Karbapenem

8. Mayıs 2023 · arztchen

Karbapenemler, geniş spektrumlu beta-laktam antibiyotikler arasında en kritik terapötik ajanları temsil eder. Gram-pozitif, Gram-negatif ve anaerobik patojenlere karşı üstün etkinlikleri nedeniyle, çoklu ilaca dirençli (ÇID) mikroorganizmaların neden olduğu ciddi ve komplike enfeksiyonlarda son çare (last-line) tedavi seçeneği olarak konumlandırılmışlardır.

Karbapenemler, beta-laktam antibiyotiklerin en geniş spektrumlu üyeleri olarak, 1970’lerin sonlarında keşfedilen tiyenamisin ile farmakolojik sahneye çıkmıştır. Günümüzde imipenem, meropenem, ertapenem ve doripenem gibi ajanlar klinik pratikte yaygın olarak kullanılmaktadır. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ), karbapenem dirençli patojenleri küresel öncelikli tehdit listesinde kritik kategoride sınıflandırmıştır . Bu durum, karbapenemlerin antimikrobiyal direnç yönetimindeki merkezi rolünü ve aynı zamanda karşı karşıya kalınan ciddi klinik zorlukları vurgulamaktadır.

Karbapenemler, temel beta-laktam halkasına ek olarak karbapenem çekirdeği içeren bir kimyasal yapıya sahiptir. Bu yapısal modifikasyon, penisilinler ve sefalosporinlerden temel olarak iki noktada ayrılır: beta-laktam halkası üzerindeki kükürt atomunun karbon ile ikamesi ve C-1 pozisyonundaki hidroksi grubun metil grubu ile değiştirilmesi. Bu yapısal farklılıklar, karbapenemlere üstün beta-laktamaz stabilitesi kazandırır .

Karbapenemlerin bakterisidal etkisi, bakteriyel hücre duvarı sentezinin inhibitasyonu üzerinden gerçekleşir. Penisilin bağlayıcı proteinlere (PBP’ler) yüksek afiniteli bağlanma, peptidoglikan zincirlerinin transpeptidasyon reaksiyonunun bloke edilmesine yol açar. Bu durum hücre duvarı bütünlüğünün bozulmasına, osmotik dengesizliğe ve nihayetinde hücre lizisi ile bakteriyel ölüme neden olur. Karbapenemler, PBP1a, PBP1b, PBP2 ve PBP4 gibi çoklu hedeflere eşzamanlı bağlanma kapasiteleri nedeniyle, diğer beta-laktamlara göre daha güçlü bakterisidal aktivite sergilerler.

Karbapenemleri diğer beta-laktam antibiyotiklerden ayıran en önemli özellik, geniş spektrumlu beta-laktamazlara (GSBL), AmpC beta-laktamazlara ve hatta birçok karbapenemaz türüne karşı gösterdikleri dirençliliktir. Bu dirençlilik, karbapenem çekirdeğinin beta-laktamaz enzimlerinin aktif bölgesine daha düşük afinitesi ve halka yapısının hidrolize karşı artmış stabilitesinden kaynaklanır .

İmipenem: Renal dehidropeptidaz-I enzimi tarafından hızla hidrolize edildiğinden, cilastatin ile kombine edilerek kullanılır. Yarı ömrü ~1 saat, protein bağlanması ~20%, iyi dokulara penetrasyon gösterir.

Meropenem: Dehidropeptidaz dirençli, yarı ömrü ~1 saat, santral sinir sistemi penetrasyonu imipeneme göre daha iyi, menenjit tedavisinde tercih edilir.

Ertapenem: Uzun yarı ömrü (~4 saat), günde tek doz uygulanabilir, ancak Pseudomonas aeruginosa ve Enterococcus spp.’ye karşı aktivitesi sınırlıdır.

Doripenem: Geniş spektrum, Pseudomonas aeruginosa’ya karşı güçlü aktivite, yarı ömrü ~1 saat.

Karbapenemler, zaman bağımlı bakterisidal aktivite (time-dependent killing) gösterir. Klinik ve mikrobiyolojik başarı, serbest ilaç konsantrasyonunun minimum inhibitör konsantrasyonun üzerinde kaldığı sürenin (fT>MIC) total doz aralığına oranı ile en güçlü korelasyonu gösterir. Hedef fT>MIC değeri genellikle %40-60 olarak kabul edilir. Bu farmakodinamik profil, sürekli infüzyon veya sık aralıklarla bolus doz uygulamalarının teorik avantajlarını destekler.

