklenmiştir.
Kimyasal Yapı ve Fizikokimya
- IUPAC (özet): 1-[bis(4-fluorofenil)metil]-4-[3-fenil-2-propenil]piperazin (serbest baz).
- Molekül formülü: C₂₆H₂₆F₂N₂
- Molekül kütlesi: ~404,5 g/mol
- Klinik form: çoğunlukla flunarizin dihidroklorür (beyaz, hafif suda çözünen toz).
- Yapısal özellikler: difenilmetil çekirdeğe bağlı piperazin halkası; iki para-floro sübstitüsyon; yüksek lipofiliklik (yağ dokusunda depolanmaya eğilim) ve yüksek plazma protein bağlanması.
Etki Mekanizması (Farmakodinamik)
Flunarizin, “tek hedefli” bir ilaçtan ziyade çok-hedefli, ancak klinik etkileri voltaj bağımlı kalsiyum kanallarının (özellikle nöronal ve vasküler düz kas hücrelerindeki T-tipi ve belirli bağlamlarda L-tipi akımlar) inhibisyonu ile açıklanan bir ajandır. Buna ek olarak:
- Antihistaminik (H₁ antagonizmi): sınıf atası cinnarizine ile ortak; sedasyon, antiemetik ve vestibüler baskılama katkısı.
- Antidopaminerjik (D₂ blokajı eğilimi): nadir fakat klinik açıdan önemli ekstrapiramidal belirtilere ve ilaca bağlı parkinsonizme zemin hazırlayabilir.
- Sodyum kanal modülasyonu ve kalmodulin etkileşimi: nöronal uyarılabilirliği azaltan yardımcı katkılar olarak bildirilmiştir.
Bu çoklu etki profili, migren profilaksisi (kortikal yayılan depresyon eşiğinin yükseltilmesi, trigemino-vasküler iletinin baskılanması, serebral ve labirenter mikrosirkülasyonun stabilizasyonu) ve vestibüler vertigo (vestibüler çekirdeklerde sinaptik kazancın düşürülmesi) alanlarındaki etkinliğini açıklar.
Farmakokinetik
- Emilim: Oral alımdan sonra iyi emilir; Tmax ~2–4 saat.
- Dağılım: >%90’a varan plazma protein bağlanması; yüksek lipofiliklik nedeniyle yağ dokusunda belirgin birikim.
- Metabolizma: Primer olarak hepatik; başlıca CYP3A ailesi yolakları baskındır; bireysel varyasyonlar bildirildiği için inhibitör/indükleyicilerle etkileşim ihtimali klinikte dikkate alınır.
- Eliminasyon: Terminal eliminasyon yarı ömrü uzun (çoğu çalışmada ~18 gün, bildirilen aralık ~7–28 gün); başlıca safrayla/dışkıyla, kısmen idrarla atılım. Bu uzun yarı ömür, günde tek doz ve gecikmeli advers etki ortaya çıkışını beraberinde getirir.
- Kararlı durum: Birikim eğilimi nedeniyle haftalar içinde oluşur; doz değişikliklerinin klinik yansıması gecikebilir.
Not: Yaygın bir hataya düşülerek 18–30 “saat” ifadesi kullanılsa da, flunarizinin klinik pratiği şekillendiren özelliği günler-haftalar ölçeğinde uzun terminal yarı ömrüdür.
Endikasyonlar ve Kullanım İlkeleri
- Migren profilaksisi: Atak sıklığı ≥ ayda 2–4 olan, akut tedavilere aşırı bağımlı, kontrendikasyonları ve komorbiditeleri uygun hastalarda.
- Vestibüler vertigo (örn. periferik vestibülopatilerle ilişkili tekrarlayan vertijinöz ataklar): semptom sıklığını ve şiddetini azaltmaya yönelik.
Dozlama (erişkin)
- Migren: Genellikle 10 mg gece; yaşlılarda ve düşük kilolularda 5 mg gece.
- Vertigo: Başlangıç çoğunlukla 10 mg/gün (yaşlı: 5 mg).
- Süre: Migren için 3–6 ay sonra yanıt değerlendirmesi; olumluysa ilaçsız aralar veya kademeli kesme düşünülür. Vertigoda 6–8 hafta içinde fayda görülmezse kesme uygundur.
- Uygulama zamanı: Sedasyon nedeniyle akşam/gece tercih edilir.
Uygulama Pratiğinde Kısa Kontrol Listesi
- Başlangıç değerlendirmesi: Atak sıklığı/şiddeti, depresyon öyküsü, EPS/parkinsonizm öyküsü, kilo dinamikleri.
