Yayım tarihi (arztchen)

Kaptopril

1. Giriş ve Tanım

Kaptopril, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri grubuna dahil olan, antihipertansif ve kardiyoprotektif etkileri ile bilinen bir ilaçtır. Bu ilaç grubu, başta hipertansiyon ve konjestif kalp yetmezliği olmak üzere kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde geniş çapta kullanılmaktadır. Kaptopril, bu sınıftaki ilk ilaç olarak 1980 yılında ruhsatlandırılmış olup, etkinliği ve güvenliği uzun yıllar boyunca geniş klinik çalışmalarda incelenmiştir.

2. Kimyasal Yapı ve Fizikokimyasal Özellikler

Kaptopril’in kimyasal adı (2S)-1-[(2S)-2-Metil-3-sülfanilpropanoyl]pyrrolidine-2-karboksilik asit şeklindedir. Moleküler formülü C₉H₁₅NO₃S, moleküler ağırlığı ise 217,3 g/mol’dür.
Bu bileşik, prolin amino asidinin yarı sentetik bir türevi olup, yapısındaki tiyol grubu (–SH) sayesinde diğer ACE inhibitörlerinden ayrılır. Suda kolaylıkla çözünebilen, beyaz ve kristalize bir tozdur. İlacın geliştirilme süreci, Bothrops jararaca adlı Güney Amerika yılanının zehrinden elde edilen peptid dizilerine dayanmaktadır; bu açıdan kaptopril, doğadan ilham alan farmasötiklerin öncülerindendir.

3. Farmakodinamik Etkiler

Kaptopril, anjiyotensin dönüştürücü enzimi (ACE) inhibe ederek anjiyotensin I’in vazokonstriktör bir peptid olan anjiyotensin II’ye dönüşümünü engeller. Bunun sonucunda:

  • Periferik vasküler direnç azalır, bu da sistemik arteriyel kan basıncını düşürür.
  • Aldosteron sekresyonu azalır, böylece sodyum ve su retansiyonu önlenir.
  • Bradikinin yıkımı yavaşladığından vazodilatör etki desteklenir; bu aynı zamanda yan etkilerden biri olan kuru öksürüğün temel nedenidir.

Bu etkiler sonucunda kaptopril hem ön yük hem de art yük üzerinde azaltıcı etki göstererek kalbin iş yükünü hafifletir ve ventriküler remodelling’i inhibe eder.

4. Farmakokinetik Özellikler

  • Emilim: Oral uygulamadan sonra biyoyararlanımı yaklaşık %70’tir. Emilimi gıda ile minimal düzeyde etkilenebilir, ancak klinik olarak anlamlı değildir; bu nedenle tabletler yemeklerden bağımsız olarak alınabilir.
  • Dağılım: Plazma proteinlerine bağlanma oranı %25-30’dur. Plasentayı geçer ve anne sütüne geçebilir.
  • Metabolizma: Karaciğerde kısmen metabolize edilir.
  • Atılım: Başlıca böbrekler yoluyla hem değişmeden hem de metabolitleri halinde itrah edilir. Eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 2 saat olup, renal yetmezlik durumlarında uzar.

5. Endikasyonlar

Kaptopril aşağıdaki klinik durumların tedavisinde endikedir:

  • Esansiyel hipertansiyon
  • Kongestif kalp yetmezliği
  • Miyokard enfarktüsü sonrası uzun süreli sekonder koruma
  • Diyabetik nefropati (özellikle tip 1 diyabette, proteinürik evrede)

6. Dozaj ve Uygulama Şekli

Doz hastanın klinik durumuna, yaşına, eşlik eden hastalıklarına ve eş zamanlı ilaç kullanımına göre bireyselleştirilmelidir. Genel kılavuzlara göre:

  • Başlangıç dozu genellikle günde 2-3 kez 12.5-25 mg şeklindedir.
  • Maksimum günlük doz genellikle 150 mg’ı aşmamalıdır.
  • Tabletler yemeklerden bağımsız olarak alınabilir.

7. Kontrendikasyonlar

Kaptopril aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

  • İlaca veya diğer ACE inhibitörlerine karşı aşırı duyarlılık
  • Daha önce ACE inhibitörleri ile ilişkili anjiyoödem öyküsü
  • Anüri
  • Gebelik ve emzirme
  • Aliskiren ile eş zamanlı kullanım (özellikle diyabet ya da böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda)

8. Uyarılar ve Önlemler

  • Renin-anjiotensin-aldosteron sistemi üzerinde etkili diğer ajanlarla birlikte kullanımı dikkatle değerlendirilmelidir.
  • Hipovolemik veya tuz kaybı olan hastalarda ilk doz hipotansiyonu riski daha yüksektir.
  • Böbrek fonksiyonlarının düzenli izlenmesi özellikle riskli hastalarda önerilir.
  • Lityum ile birlikte kullanımda toksisite artabilir.
  • Potasyum tutucu diüretiklerle veya potasyum takviyesiyle eş zamanlı kullanım hiperkalemi riskini artırır.

