Koilosit

Koilosit, patolojide insan papilloma virüsü (HPV) enfeksiyonlarına özgü hücresel değişiklikleri gösteren bir epitel hücresidir. Bu kendine özgü hücre ilk keşfedildiği andan itibaren bilim insanlarının dikkatini çekmiş ve özellikle rahim ağzı (serviks) lezyonlarının tanısında önemli bir yer edinmiştir. Koilositlerin keşfinin ardında, tıp tarihine yön veren tesadüfi gözlemler, meraklı bilim insanları ve virüslerle kanser arasındaki ilişkiyi çözme çabaları yer alır. Aşağıda, koilosit teriminin ortaya çıkışından günümüze uzanan keşif hikâyesi, akademik bir dille ama sürükleyici bir anlatımla ele alınmıştır.

Koilosit Teriminin İlk Ortaya Çıkışı ve Tanımlanması

1940’ların başında Pap testinin (Pap-smear) geliştirilmesi, rahim ağzı kanserinin erken tanısında çığır açtı. 1941’den itibaren kadınlardan alınan servikal sürüntüler mikroskop altında incelenmeye başlandı ve kısa sürede sayısız yeni sitolojik bulgu ortaya çıktı. İşte bu dönemde, 1951 yılında, Kanadalı jinekolog ve sitolog Dr. J. Ernest Ayre, rahim ağzından aldığı sitolojik örneklerde daha önce tanımlanmamış bir hücresel değişiklik fark etti. Mikroskopta gördüğü bu yassı epitel hücrelerinin ortasında belirgin bir boşluk ya da halo olduğunu, hücre çekirdeklerinin ise koyu boyanan (hiperkromatik), şekil bozukluğuna uğramış ve bazen birden fazla olduğunu not etti. Ayre, “halo hücreleri” adını verdiği bu hücrelerin sürekli iltihap veya muhtemelen viral bir enfeksiyon sonucu ortaya çıktığını düşündü. Hatta bu vakumlu görünümün hücrede bir dejenerasyon belirtisi olduğunu, bu nedenle “öncül kanser” (pre-kanseröz) durumu işaret edebileceğini ileri sürdü. Kısacası Dr. Ayre, koilositlerin varlığını ilk fark eden ve bunları tanımlayan bilim insanı olarak tarihe geçti; ancak o dönemde henüz “koilosit” terimi ortada yoktu ve Ayre bu hücreleri sadece tarif etmekle yetindi.

1950’li yılların ortalarına gelindiğinde, New York’taki Memorial Sloan Kettering hastanesinde çalışan genç bir patolog, Dr. Leopold Koss, sitolojik incelemelerde benzer hücrelere rastlamaya başladı. 1955 yılında, servikal sitoloji alanının babası sayılan Dr. George Papanicolaou Koss’un laboratuvarını ziyaret etti. Papanicolaou, Koss ve laboratuvar teknisyeni Grace Durfee’nin preparatlarında bu sıradışı halo görünümlü hücreleri fark etti ve o an için bunlara yalnızca “diskeratotik” veya “dyskaryotic” (anormal çekirdekli) hücreler diyerek geçti. Üç kez bu laboratuvarı ziyaret eden Papanicolaou, aslında önemli bir gözlem yapmıştı fakat hücrelerin özel görünümünün anlamını o an kavrayamadı. Ancak Koss ve çalışma arkadaşı Durfee bu hücrelerin “alışılmadık” morfolojisinden büyülenmişti. 1955’te Avrupa’da verdikleri bir dizi sitopatoloji konferansında, Papanicolaou’nun dikkatini çeken bu hücreleri daha ayrıntılı biçimde anlattılar. Koss, hücreleri derinlemesine incelerken en çok dikkatini çeken özelliğin boş, oyuk bir görünüme sahip olmaları olduğunu ifade etti. Bu betimleme, ona tıpta “içi boş tırnak” anlamına gelen “koilonikia” terimini anımsattı. Böylece, boşluklu görünümü tanımlamak için Yunanca “koilos” (oyuk, boş) kökünü kullanarak “koilositoz” terimini türetti. Bu terim, söz konusu hücrelerdeki değişimi – yani sitoplazma içinde boşluk oluşumunu – ifade ediyordu. Koss ve Durfee, 1956 yılında sonuçlarını bilim dünyasıyla paylaştılar. “Rahim ağzı yassı epitelinin alışılmadık örüntüleri: Koilositik atipinin sitolojik ve patolojik incelenmesi” başlıklı makalelerinde bu hücreleri ayrıntılarıyla tanımladılar. Bu yayında, bugün koilosit olarak bildiğimiz hücrelerin; sitoplazmalarında glikojen içermeyen berrak bir halo ile çevrili, göreceli olarak küçük ama düzensiz şekilli ve hiperkromatik (koyu boyanan) çekirdekleri olan büyük epitel hücreleri olduğu tarif edildi. İşte “koilosit” tabiri literatüre bu çalışma ile girmiş oldu.