- Başlangıç dozu: Gece 10 mg (yaşlı 5 mg); 4–8 hafta sonra yanıt ve tolerabilite gözden geçirme.
- Yan etki izlemi: Özellikle ilk 2–3 ayda duygudurum ve ekstrapiramidal tarama.
- İlaç etkileşimleri: Eşzamanlı CYP3A inhibitörü/indükleyiciler, sedatif yük.
- Süre: Migren için 3–6 ay sonra kes-dene; vertigo için 6–8 haftada yanıt yoksa kes.
- Kesme: Uzun yarı ömür nedeniyle kademeli ve erken planlı.
Kontrendikasyonlar
- Geçirilmiş/aktif depresyon veya belirgin duygudurum bozukluğu
- Parkinson hastalığı veya ekstrapiramidal bozukluk öyküsü
- İlaç veya yardımcı maddelere aşırı duyarlılık
- İleri karaciğer yetmezliği (görece)
Uyarılar ve İzlem
- Nöropsikiyatrik: Depresif belirti/kötümser duygudurum, apati, bilişsel yavaşlama gelişebilir; risk yaşlılarda artar.
- Ekstrapiramidal: Bradikinezi, rijidite, tremor, akatizi; dopaminerjik antagonizma ile ilişkili. Erken fark edilirse ilaç kesimi genellikle geriletir; geç kalınırsa uzayabilir.
- Metabolik: İştah artışı ve kilo alımı sık; eşlik eden migren hastalarında yaşam tarzı danışmanlığı anlamlıdır.
- Somnolans/uyuşukluk: Araç-makine kullanımında dikkat.
- Yaşlı ve komorbid hastalar: Daha düşük başlangıç dozu, yavaş titrasyon ve sık izlem.
- Uzun yarı ömrü nedeniyle kesildikten sonra dahi yan etkiler haftalar sürebilir.
İlaç Etkileşimleri
- Santral depresanlar (benzodiazepinler, hipnotikler, opioidler, alkol): sedasyon ve psikomotor yavaşlama artışı.
- CYP3A inhibitörleri (ör. makrolidler, azol antifungaller, nondihidropiridin kalsiyum kanal blokerleri) ile maruziyet artışı; indükleyiciler (rifampisin, karbamazepin, fenitoin, şiddetli sigara dumanı maruziyeti) ile maruziyet azalması olası.
- Dopaminerjik tedaviler: Antagonistik etkileşim riski (parkinsonizm kötüleşmesi).
- Antihistaminikler ve antikolinerjikler: Kümülatif antikolinerjik yük/uyku hali.
İstenmeyen Etkiler (sıklık örüntüsü)
- Çok yaygın/sık: Somnolans, yorgunluk, iştah artışı ve kilo alımı, ağız kuruluğu.
- Yaygın/ara sıra: Baş dönmesi, dispeptik yakınmalar (epigastrik ağrı, reflü hissi, bulantı), ödem eğilimi.
- Seyrek fakat önemli: Depresyon, ekstrapiramidal belirtiler (parkinsonizm, akatizi), galaktore/hiperprolaktinemi olguları, nadiren döküntü.
- Nadir: Transaminaz yükselmesi, QT etkisi klinikte belirgin değildir ancak çoklu ilaç kullanan hastalarda EKG gözetimi düşünülebilir.
Özel Durumlar
- Gebelik: İnsan verisi sınırlıdır; gerekli olmadıkça kaçınılır, risk-yarar bireyselleştirilir.
- Laktasyon: Lipofilik yapısı ve uzun yarı ömrü nedeniyle sütle geçiş olasılığı dikkate alınır; emzirme danışmanlığı yapılır.
- Yaşlılık: Daha düşük doz (5 mg), yakın depresyon/EPS izlemi.
- Karaciğer/böbrek yetmezliği: Hepatik metabolizma baskın olduğundan karaciğer işlev bozukluğunda doz dikkatle ayarlanır; böbrek yetmezliğinde etkilenim sınırlı olsa da veri kısıtlıdır.
Klinik Uygulamada Yeri ve Seçim Gerekçeleri
- Migren profilaksisi: Beta-blokerler (propranolol), topiramat, valproat, amitriptilin, CGRP-yolak hedefli ajanlar arasındaki seçimde; uyku yapıcı etkisi istenen, hipotansiyona eğilimli olmayan ve depresyon/EPS açısından düşük riskli profilde anlamlı bir seçenektir. Kilo artışı potansiyeli nedeniyle obezite eğilimlilerde ilk basamak olmaktan kaçınılır.