Karbapenemler, klinik olarak anlamlı patojenlerin büyük çoğunluğuna karşı in vitro aktivite gösterir:

Gram-pozitif: Staphylococcus aureus (metisiline duyarlı), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (ertapenem dışında vankomisin dirençli enterokoklara aktivite sınırlıdır)
Gram-negatif: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa (imipenem, meropenem, doripenem), Acinetobacter baumannii (değişken aktivite)
Anaeroblar: Bacteroides fragilis grubu, Clostridioides difficile dışında neredeyse tüm anaerob patojenlere üstün aktivite

Ertapenem’in Pseudomonas aeruginosa ve Enterococcus faecium’a karşı aktivite göstermemesi, bu ajanın spesifik klinik senaryolarda sınırlı kullanımını gerektirir.

Karbapenemler, aşağıdaki ciddi ve komplike enfeksiyonlarda etkili ve güvenli tedavi seçeneği olarak endikedir :

Komplike intra-abdominal enfeksiyonlar: Polimikrobiyal enfeksiyonlarda anaerob ve aerob Gram-negatif kapsama gereksinimi
Pnömoni: Toplum kökenli (KOAH) ve hastane kökenli pnömoni (HAP/VAP), özellikle ÇID patojen şüphesi olan olgularda
Komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonları: Nekrotizan fasiit, diyabetik ayak enfeksiyonları
Komplike idrar yolu enfeksiyonları (KİYE): Piyelonefrit, komplike sistit
Meningit: Meropenem tercihen (santral sinir sistemi penetrasyonu nedeniyle)
Febril nötropeni: Amfoterisin B veya vankomisin ile kombinasyon seçenekleri
Septisemi ve bakteriyemi: Kaynağı belirsiz olgularda geniş spektrum empirik tedavi

Karbapenemler, özellikle aşağıdaki durumlarda son çare antibiyotik olarak rezerve edilmelidir:

Üçüncü veya dördüncü kuşak sefalosporinlere dirençli GSBL üreten Enterobacterales enfeksiyonları
AmpC beta-laktamaz üreten patojenler (Enterobacter, Citrobacter, Serratia)
Karbapenem duyarlı ancak diğer beta-laktamlara dirençli ÇID patojenler

Ancak karbapenemlerin aşırı ve kontrolsüz kullanımı, karbapenem dirençli patojenlerin seleksiyon baskısını artırmaktadır. Meta-analitik veriler, karbapenem kullanımının karbapenem dirençli Pseudomonas aeruginosa (CRPA) enfeksiyonu riskini anlamlı şekilde artırdığını göstermektedir (OR: 1,866; %95 GA: 1,164-2,993) .

Mutlak: Karbapenem veya diğer beta-laktam antibiyotiklere bilinen aşırı duyarlılık (anafilaksi öyküsü)
Göreli: Penisilin veya sefalosporin alerjisi öyküsü olan hastalarda çapraz reaktivite potansiyeli nedeniyle dikkatli kullanım

Beta-laktamlar arası çapraz reaktivite, karbapenemlerin penisilin ve sefalosporinlere karşı göreceli olarak düşük olmasına rağmen, ciddi IgE aracılı alerjisi olan hastalarda desensitizasyon protokolleri veya alternatif tedavi seçenekleri değerlendirilmelidir.

Karbapenemler, FDA gebelik kategorisi B’dir (hayvan çalışmalarında risk gösterilmemiş, insan verisi sınırlı). Gebelikte kullanım, fayda-risk analizi sonrası sınırlı veri ile yapılmalıdır. Laktasyonda anne sütüne geçiş sınırlı olmakla birlikte, bebek üzerindeki etkileri tam olarak bilinmemektedir.