Koilositleri Tanımlayan İlk Bilim İnsanları ve Çalışmaları

Koilositlerin serüvenindeki ilk aktörlerden biri Dr. J. Ernest Ayre idi. Ayre, 1950’lerin başında yaptığı sitolojik incelemelerde halo hücrelerini çizimler ve ayrıntılı notlarla belgeleyerek tıp literatürüne kazandırdı. 1960’da yayımladığı bir makalede bu “halo hücre” dediği yapıları ve bunların servikal kanser öncüsü olabileceklerini tartıştı. Onun çalışmaları, henüz HPV bilinmezken dahi bir virüsün rol alabileceğine dair sezgisel bir öngörü içeriyordu.

Dr. Leopold Koss ise koilosit kavramını bilimsel temele oturtan kişidir. Koss ve teknisyeni Grace Durfee, Pap-smear incelemeleri sırasında bu hücreleri sistematik olarak araştıran ilk ekip oldular. Koss’un aktardığı bir anıya göre, 1950’lerin ortasında bu hücreleri incelerken Papanicolaou’nun ilgisini çektiklerinde, aslında koilositlerin potansiyeli ilk kez fark edilmiş oldu. 1956’daki yayın, Koss ve Durfee’nin aylarca süren gözlem ve analizlerinin sonucuydu. Bu çalışmada “koilositik atipi” kavramı ortaya atıldı ve bu atipinin morfolojik özellikleri net biçimde çizildi. Koss’un yayınından sonra da bir süre literatürde bu hücrelerden “Koss hücreleri” diye bahsedildiği olmuştur; zira bu denli tipik bir hücresel değişimi tanımlamak patoloji camiasında büyük yankı uyandırmıştı. Koss’un kariyeri boyunca sitopatoloji alanına yaptığı katkılar arasında belki de en çok hatırlananı koilositleri tanımlaması ve bunların önemini vurgulaması oldu.

Koss ve Ayre dışında, 1960’lı ve 70’li yıllarda başka araştırmacılar da koilosit benzeri hücresel değişimleri rapor etmişlerdi. Örneğin, 1970’lere gelindiğinde genital siğiller (kondilomlar) üzerinde çalışan patologlar, bu siğillerdeki epitel hücrelerinde benzer boşluklu çekirdek değişikliklerini görmeye başlamışlardı. Ancak bu dönemde henüz bu hücreler ile bilinen bir virüs arasında net bağlantı kurulmamıştı. Yine de koilositlerin varlığı, farklı araştırmacıların dikkatini çekiyor ve raporlarında “balon hücre değişikliği”, “halolu hücre” veya “kondilomatoz atipi” gibi terimlerle anılıyordu. Bu farklı isimlendirmeler, aslında aynı olgunun farklı araştırmacılarca yeniden keşfedilip tarif edildiğini gösteriyordu. Sonuçta, koilositlerin keşfi tek seferlik bir olaydan ziyade, birkaç on yıl boyunca biriken gözlemler ve çalışmalardan süzülerek olgunlaştı.

Koilositlerin HPV ile İlişkilendirilme Süreci

Koilositlerin gerçek önemi, bunların bir virüs enfeksiyonunun göstergesi olduğunun anlaşılmasıyla ortaya çıktı. 1950’lerde Ayre ve Koss gibi araştırmacılar, hücrelerdeki bu tuhaf değişimin kronik enfeksiyonlarla ilişkili olabileceğini sezinlemişti. Özellikle Dr. Ayre, halo hücrelerinin uzun süreli bir iltihap ya da viral enfeksiyon sonucunda gelişebileceğini öngörmüştü. Ne var ki o yıllarda spesifik bir virüs bilinmiyordu. HPV ise ancak sonraki on yıllarda mercek altına alınmaya başlandı.

1970’lerin ortasında, bilim dünyası rahim ağzı kanseri ve siğiller arasındaki bağlantıyı daha ciddi araştırmaya başladı. 1976 yılında, Kanadalı sitopatologlar Dr. Alexandre Meisels ve Dr. Louis Fortin, rahim ağzındaki “kondilomatoz lezyonlar” üzerine yaptıkları çalışmayı yayınladılar. Acta Cytologica dergisinde çıkan bu çalışma, Pap-smear örneklerinde görülen koilositik hücre değişikliklerinin, aslında rahim ağzındaki düz (flat) kondilomlara yani HPV enfeksiyonuna bağlı lezyonlara özgü olduğunu ortaya koyuyordu. Meisels ve Fortin, bu hücresel değişimin bir “siğil virüsü” etkisi olabileceğini dile getirdiler. Onlar, mikroskobik olarak tanı koydukları “koilositik atipi”nin klinik olarak HPV’ye bağlı kondilomlarla örtüştüğünü fark etmişlerdi. Bu, koilositlerin doğrudan doğruya HPV enfeksiyonunun morfolojik imzası olabileceğine dair ilk somut ipuçlarından biriydi.