- Vestibüler vertigo: Antikolinerjik ve benzodiazepin temelli semptomatik yaklaşımlara sedatif yük eklemeden profilaktik vertigo kontrolü sağlayabilmesiyle öne çıkar; migrönoz komponenti olan hastalarda çift fayda görülebilir.
Evrimsel ve Sistem Düzeyi Perspektif (Kısa Not)
Vestibüler sistem ve trigemino-vasküler ağ, tehlike algısı ve postüral dengeyi hızla koordine eden, yüksek kazanımlı bir “erken uyarı” mimarisidir. Bu yüksek duyarlılığın enerji ekonomisi ve tehlike kaçınganlığı açısından evrimsel avantajları olsa da, modern ortamda aşırı uyarılabilirlik fenotipine (migren, vestibüler hipersensitivite) yatkınlık yaratır. Flunarizin, kalsiyum kanal akımlarını düşürerek bu “kazancı” sistem düzeyinde aşağı çeker; böylece atak eşiğini yükseltir ve vestibüler osilasyonları sönümler.
Keşif
Beerse’de bir öğleden sonra
1960’ların sonu, Belçika’nın Beerse kentinde Janssen Pharmaceutica’nın Ar-kodlu (research code) bileşik defterleri kalınlaşırken, kalsiyum akımlarını ve nöronal uyarılabilirliği etkileyebilen lipofilik piperazinler üzerinde sistemli bir yürüyüş sürüyordu. Cinnarizin (R516) ile belirginleşen “difenilmetil-piperazin” izleği, sedatif-antivertijinöz etkinin migren ve vestibüler sistem üzerinde farklı bir denge kurabileceğini gösteriyordu. O hatta, R14950 kodlu yeni bir aday, iki para-flor sübstitüsyonu ile ayrışıyordu: daha lipofilik, daha kalıcı ve merkezi sinir sistemine daha kararlı nüfuz eden bir profil. Laboratuvar günlüklerinde kısaca “florlanmış cinnarizin analoğu” diye anılan bu bileşik, kısa sürede flunarizin adını aldı.
Patent dosyalarında imzası görülen Paul A. J. Janssen’in ekibi, farmakodinamik taramalarda iki şeyin altını çizdi: voltaj bağımlı kalsiyum akımlarının bastırılması ve H1-antagonist katkısıyla vestibüler kazancın düşmesi. Hayvan modellerinde, kardiyak ve serebral dolaşım üzerinde belirgin vazomodülatör etkiler, vestibüler nükleuslarda sinaptik “gürültünün” azalması ve konvülziyon modellerinde eşik artışı, R14950’nin bir “tek hedefli damar ilacı”ndan fazlası olabileceğini düşündürdü. Bu çok-hedefli imza, o dönemde giderek olgunlaşan migren nörobiyolojisiyle iyi bir kavşağa oturuyordu: kortikal yayılan depresyon eşiğinin yükselmesi, trigemino-vasküler iletinin törpülenmesi ve labirenter mikrosirkülasyonun istikrarı.
Klinik kapıların açılması: Avrupa’da lansman ve erken çalışmalar
1970’lerin sonuna doğru Avrupa’da pazara sunulan flunarizin (Sibelium®), klinik ayağa iki kapıdan girdi: migren profilaksisi ve tekrarlayan vertijinöz tablolar. Erken randomize çalışmalar ve işbirliği serileri, atak sıklığı ve vertijinöz şiddette kayda değer azalmalar bildirirken, eşlik eden sedatif etki nedeniyle ilacın gece tek doz kullanımı benimsendi. 1980’lerin başındaki çift-kör çalışmalar, “ayda ≥2–4 atak” eşiğini geçen hastalarda anlamlı bir yanıt olasılığına işaret etti; bununla birlikte, farmakolojik imzanın çok-hedefli doğası, avantajlarla beraber yeni uyarıları da getirdi.
Kuzey Amerika cephesinde, flunarizin bazı ülkelerde klinik araştırmalar ve sınırlı erişimle gündeme gelse de, Amerika Birleşik Devletleri’nde ruhsat almadı. Kanada’da 1980’ler boyunca migren ve vestibüler endikasyonlarda akademik literatür ve uygulama deneyimi oluştu; yıllar içinde jenerik formların da yer aldığı bir pazar yapısı gelişti. Bu coğrafi asimetri, ilacın yarar-risk profilinin sağlık otoritelerince farklı ağırlıklandırılmasının tipik bir örneği olarak anılır.
