Hidroksiklorokin

tarafından | May 24, 2020 | Farmakoloji

Ticari ad; Plaquenil®, Zentiva®

  1. Hidroksi-: Yunanca “hidro” (su) kelimesinden ve molekülde bir hidroksil grubunun (-OH) varlığını gösteren “-oksi” ekinden türetilmiştir. Bu, hidroksiklorokini, bu fonksiyonel grubun eklenmesiyle ana bileşiği olan klorokin’den ayırır.
  2. Kloro-: Moleküler yapıdaki klor atomunu ifade eder. “Klor-” öneki, tarihsel olarak klor gazının rengini ifade eden “yeşilimsi sarı” anlamına gelen Yunanca “kloros” kelimesinden türetilmiştir.
  3. Kin-: Bir benzen halkasının bir piridin halkasına kaynaşmasından oluşan bisiklik aromatik bir yapı olan “kinolin”den türemiştir. Kinolin, birçok sıtma önleyici ilacın baz yapısıdır ve adını kina ağacının kabuğundan elde edilen bir alkaloid olan “kinin”den alır.
  4. -İne: Kimyada bir bileşiği, özellikle organik bir baz veya alkaloidi belirten yaygın bir ek.

Hidroksiklorokin, ek anti-inflamatuar, immünomodülatör, antiparaziter ve antiviral özelliklere sahip bir antimalaryal ilaç olarak sınıflandırılan kinolinin sentetik bir türevidir. Kimyasal bileşimi, 335,9 g/mol moleküler ağırlığa sahip C₁₈H₂₆ClN₃O formülüyle gösterilir. Farmasötik formülasyonlarda, genellikle suda kolayca çözünen beyaz, kristal bir toz olan hidroksiklorokin sülfat olarak bulunur. Yapısal olarak, hidroksiklorokin, farklı farmakokinetik ve güvenlik profiline katkıda bulunan bir hidroksil grubunun varlığıyla farklılık gösteren klorokin ile yakından ilişkilidir.

Farmakodinamik ve Etki Mekanizması

Hidroksiklorokin, terapötik etkilerini çeşitli mekanizmalar aracılığıyla gösterir:

  • Antimial Aktivite: Asidik veziküller içindeki pH’ı artırarak Plasmodium parazitinin sindirim vakuol işlevine müdahale eder, böylece hemoglobin bozunmasını engeller ve parazit için zararlı olan toksik hem birikimine yol açar.
  • Anti-inflamatuar ve İmmünomodülatör Etkiler: Hidroksiklorokin, antijen sunan hücrelerde lizozomal pH’ı artırarak antijen işlenmesini ve sunumunu engeller. Ayrıca, özellikle TLR7 ve TLR9 olmak üzere toll benzeri reseptörleri (TLR’ler) antagonize ederek dendritik hücrelerin aktivasyonunu ve ardından gelen inflamatuar yanıtı azaltır.
  • Antiviral Özellikler: Hücre içi bölmelerin pH’ını yükselterek, hidroksiklorokin viral giriş, taşıma ve translasyon sonrası modifikasyon gibi süreçleri engelleyerek belirli virüslerin çoğalmasını engeller.

Farmakokinetik

Oral uygulama sonrasında, hidroksiklorokin değişken biyoyararlanımla emilir ve ortalama %70’tir. Geniş bir dağılım hacmiyle geniş doku dağılımı gösterir ve sitokrom P450 enzimleri aracılığıyla hepatik olarak aktif metabolitlere metabolize edilir. İlacın yaklaşık 40 gün süren uzun bir eliminasyon yarı ömrü vardır ve kronik rahatsızlıklar için günde bir kez dozlamayı kolaylaştırır. Atılım öncelikle böbrekler yoluyla gerçekleşir ve hem değişmemiş ilaç hem de metabolitler atılır.