Aynı dönemde, viroloji alanında da kritik gelişmeler yaşanıyordu. Alman virolog Harald zur Hausen, o zamana dek rahim ağzı kanserinde suçlanan başka virüslerin (örneğin herpes virüsü) aksine, papillomavirüslerin rol alabileceği fikrini ileri sürdü. 1977 yılında, zur Hausen ve ekibi ünlü makalelerini yayınladılar: “İnsan papilloma virüsleri ve bunların yassı hücreli karsinomlardaki olası rolleri.” Bu çalışmada zur Hausen, rahim ağzındaki kanser öncüsü değişimlerin bir virüsle bağlantılı olduğunu güçlü bir şekilde vurguladı ve özellikle koilositleri, HPV enfeksiyonunun ayırt edici bir özelliği olarak tanımladı. Zur Hausen’in vizyoner hipotezi başlangıçta kesin kanıtlanmamış olsa da, sonraki yıllarda haklılığı deneysel olarak gösterilecekti. Nitekim 1983-1984 yıllarında zur Hausen’in araştırma grubu, rahim ağzı kanseri dokularında HPV-16 ve HPV-18 tiplerini bularak teorisini doğrulamış oldu. Bu keşifler, koilositlerin gerçekten de HPV enfeksiyonuna bağlı geliştiğini kanıtladı. Harald zur Hausen, HPV ve rahim ağzı kanseri arasındaki ilişkiyi ortaya koyan çalışmaları sayesinde 2008 yılında Nobel Ödülü’ne layık görülerek bilim tarihine adını yazdırdı.

HPV’nin koilosit oluşumundaki rolü anlaşılınca, patoloji camiası bu hücrelere bakışını yeniden şekillendirdi. Koilosit artık tek başına bir merak konusu değil, HPV enfeksiyonunun mikroskobik bir parmak izi gibiydi. 1980’lere geldiğimizde, elektron mikroskopisiyle bu hücrelerin çekirdeklerinde papillomavirüs parçacıkları görüntülendi; DNA melezleme testleriyle (hibridizasyon) koilosit içeren lezyonlarda HPV genlerinin varlığı doğrulandı. Tüm bu bilimsel birikim, koilositlerin kesin olarak HPV ile özdeşleşmesine yol açtı. Artık bir patolog bir servikal smearde koilosit gördüğünde, bunun anlamının “HPV enfeksiyonu mevcut” olduğunu biliyordu. Bu ilişkilendirme, rahim ağzı kanser taramalarında ve tanısında devrim niteliğinde bilgiler sağladı; çünkü HPV’nin varlığı, hastanın daha sıkı takip edilmesi veya tedaviye yönlendirilmesi gereken bir durum olabilirdi.

Koilositin Patoloji Literatüründe Tanısal Önem Kazandığı Dönemler

Başlangıçta koilositler, alışılmadık bir hücresel merak olarak görülüyordu. Dr. Koss’un 1950’lerdeki çalışması, bu hücrelerin varlığını belgelemiş fakat klinik önemini tam olarak çözememişti. O dönemde koilositler, kanser prekürsörü olabileceği düşünülse de, pratikte patolojide tanıyı belirleyen asıl unsur değildi. Yani 1950’lerin sonu ve 60’lar boyunca koilositler raporlarda zaman zaman not düşülen, fakat kanıta dayalı bir rehberlik sunmayan bir bulgu olarak kaldı. Patologlar rahim ağzı sitolojisinde “displazi” (hücrelerde kanser öncüsü yapısal bozukluk) kavramına daha çok odaklanıyordu; hücrelerde hafif, orta veya ağır displazi derecelendirmesi yapılıyor, ancak koilositik değişiklikler genellikle bu displazi ile iç içe geçmiş şekilde değerlendiriliyordu.