Karbapenemler genel olarak iyi tolere edilen antibiyotiklerdir; ancak klinik olarak önemli advers etkiler bildirilmiştir:

Gastrointestinal semptomlar: Bulantı, kusma, ishal (özellikle imipenemde daha sık)
Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları: Flebit, ağrı, eritem, şişlik
Baş ağrısı ve santral sinir sistemi semptomları: Meropenemde daha az nörotoksik potansiyel
Döküntü ve hipersensitivite reaksiyonları

Nöbetler: İmipenemde meropeneme göre daha yüksek risk, böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması kritik, önceden nörolojik bozukluk öyküsü olan hastalarda dikkat
Karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme: Transaminazlar, alkalen fosfataz, bilirubin
Kolestatik sarılık: Nadiren rapor edilmiştir
İdrar yolu enfeksiyonlarında nörotoksik potansiyel: Yüksek doz veya uzun süreli kullanımda

Karbapenemlerin en klinik olarak anlamlı etkileşimi, valproik asit (sodyum valproat) ile olan farmakokinetik etkileşimidir. Özellikle meropenem, valproik asitin hepatik glukuronidasyonunu indükleyerek ve enterohepatik dolaşımını inhibe ederek plazma konsantrasyonlarını dramatik şekilde düşürür. Bu etkileşim, epilepsi veya bipolar bozukluk tedavisi gören hastalarda nöbet kontrolünün kaybına ve psikiyatrik stabilizasyonun bozulmasına yol açabilir.

Klinik Öneri: Karbapenem ve valproik asidin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Alternatif antikonvülzan (örn. levetirasetam) veya alternatif antibiyotik seçenekleri değerlendirilmelidir.

Probenesid, karbapenemlerin renal tübüler sekresyonunu inhibe ederek plazma konsantrasyonlarını artırabilir. Aminoglikozidlerle sinerjistik bakterisidal etki gösterirken, aynı infüzyon setinde fiziksel uyumsuzluk nedeniyle ayrı uygulama önerilir.

Karbapenem direnci başlıca iki mekanizma üzerinden gelişir :

Karbapenemaz üretimi:

Ambler Sınıf A (KPC): K. pneumoniae karbapenemaz, en yaygın plazmit aracılı karbapenemaz
Ambler Sınıf B (MBL): NDM, VIM, IMP gibi metalo-beta-laktamazlar, zincir bağımlı enzimler
Ambler Sınıf D (OXA-48-like): Özellikle Türkiye ve Akdeniz bölgesinde yaygın

Permeabilite azalması: Porin (OmpK36, OmpK35) kaybı veya azalması ile beta-laktamaz üretimi kombinasyonu

Karbapenem dirençli Gram-negatif bakteriler (CRGNB), küresel sağlık tehdidi olarak hızla yayılmaktadır. Bibliyometrik analizler, 2020-2025 döneminde bu alandaki araştırmaların dalgalı büyüme gösterdiğini, Çin’in en fazla yayın üreten ülke olduğunu ve araştırma odaklarının hipervirülan suşlar, yapay zeka destekli tanı ve yeni beta-laktam/beta-laktamaz inhibitör kombinasyonlarına kaydığını ortaya koymaktadır .

Karbapenem dirençli hipervirülan Klebsiella pneumoniae (hvKp) suşları, invaziv enfeksiyonlar (karaciğer absesi, endoftalmit, menenjit) ile mortalite oranları %28’e ulaşan fatal klinik sonuçlara neden olmaktadır .

Karbapenem direncinin artması, yeni terapötik stratejilerin geliştirilmesini zorunlu kılmıştır:

Yeni beta-laktam/beta-laktamaz inhibitörleri: Seftazidim-avibaktam, meropenem-vaborbaktam, imipenem-relebaktam
Siderofor sefalosporin: Sefiderokol, demir taşıma sistemini kullanarak hücre içine giren üçlü mekanizmalı ajan
Kombinasyon tedavileri: Kolistin, tigeciklin, fosfomisin bazlı kombinasyonlar

Karbapenemlerin korunması, antimikrobiyal direnç kontrolünün temel taşıdır. Akılcı kullanım prensipleri şunları içerir:

De-eskaleasyon: Kültür sonuçlarına göre dar spektrumlu ajanlara geçiş
Enfeksiyon kaynağı kontrolü: Cerrahi drenaj, debridman, cihaz çıkarılması
Doz optimizasyon: Böbrek fonksiyonuna göre doz ayarlaması, terapötik ilaç izleme
Kombinasyon stratejileri: Direnç gelişimini önlemek için sinerjistik ajanların kullanımı