9. Yan Etkiler

Kaptopril kullanımına bağlı olarak aşağıdaki advers etkiler gözlenebilir:

Çok yaygın / yaygın:

  • Kaşıntılı deri döküntüsü
  • Tat alma bozuklukları (genellikle geçici)
  • Baş dönmesi, yorgunluk
  • İrritatif (sinirli) kuru öksürük
  • Mide-bağırsak şikayetleri: hazımsızlık, bulantı, kusma, karın ağrısı, ishal veya kabızlık

Daha seyrek:

  • Ağız kuruluğu
  • Saç dökülmesi (alopesi)
  • Solunum güçlüğü, uyku bozuklukları

Nadir fakat ciddi:

  • Anjiyoödem (özellikle dil, dudak ve larinks ödemi)
  • Agranülositoz, nötropeni
  • Proteinüri ve akut böbrek yetmezliği
  • Karaciğer fonksiyon bozuklukları

Bu yan etkiler dozdan, tedavi süresinden ve eşlik eden hastalıklardan etkilenebilir. Klinik açıdan anlamlı yan etkilerde tedavinin kesilmesi gerekebilir.

Keşif

1965–1967: Yılan Zehrinden İlk Bulgular

  • Brezilya’da çalışan araştırmacılar, Bothrops jararaca (zehirli Güney Amerika çukur engereği) adlı yılanın zehrinde bulunan peptidlerin, insanlarda kan basıncını düşürdüğünü fark etti.
  • Bu peptidlerin, anjiyotensin I’den anjiyotensin II oluşumunu sağlayan anjiyotensin dönüştürücü enzimi (ACE) inhibe ettiği gösterildi.
  • Bu keşif, ACE inhibitörlerinin farmakolojik potansiyelini ilk kez ortaya koydu.

1970–1974: Yapay Peptid Araştırmaları

  • Sergio Ferreira ve Mauricio Rocha e Silva, bu doğal peptidleri izole ederek bunların bradikininin yıkımını da engellediğini gösterdi.
  • Bu peptid yapıları, ilk kuşak ACE inhibitörü araştırmalarına ilham kaynağı oldu.
  • Bu yıllarda Squibb Pharmaceuticals (daha sonra Bristol-Myers Squibb) araştırmacıları, daha stabil, oral olarak etkili ve sentetik bileşikler üretmeye odaklandı.

1975: Kaptopril’in Sentetik Olarak Sentezlenmesi

  • David Cushman ve Miguel Ondetti, Squibb’te yaptıkları araştırmalarda peptid yapılarından yola çıkarak, tiyol grubu (-SH) içeren bir molekül geliştirdi: Kaptopril.
  • Bu molekül, ACE’ye yüksek afiniteyle bağlanabiliyor, etkili ve oral olarak aktifti.
  • Aynı yıl hayvan deneylerinde ve erken insan klinik fazlarında başarılı sonuçlar alındı.

1977: Klinik Denemelerin Başlaması

  • İlk kontrollü klinik çalışmalarda kaptoprilin, esansiyel hipertansiyon ve konjestif kalp yetmezliği tedavisinde etkili olduğu gösterildi.
  • İlacın etkili dozlarda güvenli olduğu gösterildi ancak bazı yan etkiler, özellikle kuru öksürük ve tat alma bozuklukları gözlemlendi.

1980: FDA Onayı ve Pazara Girişi

  • Kaptopril, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından 1980 yılında onaylandı.
  • Ticari ismiyle Capoten® olarak pazara sunuldu.
  • Bu onay, ACE inhibitörleri sınıfındaki ilk ilaç onayıdır ve kaptoprili tarihsel olarak ilk oral ACE inhibitörü haline getirmiştir.

1981 ve Sonrası: Yaygın Klinik Kullanım

  • 1981’de Avrupa pazarına da girdi. Kısa sürede tüm dünyada yaygın kullanıma ulaştı.
  • Takip eden yıllarda enalapril, lisinopril, ramipril gibi ikinci kuşak ACE inhibitörleri geliştirildi.
  • Ancak kaptopril, hâlâ farmakolojide bir prototip ilaç olarak kabul edilir.
İleri Okuma
  1. Ferreira, S. H. (1965). A bradykinin-potentiating factor (BPF) present in the venom of Bothrops jararaca. British Journal of Pharmacology, 24(1), 163–169.
  2. Cushman, D. W., & Ondetti, M. A. (1975). Design of potent competitive inhibitors of angiotensin-converting enzyme. Biochemical and Biophysical Research Communications, 65(1), 51–57.
  3. Ondetti, M. A., Rubin, B., & Cushman, D. W. (1977). Design of specific inhibitors of angiotensin-converting enzyme: new class of orally active antihypertensive agents. Science, 196(4288), 441–444.
  4. Opie, L. H. (1987). ACE inhibitors: Scientific basis for clinical use. New England Journal of Medicine, 316(23), 1468–1475.
  5. Opie, L. H. (1987). ACE inhibitors: Clinical pharmacology and therapeutic use. New England Journal of Medicine, 316(23), 1468–1475.
  6. Weber, M. A., & Julius, S. (1991). The use of captopril in the treatment of hypertension and heart failure. American Journal of Cardiology, 68(10), 23C–30C.
  7. Remuzzi, G., & Ruggenenti, P. (1995). Angiotensin-converting enzyme inhibition and renal protection. Kidney International, 48(5), 1685–1695.
  8. Gavras, H., & Dzau, V. J. (1996). Mechanism of action of angiotensin-converting enzyme inhibitors in hypertension. Journal of Hypertension, 14(Suppl 2), S1–S6.
  9. Flack, J. M., et al. (2000). Benefits of ACE inhibition in hypertensive patients with high cardiovascular risk. American Journal of Hypertension, 13(4), 418–426.
  10. Yusuf, S., et al. (2000). Effects of an angiotensin-converting–enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. New England Journal of Medicine, 342(3), 145–153.
  11. Silverman, R. B. (2004). The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action. Academic Press.
  12. Mancia, G., et al. (2013). ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. Journal of Hypertension, 31(7), 1281–1357.

WordPress gururla sunar