Uzun yarı ömrün gölgesi: 1990’larda tereddüt ve yeniden dengeleme
Flunarizinin klinik biyografisindeki kırılma, 1990’lara gelindiğinde daha görünür oldu. Lipofilikliği ve yüksek doku bağlanması sayesinde günler-haftalar ölçeğinde uzayan terminal yarı ömrü, bazı hastalarda gecikmeli ve sinsi nörolojik yan etkilere zemin hazırlıyordu. Literatürde birikmeye başlayan olgular ve kohort verileri, özellikle ileri yaşta veya dopaminerjik sistem kırılganlığı olan kişilerde ilaca bağlı parkinsonizm ve diğer ekstrapiramidal bozukluk riskine dikkat çekti. Klinik pratik buna iki yanıt verdi: birincisi, depresyon ve ekstrapiramidal bozukluk öyküsünü net bir kontrendikasyon olarak kabul etmek; ikincisi ise daha düşük başlangıç dozu ve erken izlem stratejileriyle duyarlı hastaları ayırt etmek.
Bu dönem, ilacın “popülerlik eğrisi”nin bazı ülkelerde aşağı yönlü salındığı, ancak özellikle başat hedeflerde (migren profilaksisi, vestibüler vertigo) ölçülü ve seçici kullanımla yerini koruduğu bir yeniden dengeleme süreciydi. Kilo alımı ve somnolans gibi daha sık yan etkiler, yaşam tarzı danışmanlığı ve doz zamanlamasıyla yönetilirken, ekstrapiramidal belirtilerin taranması klinik izlem formunun standart bir satırı haline geldi.
Molekülden ağa: Etki mekanizmasının derinleşmesi
Flunarizinin “vazodilatör” etiketi, 1980’lerin sonunda yerini daha rafine bir çerçeveye bıraktı. Nöronal kalsiyum kanallarının (özellikle T-tipi akımların) inhibisyonu, kalmodulin etkileşimi ve H1-antagonizmin birlikte yarattığı ağ etkisi; kortikal yayılan depresyon eşiğinin yükselmesi, trigemino-vasküler uçlardan nöropeptid salınımının azalması ve vestibüler çekirdeklerde sinaptik kazancın düşmesi gibi çok katmanlı sonuçlar üretiyordu. Klinik olarak “baş ağrısı” ve “baş dönmesi”nin birlikte seyrettiği migren-vestibüler spektrum bozukluklarında, bu ağ-düzeyi etki özellikle anlamlıydı. İlacın tek doz gece kullanımı ve kümülatif etkisinin haftalar içinde belirginleşmesi, hasta eğitiminin ve beklenti yönetiminin önemini artırdı.
Coğrafyalar arası farklı ritimler: Neden bazı yerlerde var, bazılarında yok?
Flunarizinin ruhsat ve kılavuz konumu, ülkeler arasında belirgin farklılıklar gösterdi. Bazı Avrupa ve Asya ülkelerinde migren profilaksisinde “ilk basamaklardan biri” olarak kabul görürken, başka yargı çevrelerinde ya hiç ruhsat almadı ya da sınırlı erişimle yetindi. Bu farklılaşmada üç eksen öne çıktı: yan etki toleransı ve farmakovijilans verilerinin yorumlanması, o ülkenin migren tedavi silsilesindeki alternatiflerin (ör. beta-blokerler, antidepresanlar, antiepileptikler, daha sonra CGRP yolu ajanları) bulunurluğu ve sağlık ekonomisi parametreleri.
Güncel araştırma hattı: Vestibüler migren, karşılaştırmalı etkinlik ve seçilmiş fenotipler
Son beş-on yılda, flunarizinle ilgili araştırma dalgası özellikle vestibüler migren ve migren-vertigo örtüşümü odağında yoğunlaştı. Randomize ve yarı-randomize çalışmalarda, vertijinöz atak sayısı ve şiddetinde istikrarlı düşüşler bildirildi; baş ağrısı metriklerinde ise daha mütevazı kazanımlar görüldü. Sistematik derlemeler flunarizini, kanıta dayalı ilk basamaklar arasında tanımlayan kılavuzlarla uyumlu bir etkililik-tolerabilite dengesi çizdi; yine de advers olay profiline ilişkin uyarılar (somnolans, kilo alımı, depresyon/EPS riski) yinelendi.
Klinik epidemiyoloji cephesinde, ekstrapiramidal toksisite için yaş, temel tremor öyküsü ve muhtemel dopaminerjik kırılganlık göstergeleri dikkat çekti. Bu bulgular, “kimin için uygun?” sorusuna daha kişiselleştirilmiş cevaplar üretmeyi teşvik etti: genç-orta yaş, depresyon/EPS öyküsü olmayan, kilo yönetimi sürdürülebilir hastalarda; belirgin vestibüler komponenti olan migren fenotiplerinde; sedatif gece dozu avantaj doğurabilecek uyku düzeni bozuk bireylerde.