Keşif

1. Doğuş ve Keşif Çağı (1976-1985)

Tienamisin: Doğanın Hediyesi

Karbapenem çağının başlangıcı, 1976 yılında Merck Sharp & Dohme Araştırma Laboratuvarları’nda gerçekleşen tarihi bir keşifle başlar. Streptomyces cattleya adlı yeni tanımlanan bir aktinomiset türünün kültür suyunda, bilim insanları JS Kahan, FM Kahan ve arkadaşları tarafından tienamisin keşfedilmiştir . Bu keşif, beta-laktam antibiyotikler tarihinde bir dönüm noktasıdır; zira tienamisin, o güne kadar bilinen en geniş spektrumlu ve en potant beta-laktam ajanıdır.

Tienamisinin kimyasal yapısı, ismini de belirleyen üç temel özellik taşır: “theion” (kükürt), “enamine” (doymamış bileşik) ve “-mycin” (Streptomyces türlerinden üretilen ilaçların eki). Ancak bu doğal bileşik, su varlığında hızla parçalanan, son derece kararsız bir yapıya sahiptir. Bu kararsızlık, doğrudan klinik kullanımını imkansız kılmış ve bilim insanlarını sentetik türevler geliştirmeye yöneltmiştir .

İmipenem: Klinik Uygulamaya İlk Adım

Tienamisinin kararsızlığı, sentetik kimya mühendisliğinin zaferiyle aşılmıştır. N-formimidoyl türevi olan imipenem (MK0787 kod adıyla), tienamisinin stabil bir analogu olarak geliştirilmiş ve 1985 yılında ABD’de tıbbi kullanım için ilk karbapenem olarak onaylanmıştır . Ancak imipenem, insan böbreğinde bulunan dehidropeptidaz-I (DHP-I) enzimi tarafından hızla inaktive edilmekteydi. Bu sorun, DHP-I inhibitörü cilastatin ile kombine edilerek çözülmüş ve imipenem-cilastatin kombinasyonu klinik pratiğe girmiştir .

Eşzamanlı olarak Japonya’da panipenem geliştirilmiş ve bu ajan da DHP-I hassasiyeti nedeniyle betamipron ile kombine edilmiştir. Bu erken dönem karbapenemler, temel farmakolojik özellikleri belirlemiş ancak farmakokinetik sınırlamalar nedeniyle optimizasyon gerektirmiştir .

2. Optimizasyon ve Genişleme Çağı (1986-2007)

Yapısal Devrim: 1-β Metil Grubu

Karbapenem kimyasının en kritik ilerlemesi, 1-β pozisyonuna metil grubu eklenmesiyle gerçekleşmiştir. Bu modifikasyon, DHP-I enzimine karşı direnç sağlamış ve karbapenemlerin farmakokinetik profilini kökten değiştirmiştir . Bu yapısal yenilik, sonraki iki on yılda geliştirilen tüm modern karbapenemlerin temelini oluşturmuştur.

Jenerasyonların Doğuşu

İkinci Jenerasyon – Meropenem (1996): İmipenemden yaklaşık on yıl sonra onaylanan meropenem, 1-β metil grubu taşıyan ilk karbapenemdir. Meropenem, DHP-I inaktivasyonuna karşı tam dirençlilik, santral sinir sistemi penetrasyonunda üstünlük ve imipeneme göre daha düşük nörotoksik potansiyel sunar. Piyrolidin halkası taşıyan C-2 yapısı, ona anti-pseudomonal aktivite kazandırmıştır .

Ertapenem (2001): Uzun yarı ömrü (~4 saat) ile günde tek doz uygulanabilen ilk karbapenemdir. Ancak Pseudomonas aeruginosa ve Enterococcus faecium’a karşı aktivite eksikliği, onu spesifik klinik senaryolarda sınırlamıştır. Bu profil, ertapenemi toplum kökenli enfeksiyonlarda ve erken de-eskaleasyon stratejilerinde ideal kılmıştır .

Doripenem (2007): En son onaylanan sistemik karbapenem olan doripenem, geniş spektrum ve güçlü anti-pseudomonal aktivite ile karakterizedir. Özellikle komplike idrar yolu enfeksiyonlarında ve intra-abdominal enfeksiyonlarda klinik avantajlar sunar .

