Gonadotropin

Etimoloji ve Terim Kökeni
“Gonadotropin” terimi Eski Yunanca kökenlidir: “gonos” (γόνος) kelimesi “nesil, üreme” anlamına gelirken, “tropein” (τροπεῖν) fiili ise “yönelmek, etkilemek, harekete geçirmek” anlamındadır. Bu iki kök birleşerek “gonadotropin” kelimesini oluşturur; yani “gonadları (üreme bezlerini) etkileyen madde”. Bu etimoloji, gonadotropinlerin fizyolojik işlevini doğrudan yansıtır: üreme bezlerini etkileyerek gamet üretimini ve cinsiyet hormonlarının sentezini düzenlemek.

Gonadotropinlerin Salgılanması ve Düzenlenmesi
Gonadotropinlerin üretimi ve salınımı, hipotalamus-hipofiz-gonad ekseni (HPG ekseni) adı verilen endokrin yol ile sıkı bir şekilde düzenlenmektedir. Bu yol şu şekilde işler:

Hipotalamus, gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH) üretir. Bu nöropeptid, arcuat çekirdekten pulsatil (nabızsal) şekilde salınarak hipofiz bezinin ön lobundaki gonadotrop hücreleri etkiler.
GnRH, ön hipofiz (adenohipofiz) içindeki gonadotroflar adı verilen özel hücrelerdeki GnRH reseptörlerini aktive eder.
Bu uyarım sonucunda, gonadotroflar iki ana gonadotropik hormonu üretir ve salgılar:
- Folikül Uyarıcı Hormon (FSH)
- Lüteinizan Hormon (LH)

Gonadotroflar, adenohipofizdeki bazofilik endokrin hücreler arasında yer alır. İnsanlarda bu hücreler aynı anda hem FSH hem de LH salgılayabilirken, bazı diğer türlerde (örneğin sıçan ve yarasa) bu hormonlar farklı hücre tipleri tarafından üretilebilir.

Hormonların Yapısal Özellikleri
FSH ve LH, her ikisi de glikoprotein yapısında olan proteohormonlardır. Hem FSH hem de LH’nin iki alt birimden oluştuğu bilinmektedir:

Alfa alt birimi (α): Her iki hormon için ortaktır.
Beta alt birimi (β): Hormona özgüllük kazandırır.

Bu yapı, hormonların hedef reseptörlerine özgül olarak bağlanmalarını ve etkilerini göstermelerini sağlar.

Fizyolojik Etkiler ve Cinsiyetler Arası Farklılıklar
Gonadotropinlerin hedef organı gonadlardır (erkekte testisler, kadında overler). Her iki cinste de gonadların gelişimi, hormon üretimi ve gametogenez bu hormonlar aracılığıyla düzenlenir:

Kadınlarda:
- FSH, overdeki foliküllerin büyümesini ve östrojen üretimini teşvik eder.
- LH, ovülasyonu (yumurtlamayı) tetikler ve korpus luteumun oluşumunu sağlar.
Erkeklerde:
- FSH, testislerdeki Sertoli hücrelerini uyararak spermatogenezi destekler.
- LH, Leydig hücrelerini uyararak testosteron sentezini başlatır.

Gonadotropinlerin Klinik Uygulamaları
Gonadotropinler, özellikle yardımcı üreme tekniklerinde (ART) kullanılır. Başlıca kullanım alanları:

Ovülasyon indüksiyonu: Yumurtalıkların birden fazla folikül üretmesini sağlayarak gebelik şansını artırmak için kullanılır.
İn vitro fertilizasyon (IVF) ve intrauterin inseminasyon (IUI) gibi tekniklerde ovaryan hiperstimulasyon protokollerinde yer alır.
Erkeklerde hipogonadotropik hipogonadizm tedavisinde spermatogenezin uyarılması için kullanılır.

Bu ilaçlar genellikle enjeksiyon yoluyla uygulanır ve şu bileşenleri içerebilir:

Tek başına FSH
FSH + LH kombinasyonu
Rekombinant veya idrar kaynaklı gonadotropinler

Patofizyolojik Durumlar ve Gonadotropin Düzeyleri

Yüksek Gonadotropin Seviyeleri: Primer gonadal yetmezlik durumlarında (örneğin Turner veya Klinefelter sendromu) geri bildirim mekanizması bozulduğu için hipofiz LH ve FSH üretimini artırır.
Düşük Gonadotropin Seviyeleri: Hipotalamus veya hipofiz kaynaklı sekonder hipogonadizm durumlarında görülebilir.
GnRH Aşırı Salgılanması: Oldukça nadirdir, ancak bazı hipotalamik tümörler veya hipofiz adenomları GnRH fazlalığına veya gonadotropin hiperüretimine yol açabilir. Bu durumlar hormonal dengesizlik, infertilite ve cinsel gelişim bozukluklarına neden olabilir.