Klinik mikroyönergeler: Günlük pratiğin sessiz kuralları
Poliklinik ritminde, flunarizin reçetesinin yanında çoğu klinisyen şu sessiz kuralları not düşer: başlangıçta 5–10 mg gece, 4–8 haftada yanıt ve yan etki taraması; iyi gidişte 3–6 ay sonra ilacsız aralık veya kademeli azaltma; yan etkide erken kesme ve uzun yarı ömrün “gecikmeli yankı”sını hesaba katma. Depresyon taraması ve ekstrapiramidal semptom kontrol listesi, vizitin vazgeçilmezidir. Eşzamanlı sedatifler ve CYP3A inhibitör/indükleyiciler gözden geçirilir; sürüş ve makine kullanımı için pratik uyarılar tekrarlanır.
Evrimsel bir parantez: Yüksek kazançlı sistemleri kısmak
Vestibüler sistem ile trigemino-vasküler ağın evrimsel görevi, tehlike ve hareket bilgisini milisaniyeler içinde bütünleyip “fazla duyarlı” ama hayatta kalmayı kolaylaştıran bir uyarı düzeni kurmaktır. Modern çevrede bu yüksek kazanç, migren ve vertigo gibi “aşırı uyarılabilirlik” tablolarına evrilebilir. Flunarizin, kalsiyum akımlarını ve sinaptik kazancı düşürerek bu ağların eşiğini yükseltir; atak olasılığını, atak şiddetini ve vestibüler dalgalanmaları azaltır. Bu nedenle ilacın etkisi, yalnızca “damarı genişletmek”ten ibaret değil, sistemin erken uyarı amplifikatörlerini yeniden kalibre etmektir.
Not: Bu anlatı, cümle içi veya cümle sonu atıf işaretleri kullanılmadan kurgulanmış; buna karşılık, araştırma bütünlüğü için ilgili birincil ve ikincil kaynaklar yukarıda, istenen biçimde toplu halde sunulmuştur.
İleri Okuma
Kaynakça
- Janssen, P. A. J. (1973). Calcium antagonist compounds including flunarizine. U.S. Patent 3,773,939.
- Teive, H. A. G., & Munhoz, R. P. (2004). Flunarizine- and cinnarizine-induced parkinsonism. Parkinsonism & Related Disorders, 10(5), 243–246.
- Jhang, K. M., et al. (2017). Extrapyramidal symptoms after exposure to calcium channel blockers: a nationwide study. European Journal of Clinical Pharmacology, 73(10), 1335–1341.
- Lin, W., et al. (2019). Flunarizine-induced parkinsonism in migraine. Frontiers in Neurology, 10, 1123.
- Louis, P. A. (1981). A double-blind placebo-controlled prophylactic study of flunarizine (Sibelium) in migraine. Headache, 21(6), 235–239.
- Manzoni, G. C., et al. (1985). Flunarizine in common migraine: Italian cooperative trial. Cephalalgia, 5(Suppl 2), 149–153.
- Stubberud, A., Flaaen, N. M., McCrory, D. C., Pedersen, S. A., & Linde, M. (2019). Flunarizine as prophylaxis for episodic migraine: a systematic review with meta-analysis. Pain, 160(4), 777–787.
- European Headache Federation (EHF) – Deligianni, C. I., et al. (2023). Critical re-appraisal and meta-analysis of oral drugs in migraine prevention — Part 2: flunarizine. The Journal of Headache and Pain, 24, 128.
- Choi, J. H., et al. (2025). Preventive medical treatment of vestibular migraine. Research in Vestibular Science, 24(1), 1–12.
- Smyth, D., et al. (2022). Vestibular migraine treatment: a comprehensive practical review. Brain, 145(11), 3741–3762.
- Trinh, K. V., et al. (2019). Systematic review of episodic migraine prophylaxis. Canadian Journal of Neurological Sciences, 46(2), 142–150.
- Vaswani, S., et al. (2024). Flunarizine versus propranolol in prophylaxis of pediatric migraine. (Pediatrics, Rohtak, India) (CTRI/2021/12/039008).
- National Institute for Health and Care Excellence (NICE) Evidence Summary. (2014; revisited). Migraine prophylaxis: flunarizine (ESUOM33). NICE.
- International Headache Society Global Practice Recommendations. (2024). How long should effective migraine prevention be continued? Cephalalgia.
- Health Canada Drug Product Database. (various years). Flunarizine/Sibelium – product monograph and DIN entries.