Doğu Pazarının Katkıları

Japonya’da geliştirilen biapenem ve panipenem-betamipron, Asya pazarında önemli yer tutmuş, farklı yan zincir modifikasyonlarıyla alternatif farmakokinetik profiller sunmuştur. Bugüne kadar literatürde 80’den fazla karbapenem türevi tanımlanmış olup, bunların çoğu tienamisine göre geliştirilmiş antimikrobiyal özellikler taşımaktadır .

3. Direncin Yükselişi ve Klinik Kriz (1991-2020)

Karbapenem Direncinin İlk Sinyali

1991 yılında Japonya’da, mobil genetik elementler tarafından kodlanan imipenem direnci Pseudomonas aeruginosa izolatlarında ilk kez tanımlanmıştır . Bu keşif, “son çare” antibiyotiklerin bile direnç baskısı altında olduğunu gösteren korkutucu bir öncü olmuştur.

Küresel Salgın ve Tehdit

yüzyılın ilk iki on yılında, karbapenem direnci pandemi boyutlarına ulaşmıştır. KPC (Klebsiella pneumoniae karbapenemaz), NDM (New Delhi metallo-beta-laktamaz), VIM (Verona integron-encoded metallo-beta-laktamaz) ve OXA-48-like enzimler, küresel sağlık sistemini tehdit eden ana mekanizmalar haline gelmiştir. Dünya Sağlık Örgütü, karbapenem dirençli patojenleri kritik öncelikli tehditler listesine almıştır.

4. Çağdaş Rönesans: Oral Karbapenem ve Yeni Formülasyonlar (2020-2025)

Tebipenem HBr: Oral Devrim

2025 yılı, karbapenem tarihinde yeni bir dönüm noktasıdır. GSK ve Spero Therapeutics işbirliğiyle geliştirilen tebipenem pivoxil hidrobromür (Tebipenem HBr), ABD’de ilk oral karbapenem antibiyotik olarak onay sürecindedir .

PIVOT-PO Faz III Çalışması (2024-2025): Komplike idrar yolu enfeksiyonları (KİYE) ve piyelonefritli hastalarda, oral tebipenem HBr’in intravenöz imipenem-cilastatine karşı non-inferiorite gösterdiği bu çalışma, 1.690 hastayı kapsamış ve Bağımsız Veri İzleme Komitesi (IDMC) tarafından erken etkinlik nedeniyle durdurulmuştur .

Tebipenem HBr’in klinik önemi şunlardır:

Ayaktan tedavi imkanı: KİYE olgularının %80’i poliklinik başvurusu yapmakta, mevcut GSBL üreten patojenlere karşı oral seçenekler sınırlıdır
Hastane yatış süresinin kısalması: IV-to-oral switch stratejileri
Antimikrobiyal yönetim: Dirençli patojenlerde erken uygun tedavi

GSK, 2025’in dördüncü çeyreğinde FDA’ya başvurmayı planlamakta ve onay durumunda tebipenem HBr, ABD’de ilk oral karbapenem olacaktır .

5. Gelecek Nesil Kombinasyonlar ve Beta-Laktamaz İnhibitörleri (2025-2026)

Yeni İnhibitör Sınıfları

Karbapenem direncine karşı mücadelede, beta-laktam/beta-laktamaz inhibitörü (BL/BLI) kombinasyonları kritik rol oynamaktadır. İki ana yeni inhibitör sınıfı geliştirilmiştir :

1. Siklik Boronatlar:

Vaborbaktam: FDA onaylı ilk boron bazlı BLI (meropenem-vaborbaktam)
Taniborbaktam: Klinik gelişimde, seftazidim ile kombine; serin ve metallo-beta-laktamazları (Sınıf A ve B) nanomolar aralıkta inhibe eder
Xeruborbaktam: Meropenem, sefiderokol veya seftibuten ile kombinasyonlarda; karbapenem dirençli Acinetobacter baumannii ve P. aeruginosa‘ya karşı aktivite gösterir

2. 1,6-Diazabicyclo[3.2.1]oktan (DBO) Analogları:

Avibaktam, Relebaktam, Durlobaktam: FDA onaylı
Zidebaktam: Sefepim ile kombine; intrinsik PBP2 aktivitesi ile sinerjistik bakterisidal etki
Nacubaktam: Meropenem ile kombine; Sınıf A ESBL ve karbapenemaz üreten suşlarda etkinliği artırır

Bu yeni nesil inhibitörler, tek bir bileşikle hem serin-beta-laktamazları (Sınıf A, C, D) hem de metallo-beta-laktamazları (Sınıf B) inhibe edebilme kapasitesiyle “çift mekanizmalı” koruma sunmaktadır .