Endikasyonlar

Hidroksiklorokin çeşitli terapötik endikasyonlar için onaylanmıştır:

  • Sıtma: Klorokine duyarlı Plasmodium türlerinin neden olduğu komplikasyonsuz sıtmanın hem profilaksisi hem de tedavisi için kullanılır.
  • Romatoid Artrit: İltihabı azaltmak ve hastalığın ilerlemesini yavaşlatmak için hastalığı değiştiren bir antiromatizmal ilaç (DMARD) olarak kullanılır.
  • Sistemik Lupus Eritematozus (SLE): Semptomları yönetmek ve hastalık alevlenmelerini önlemek için kullanılır.
  • Diskoid Lupus Eritematozus: Lupusun kronik dermatolojik belirtilerinin tedavisinde uygulanır.
  • Fotodermatozlar: Ultraviyole radyasyonun neden olduğu cilt reaksiyonlarını hafifletmek için uygulanır.

2020 yılında, hidroksiklorokin COVID-19 tedavisinde potansiyel etkinlik açısından araştırıldı; ancak klinik çalışmalar önemli bir fayda göstermedi ve bu endikasyon için kullanımı önerilmemektedir.

Dozaj ve Uygulama

Hidroksiklorokinin doz rejimi endikasyona göre değişir:

  • Sıtma Profilaksisi: Yetişkinler genellikle haftada bir kez 400 mg alırlar, maruziyetten iki hafta önce başlar ve endemik bir bölgeden ayrıldıktan sonra dört hafta devam eder.
  • Sıtma Tedavisi: 800 mg’lık bir başlangıç ​​dozu, ardından başlangıç ​​dozundan 6, 24 ve 48 saat sonra 400 mg.
  • Romatoid Artrit: Başlangıç ​​dozları günlük 400 ila 600 mg arasında değişir ve hasta yanıtına ve toleransına bağlı olarak günlük 200 ila 400 mg’lık bir idame dozuna düşürülebilir.
  • Sistemik Lupus Eritematozus: Hastalığın şiddetine ve hasta yanıtına göre belirlenen günlük 200 ila 400 mg’lık dozlar yaygındır.

Tabletler, gastrointestinal rahatsızlığı en aza indirmek için yiyecek ve önemli miktarda sıvı ile alınmalıdır.

Kontrendikasyonlar

Hidroksiklorokin şu kişilerde kontrendikedir:

  • Aşırı duyarlılık: 4-aminokinolin bileşiklerine karşı bilinen alerji.
  • Retinopati: Mevcut retina veya görme alanı anormallikleri.
  • G6PD Eksikliği: Hemolitik anemi riski nedeniyle.
  • Sedef hastalığı: Cilt lezyonlarının alevlenmesi potansiyeli.
  • Porfiri: Akut atakları tetikleme riski.
  • Myastenia Gravis: Kas güçsüzlüğünü kötüleştirebilir.

Özellikle QT aralığı uzamasına yatkınlığı olan kalp rahatsızlığı olan hastalarda dikkatli olunması önerilir, çünkü hidroksiklorokin bu sorunları daha da kötüleştirebilir.

İlaç Etkileşimleri

Hidroksiklorokinin çeşitli ilaçlarla etkileşim potansiyeli yüksektir, bunlara şunlar dahildir:

  • Antiaritmikler: QT uzaması riskinin artması.
  • Antidiyabetik İlaçlar: Gelişmiş hipoglisemik etki.
  • Digoksin: Yükselmiş serum digoksin seviyeleri.
  • Antiepileptikler: Nöbet eşiğinde potansiyel azalma.
  • Siklosporin: Siklosporin plazma konsantrasyonlarında artış.

QT aralığını uzatan diğer ilaçlarla birlikte kullanımı, kardiyak aritmi riskinin artması nedeniyle dikkatli bir şekilde ele alınmalıdır.

Yan Etkiler

Yaygın yan etkiler arasında mide bulantısı, kusma, ishal ve karın ağrısı gibi gastrointestinal rahatsızlıklar bulunur. Sıkça bildirilen diğer yan etkiler arasında baş ağrısı, baş dönmesi, kaşıntı ve döküntü bulunur. Ciddi ancak daha az yaygın yan etkiler arasında retinopati, kardiyomiyopati, QT aralığı uzaması bulunur.