Keşif

Gonadotropinlerin keşfi, 20. yüzyılın başlarından itibaren hipotalamus-hipofiz-gonad (HPG) ekseninin araştırılmasıyla birlikte gerçekleşmiş ve bu hormonların kimyasal yapısı ile biyolojik etkilerinin anlaşılması kademeli olarak ilerlemiştir. Aşağıda bu keşif süreci kronolojik olarak ayrıntılı şekilde sunulmuştur:

1. İlk Gözlemler ve Hipofiz’in Rolünün Keşfi (1900–1930)

1905: İngiliz fizyolog Ernest Henry Starling, “hormon” terimini ilk kez tanımladı ve endokrin bezlerin vücuttaki düzenleyici rolünü kavramsallaştırdı.
1910’lar–1920’ler: Hayvan deneyleri hipofiz bezinin testisler ve yumurtalıkların gelişimi ve fonksiyonu üzerinde etkili olduğunu göstermeye başladı. Hipofiz ekstresinin enjeksiyonu, ovulasyonu ve spermatogenezi etkiliyordu.
1927: Aschheim ve Zondek, gebe kadınların idrarında bulunan ve gebelikte artan bir hormonun (daha sonra insan koriyonik gonadotropin – hCG – olarak tanımlanacaktır) hayvanlarda yumurtlamayı uyardığını gösterdi.

2. Gonadotropinlerin Biyolojik Aktivitesinin Ayırt Edilmesi (1930–1950)

1930’lar: Hipofiz ekstresinde gonadotropik aktivite gösteren iki farklı bileşen tanımlandı: biri folikül gelişimini (FSH), diğeri ise ovulasyonu (LH) tetikliyordu.
1939: Doğrudan biyolojik testlerle FSH ve LH’nin ayrı etkileri kanıtlandı. Bu, gonadotropinlerin fonksiyonel ayrımının bilimsel temellerini oluşturdu.

3. Moleküler Yapının Aydınlatılması (1950–1970)

1950’ler: Gonadotropinler ilk kez idrar kaynaklı olarak saflaştırıldı. Kadın menopozal idrarından izole edilen maddeler, FSH ve LH benzeri etkiler göstermekteydi.
1962: FSH ve LH’nin glikoprotein yapısına sahip olduğu gösterildi. Bu hormonların alfa ve beta alt birimlerden oluştuğu da bu dönemde keşfedildi.
1969: GnRH (gonadotropin salgılatıcı hormon) hipotalamustan izole edilerek yapısı belirlendi. Roger Guillemin ve Andrew Schally bu çalışmalarıyla 1977’de Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü’nü aldılar.

4. Rekombinant Teknoloji ve Klinik Kullanım (1980–günümüz)

1980’ler: Menopozal idrardan elde edilen gonadotropinlerin klinik kullanımı yaygınlaştı.
1990’lar: Rekombinant DNA teknolojisi sayesinde laboratuvar ortamında saf FSH ve LH üretilebildi. Bu, tedavi kalitesini artırarak fertilite tedavilerinde devrim yarattı.
2000’ler: GnRH agonist ve antagonistlerinin farmakolojik olarak kullanımı yaygınlaştı; HPG ekseni üzerindeki etkiler kontrollü biçimde düzenlenebilir hale geldi.

İleri Okuma

Aschheim, S., & Zondek, B. (1927). Die hormonale Funktion des Ovariums in Tierexperimenten. Zeitschrift für Geburtshilfe und Gynäkologie, 100, 177–188.
Greep, R.O., Fevold, H.L. (1937). The separation of follicle-stimulating and luteinizing hormones from anterior pituitary gland. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 36, 609–616.
Schally, A.V., & Guillemin, R. (1971). Chemical structure of the hypothalamic luteinizing hormone-releasing factor (GnRH). Biochemical and Biophysical Research Communications, 43(2), 393–399.
Hsueh, A.J.W., et al. (1984). Hormonal regulation of the human menstrual cycle: insights from recombinant FSH and LH. Recent Progress in Hormone Research, 40, 123–163.
Knobil, E., & Neill, J.D. (1994). The Physiology of Reproduction. Raven Press.
Plant, T.M., & Zeleznik, A.J. (1997). Knobil and Neill’s Physiology of Reproduction (3rd ed.). Academic Press.
Hall, J.E., & Guyton, A.C. (2000). Textbook of Medical Physiology. Saunders.
Fauser, B.C., et al. (2002). Development of recombinant FSH and LH: clinical implications. Human Reproduction Update, 8(6), 493–504.
Burger, H.G., et al. (2002). Hormonal regulation of folliculogenesis and ovulation. Human Reproduction Update, 8(6), 559–573.
Grumbach, M.M. (2005). Aging, Puberty, and the HPG Axis. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 90(5), 3124–3130.
Fraser, I.S., et al. (2010). GnRH analogues: clinical applications. Human Reproduction Update, 16(4), 284–298.
Zegers-Hochschild, F., et al. (2017). The International Glossary on Infertility and Fertility Care. Fertility and Sterility, 108(3), 393–406.
Welt, C.K. (2021). Physiology and pathophysiology of the HPG axis in men and women. Endocrinology and Metabolism Clinics, 50(4), 703–723.