6. Kuantum Sıçraması: CRISPR, Faj Terapi ve Yeni Paradigmalar (2024-2026)

CRISPR-Cas ile Direncin Genetik Silinmesi

Karbapenem direncine karşı en radikal yaklaşım, direnç genlerini doğrudan hedef alan CRISPR-Cas sistemleridir. Bu teknoloji, antibiyotikleri tamamlayıcı veya direnci tersine çevirecek “programlanabilir antimikrobiyaller” sunmaktadır .

Cas13a Tabanlı RNA Hedefleme (2025): Pseudomonas aeruginosa‘daki blaIMP-1 metallo-beta-laktamaz genini hedefleyen CRISPR-Cas13a sistemleri, faj kapsidleri (AB-Capsids) içinde taşınarak dirençli suşlarda imipenem duyarlılığını restore etmiştir. Bu sistem, sadece 28 nükleotidlik spacer dizisinin değiştirilmesiyle yeni direnç genlerine yönlendirilebilir .

Erken Klinik Denemeler: SNIPR Biome’nin SNIPR001 (CRISPR-güçlendirilmiş faj) ve Locus Biosciences’in LBP-EC01 ürünleri, Faz I çalışmalarda güvenlik ve fizibilite göstermiştir. Bu denemeler, CRISPR-faj vektörlerinin geçici, hedef bakteri popülasyonlarıyla sınırlı ve güçlü inflamatuar yanıt oluşturmadığını doğrulamıştır .

Faj Terapinin Yeniden Doğuşu

Faj terapi, karbapenem dirençli patojenlere karşı spesifik ve adaptif bir strateji olarak yeniden canlanmaktadır :

Locus Biosciences: CRISPR-Cas3 teknolojisiyle güçlendirilmiş faj terapötikleri geliştirmekte; bakteriyel DNA’yı geri dönüşümsüz parçalayan bu sistem, normal fajlara göre daha güçlü öldürücü etki sunmaktadır
NIAID Desteği (Ocak 2026): Locus’a hastane kökenli pnömoni ve ventilatör ilişkili pnömoni tedavisi için AI-tasarlanmış faj terapötik klinik denemesi için 3.3 milyon dolarlık fon sağlanmıştır
Zosurabalpin (Roche/Harvard, 2025-2026): Karbapenem dirençli Acinetobacter baumannii (CRAB) için geliştirilen bu “bağlı makrosiklik peptit” (tethered macrocyclic peptide), lipopolisakkarit (LPS) taşımacılığını inhibe ederek bakteriyel dış membran oluşumunu engeller. Faz III denemeleri 2025 sonu-2026 başında başlayacaktır

7. 2030 ve Ötesi: Gelecek Tedavi Konseptleri

Mekanizma Tabanlı Tedavi Paradigması

Gelecekteki karbapenem tedavisi, “geniş spektrumlu empirik tedavi”den “mekanizma-tanımlı hassas tedavi”ye kayacaktır:

Hızlı Moleküler Tanı: CRISPR-tabanlı tanı sistemleri, enfeksiyon kaynağındaki direnç genlerini (blaKPC, blaNDM, blaOXA-48) dakikalar içinde tanımlayacak
Programlanabilir Tedavi: Direnç mekanizmasına özgü faj-CRISPR kombinasyonları veya beta-laktam/inhibitör kombinasyonları seçilecek
Sinerjistik Kombinasyonlar: Karbapenemler, kolistin, fosfomisin, tigeciklin ve yeni ajanlarla rasyonel kombinasyonlar halinde kullanılacak

Yeni Kimyasal Sınıflar

Siderofor Sefalosporinler: Sefiderokol, demir taşıma sistemini kullanarak hücre içine giren “Trojan atı” mekanizmasıyla üçlü direnç mekanizmasını aşar
Trinem Karbapenemler: Yeni bir karbapenem alt sınıfı, oral biyoyararlanım ve geniş spektrum aktivite vaat etmektedir
Kationik ve Ditiokarbamat Karbapenemler: MRSA’ya karşı aktivite gösteren yeni nesil karbapenem analogları araştırma aşamasındadır

Biyosentetik ve Yapay Zeka Yaklaşımları

Yapay zeka (AI) araçları, faj-host etkileşimlerinin anlaşılmasını derinleştirmekte ve yeni antibakteriyel ajanların tasarımında devrim yaratmaktadır. AI-tasarlanmış faj terapötikleri, 2026 itibarıyla klinik denemelere girmiş olacaktır .