Keşif

1930’lar: Klorokinin Keşfi

  • Sıtma Sorunu: Sıtma, özellikle Avrupalı ​​güçlerin nüfuzlarını genişlettiği kolonilerde ve tropikal bölgelerde önemli bir küresel sağlık sorunuydu. Kına kabuğundan elde edilen kinin gibi geleneksel tedaviler etkiliydi ancak tedarikleri sınırlıydı ve pahalıydı.
  • Alternatif Arayışı: Sentetik kimya, doğal kaynaklara olan bağımlılığın üstesinden gelmenin bir yolu olarak ortaya çıkıyordu. Boya kimyası ve ilaç alanında lider olan Bayer, uzmanlığını kinine sentetik bir alternatif geliştirmek için kullanmaya çalıştı.

2. Bayer’in Organik Kimyadaki Uzmanlığı

  • Endüstriyel Yenilik: Bayer, özellikle kömür katranından türetilen aromatik bileşikler olmak üzere karmaşık organik molekülleri sentezleme konusunda güçlü bir geçmişe sahipti. Bu bilgi başlangıçta boyalar için kullanıldı ancak daha sonra ilaçlara kadar genişletildi.
  • Kinolin Türevleri: Şirket, doğal bir sıtma önleyici olan kininin bir kinolin çekirdeği içermesi nedeniyle kinolin türevlerine odaklandı. Bayer’in kimyagerleri, sıtma önleyici özelliklere sahip sentetik bileşikler bulmak için kinolin yapısını sistematik olarak değiştirdiler.
  • Yapı-Aktivite İlişkisi Çalışmaları: Andersag ve ekibi, kimyasal yapı ile biyolojik aktivite arasındaki ilişkiyi keşfetmek için çok sayıda kinolin türevi sentezlediler. Etkinliği optimize etmek ve toksisiteyi en aza indirmek için yan zincirleri, fonksiyonel grupları ve halka sistemlerini değiştirdiler.
  • Resochin’in (Klorokin) Keşfi: 1934’te Andersag, başlangıçta “Resochin” olarak adlandırılan klorokin‘i sentezledi. Bileşik, klinik öncesi çalışmalarda ümit verici antimalaryal aktivite gösterdi.

1940’lar: Klorokinin Yeniden Canlanması ve Geliştirilmesi

  • 1940’lar: II. Dünya Savaşı sırasında klorokin yeniden keşfedildi ve Müttefik kuvvetler tarafından askerlerde sıtmayı önlemek ve tedavi etmek için kullanıldı.
  • Bileşiğin güvenlik profili ve sıtmaya karşı etkinliği, türevlerine olan ilgiyi daha da artırdı.

1946: Hidroksiklorokin Sentezi

  • Hidroksiklorokin, klorokinin hidroksillenmiş bir türevi olarak sentezlendi. Hidroksil grubunun eklenmesinin amacı klorokinle ilişkili toksisiteyi azaltmaktı.

1950’ler: Sıtma İçin FDA Onayı

  • 1955: Hidroksiklorokin, klorokinle karşılaştırıldığında kanıtlanmış güvenliği ve etkinliği nedeniyle sıtmanın önlenmesi ve tedavisi için FDA onayı aldı.

1950’ler-1960’lar: Otoimmün Hastalıklarda Genişletilmiş Kullanım

  • Araştırmacılar, hidroksiklorokinin immünomodülatör ve anti-inflamatuar özellikler sergilediğini keşfettiler ve bu da onu şunlar için etkili hale getirdi:
    • Sistemik lupus eritematozus (SLE)
    • Romatoid artrit
    • Diskoid lupus eritematozus
  • Bu, otoimmün durumların tedavisinde yaygın olarak benimsenmesine yol açtı.

1990’lar-2000’ler: Daha Fazla Anlayış

  • Çalışmalar, hidroksiklorokinin şunları ortaya koydu:
  • Lupus hastalarında UV kaynaklı hasarı azaltan fotokoruyucu özelliklere sahipti.
  • Uzun süreli kullanıldığında otoimmün hastalıklardaki alevlenmeleri azaltmaya yardımcı oldu.
  • Uzun süreli kullanımı retinopati için izleme gerektirse de olumlu bir güvenlik profili gösterdi.