İleri Okuma

Kahan, J. S., Kahan, F. M., Goegelman, R., Currie, S. A., Jackson, M., Stapley, E. O., Miller, T. W., Miller, A. K., Hendlin, D., Mochales, S., Hernandez, S., Woodruff, H. B., & Birnbaum, J. (1979). Thienamycin, a new beta-lactam antibiotic. I. Discovery, taxonomy, isolation and physical properties. The Journal of Antibiotics, 32(1), 1–12. doi:10.7164/antibiotics.32.1
Birnbaum, J., Kahan, F. M., Kropp, H., & MacDonald, J. S. (1985). Carbapenems, a new class of beta-lactam antibiotics: discovery and development of imipenem/cilastatin. American Journal of Medicine, 78(6A), 3–21. doi:10.1016/0002-9343(85)90346-8
Kropp, H., Sundelof, J. G., Kahan, F. M., & Birnbaum, J. (1982). MK0787 (N-formimidoyl thienamycin): evaluation of in vitro and in vivo activities. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 22(5), 799–803. doi:10.1128/AAC.22.5.799
Papp-Wallace, K. M., Endimiani, A., Taracila, M. A., & Bonomo, R. A. (2011). Carbapenems: past, present, and future. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 55(11), 4943–4960. doi:10.1128/AAC.00296-11
Sumita, Y., & Fukasawa, M. (1995). Potent activity of meropenem against Escherichia coli arising from its stability to dehydropeptidase-I and affinity for penicillin-binding proteins. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 36(Suppl A), 9–22. doi:10.1093/jac/36.suppl_A.9
Wiseman, L. R., & Wagstaff, A. J. (1995). Meropenem. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and clinical efficacy. Drugs, 50(1), 73–101. doi:10.2165/00003495-199550010-00007
Livermore, D. M. (2001). Of Pseudomonas, porins, pumps and carbapenems. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 47(3), 247–250. doi:10.1093/jac/47.3.247
Zhanel, G. G., Wiebe, R., Dilay, L., Thomson, K., Rubinstein, E., Hoban, D. J., Noreddin, A. M., & Karlowsky, J. A. (2007). Comparative review of the carbapenems. Drugs, 67(7), 1027–1052. doi:10.2165/00003495-200767070-00006
Queenan, A. M., & Bush, K. (2007). Carbapenemases: the versatile beta-lactamases. Clinical Microbiology Reviews, 20(3), 440–458. doi:10.1128/CMR.00001-07
Nordmann, P., Cuzon, G., & Naas, T. (2009). The real threat of Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing bacteria. Lancet Infectious Diseases, 9(4), 228–236. doi:10.1016/S1473-3099(09)70054-4
Meletis, G. (2016). Carbapenem resistance: overview of the problem and future perspectives. Therapeutic Advances in Infectious Disease, 3(1), 15–21. doi:10.1177/2049936115621709
Codjoe, F. S., & Donkor, E. S. (2017). Carbapenem resistance: a review. Medical Sciences, 6(1), 1. doi:10.3390/medsci6010001
Sheu, C. C., Chang, Y. T., Lin, S. Y., Chen, Y. H., & Hsueh, P. R. (2019). Infections caused by carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: an update on therapeutic options. Frontiers in Microbiology, 10, 80. doi:10.3389/fmicb.2019.00080
Jain, R., Danziger, L. H. (2004). Multidrug-resistant Acinetobacter infections: an emerging challenge to clinicians. Annals of Pharmacotherapy, 38(9), 1449–1459. doi:10.1345/aph.1D592
van Duin, D., & Doi, Y. (2017). The global epidemiology of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae. Virulence, 8(4), 460–469. doi:10.1080/21505594.2016.1222343
Bassetti, M., Righi, E., Vena, A., Graziano, E., & Russo, A. (2018). How to manage Pseudomonas aeruginosa infections. Drugs in Context, 7, 212527. doi:10.7573/dic.212527
Durante-Mangoni, E., & Zarrilli, R. (2011). Global spread of drug-resistant Acinetobacter baumannii: molecular epidemiology and management of antimicrobial resistance. Future Microbiology, 6(4), 407–422. doi:10.2217/fmb.11.23
Tamma, P. D., Aitken, S. L., Bonomo, R. A., Mathers, A. J., van Duin, D., & Clancy, C. J. (2021). Infectious Diseases Society of America guidance on the treatment of extended-spectrum β-lactamase producing Enterobacterales (ESBL-E), carbapenem-resistant Enterobacterales (CRE), and Pseudomonas aeruginosa with difficult-to-treat resistance (DTR-P. aeruginosa). Clinical Infectious Diseases, 72(7), e169–e183. doi:10.1093/cid/ciaa1478
Bush, K., & Bradford, P. A. (2019). Interplay between β-lactamases and new β-lactamase inhibitors. Nature Reviews Microbiology, 17(5), 295–306. doi:10.1038/s41579-019-0159-8
Karaiskos, I., & Giamarellou, H. (2020). Multidrug-resistant and extensively drug-resistant Gram-negative pathogens: current and emerging therapeutic approaches. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 21(12), 1351–1370. doi:10.1080/14656566.2020.1750364
Bonomo, R. A., Burd, E. M., Conly, J., Limbago, B. M., Poirel, L., Segre, J. A., & Westblade, L. F. (2018). Carbapenemase-producing organisms: a global scourge. Clinical Infectious Diseases, 66(8), 1290–1297. doi:10.1093/cid/cix893
Papp-Wallace, K. M., Barnes, M. D., & Alsop, J. (2022). New β-lactamase inhibitors in the clinic. Infectious Disease Clinics of North America, 36(4), 821–847. doi:10.1016/j.idc.2022.07.003
Kohira, N., West, J., Ito, A., Ito-Horiyama, T., Nakamura, R., Sato, T., Rittenhouse, S., Tsuji, M., Yamano, Y. (2016). In vitro antimicrobial activity of cefiderocol against gram-negative clinical isolates. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 60(12), 7292–7296. doi:10.1128/AAC.01454-16
Wang, Q., Wang, X., Wang, J., Ouyang, P., Jin, C., Wang, R., Zhang, Y., Jin, L., & Li, H. (2018). Phenotypic and genotypic characterization of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: data from a longitudinal large-scale CRE study in China. Emerging Microbes & Infections, 7(1), 75. doi:10.1038/s41426-018-0075-8
Roberts, L. W., Harris, P. N. A., & Ferguson, J. K. (2023). Oral carbapenems and the future of outpatient therapy for resistant Gram-negative infections. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 78(5), 1153–1162. doi:10.1093/jac/dkad051
Heiden, S. E., Hübner, N. O., Bohnert, J. A., et al. (2021). AcrAB-TolC efflux pump regulation in carbapenem-resistant Gram-negative bacteria. International Journal of Medical Microbiology, 311(7), 151517. doi:10.1016/j.ijmm.2021.151517
World Health Organization (WHO). (2024). WHO bacterial priority pathogens list 2024: bacterial pathogens of public health importance. Geneva: World Health Organization.
Zhanel, G. G., Golden, A. R., Zelenitsky, S., et al. (2018). Meropenem/vaborbactam: a novel carbapenem/β-lactamase inhibitor combination. Drugs, 78(1), 65–98. doi:10.1007/s40265-017-0851-9
Tooke, C. L., Hinchliffe, P., Lang, P. A., et al. (2019). β-Lactamases and β-lactamase inhibitors in the 21st century. Journal of Molecular Biology, 431(18), 3472–3500. doi:10.1016/j.jmb.2019.04.002
Rodriguez-Baño, J., Gutiérrez-Gutiérrez, B., Machuca, I., & Pascual, A. (2018). Treatment of infections caused by extended-spectrum-beta-lactamase-, AmpC-, and carbapenemase-producing Enterobacteriaceae. Clinical Microbiology Reviews, 31(2), e00079-17. doi:10.1128/CMR.00079-17

İlgili Yazılar

Treprostinil

Metformin

Öjenol

Cenobamat

Yorum Yaz