2020: COVID-19 için araştırma

  • Hidroksiklorokin yeniden amaçlandırıldı ve COVID-19’a neden olan virüs olan SARS-CoV-2’ye karşı potansiyel antiviral özellikleri araştırıldı.
  • 2020’nin başı: Laboratuvar çalışmaları, in vitro viral replikasyonu engellediğini gösterdi.
  • Mart 2020: Bazı erken klinik çalışmalar ve anekdot raporları potansiyel etkililiği öne sürdü.
  • 2020 ortası: WHO ve NIH tarafından yapılanlar da dahil olmak üzere büyük ölçekli klinik çalışmalar, COVID-19’u tedavi etmede veya önlemede önemli bir fayda göstermedi.
  • Düzenleyici kurumlar, özellikle klinik çalışmalar dışında COVID-19 için kullanımıyla ilgili kardiyak aritmiler riski konusunda uyarılarda bulundu.

2020’ler: Yeniden Değerlendirme ve Devam Eden Araştırmalar

  • Hidroksiklorokin, otoimmün hastalıklarda belirlenmiş endikasyonları için kullanılmaya devam etti.
  • Bağışıklık sistemi üzerindeki etkileri ve potansiyel uygulamaları da dahil olmak üzere etki mekanizmasına ilişkin araştırmalar devam etti.

Bu zaman çizelgesi, hidroksiklorokinin, kökenlerinden antimalaryal olarak ortaya çıkışından otoimmün hastalıklardaki rolüne ve COVID-19 salgını sırasında tartışmalı yeniden kullanımına kadar bilimsel ve klinik yolculuğunu yansıtmaktadır.

İleri Okuma
  1. Andersag, H., Breitner, S., & Jung, H. (1934). Über Chinuclidin-Derivate mit spezifischer Wirkung auf Malaria. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 67(3), 643-647. DOI: 10.1002/cber.19340670307
  2. Payne, D. (1987). Spread of chloroquine resistance in Plasmodium falciparum. Parasitology Today, 3(8), 241-246. DOI: 10.1016/0169-4758(87)90147-0
  3. Bruce-Chwatt, L. J. (1988). History of malaria from prehistory to eradication. In Wernsdorfer, W. H., & McGregor, I. (Eds.), Malaria: Principles and Practice of Malariology (pp. 1-59). Churchill Livingstone.
  4. Wallace, D. J. (1996). Antimalarial drugs and lupus. Rheumatic Disease Clinics of North America, 22(1), 55-82. DOI: 10.1016/S0889-857X(05)70222-7
  5. Ducharme, J., & Farinotti, R. (1996). Clinical pharmacokinetics and metabolism of chloroquine. Focus on recent advancements. Clinical Pharmacokinetics, 31(4), 257-274. DOI: 10.2165/00003088-199631040-00003
  6. White, N. J. (1996). The treatment of malaria. The New England Journal of Medicine, 335(11), 800-806. DOI: 10.1056/NEJM199609123351107
  7. Greenwood, D., Slack, R. C. B., & Peutherer, J. F. (1997). Medical Microbiology: A Guide to Microbial Infections. Churchill Livingstone. ISBN: 978-0443056128.
  8. Biagini, G. A., Fisher, N., & Ward, S. A. (2005). Malaria parasite transfection and its applications in the study of drug resistance. Drug Resistance Updates, 8(1-2), 33-39. DOI: 10.1016/j.drup.2005.03.002
  9. Rolain, J. M., Colson, P., & Raoult, D. (2007). Chloroquine and hydroxychloroquine as inhibitors of viral infections. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 55(5), 759-760. DOI: 10.1093/jac/dkh267
  10. Schrezenmeier, E., & Dörner, T. (2020). Mechanisms of action of hydroxychloroquine and chloroquine: Implications for rheumatology. Nature Reviews Rheumatology, 16, 155-166. DOI: 10.1038/s41584-020-0372-x