1970’lerde HPV enfeksiyonlarının tanınmasıyla birlikte koilositler sahnenin önüne çıkmaya başladı. Meisels ve Fortin’in 1976’daki bulguları, rahim ağzında hafif dereceli anormalliklerin aslında viral bir enfeksiyonu (yani kondilomları) yansıttığını gösterince, patologlar artık raporlarında **“koilositik atipi”**yi ayrı bir tanısal kategori olarak belirtmeye başladılar. Bu dönemde literatürde “kondilomatöz atipi”, “koilositik displazi” gibi terimler belirdi. Buradaki amaç, geleneksel displazi kavramından farklı olarak, hücrelerde görülen değişimin bir viral etkiye bağlı olduğunu vurgulamaktı. Örneğin hafif yapısal bozukluk gösteren, ancak belirgin HPV etkisi (koilosit varlığı) olan bir lezyon için patologlar “sadece koilositik değişiklikler mevcut, displazi minimal” gibi ifadeler kullanarak bunun yüksek riskli bir durum olmadığını ama bir viral enfeksiyon varlığını ima ettiler. Koilositlerin tanısal önemi özellikle genç yaştaki kadınlarda ortaya kondu; zira bu hücreler çoğu zaman kendi kendine gerileyebilecek HPV enfeksiyonlarını gösteriyordu, bu da hastayı gereksiz agresif müdahalelerden korumak için önemli bir bilgiydi.

1980’lerde, koilositler patoloji raporlarının ayrılmaz bir parçası haline geldi. HPV’nin kanser gelişimindeki rolü kanıtlandıkça, koilositlerin varlığı erken uyarı işareti olarak değerlendirilmeye başlandı. Bu dönemde artık sitoloji uzmanları raporlarında koilositleri net bir şekilde tanımlıyor ve klinisyenlere bunun HPV enfeksiyonu lehine olduğunu belirtiyordu. Örneğin, rahim ağzı sürüntü sonucunda “koilositoz mevcuttur” denildiğinde, kadın doğum hekimleri bunun hastada muhtemel bir HPV enfeksiyonu olduğunu ve buna bağlı düşük dereceli bir lezyon geliştiğini anlar hale geldiler. Koilosit varlığı, patoloğun zihninde sadece bir morfolojik ayrıntı olmaktan çıktı; bunun yerine hangi hastaların kolposkopi ile daha ayrıntılı incelenmesi gerektiğine karar vermede bir kriter haline geldi. Kısacası, 1970’lerin sonundan 1980’lerin sonuna kadarki süreçte koilositler, patoloji literatüründe bir meraktan tanısal öneme terfi ettiler. Bu önem, koilositlerin HPV’nin ve dolayısıyla rahim ağzı kanserinin habercisi olmasından kaynaklanıyordu.

Tıbbi Sınıflamalarda Koilosit Teriminin Kullanımı ve Tarihsel Evrimi

Patoloji ve sitoloji alanında tanı terminolojisi, yıllar içinde standardize edilerek gelişti. Koilosit terimi de bu sınıflamalarda zaman zaman yer bulmuş, zaman zaman da yerini daha geniş kategorilere bırakmıştır. Özellikle rahim ağzı kanseri taramasının sınıflandırılması konusunda, Bethesda Sistemi önemli bir dönüm noktasıdır.

1960’lı yıllarda, Pap-smear sonuçları genellikle Papanicolaou’nun orijinal sınıflamasına göre I-V şeklinde derecelendiriliyordu (Class I normal, Class V malign gibi). Bu sınıflamada koilosit gibi spesifik morfolojik ayrıntılar vurgulanmıyordu; daha çok genel anormallik derecesi veriliyordu. 1970’lerde ise CIN (Cervical Intraepithelial Neoplasia) tabir edilen 1-2-3 dereceli displazi sınıflaması ortaya çıktı. Bu geleneksel sistemlerde “koilositoz” doğrudan bir kategori değildi, ancak CIN 1 (hafif displazi) tanımının içinde genellikle HPV’ye bağlı değişiklikler, yani koilosit varlığı bulunabiliyordu. Hatta bazı patologlar, CIN 1 tanısını koyarken parantez içinde “koilositik değişikliklerle uyumlu” gibi notlar ekleyerek rapor ediyorlardı. Yine de resmi bir sınıflama terimi olarak “koilositik atipi” yaygın kabul görmüş değildi; daha çok serbest tanımlama olarak kullanılıyordu.

1988 yılında, Amerika Birleşik Devletleri’nde Ulusal Kanser Enstitüsü’nün öncülüğünde düzenlenen bir çalıştay sonucunda Bethesda Sistemi (TBS) geliştirildi. Bethesda Sistemi, servikal ve vajinal sitoloji sonuçlarını standart bir raporlama formatına kavuşturmayı amaçlıyordu. Bu sistemle birlikte, önceki karmaşık ve farklı yorumlara açık terimler sadeleştirildi. Bethesda’nın en önemli yeniliklerinden biri, rahim ağzı lezyonlarını iki ana gruba ayırmasıydı: düşük dereceli skuamöz intraepitelyal lezyon (LSIL) ve yüksek dereceli skuamöz intraepitelyal lezyon (HSIL). LSIL kategorisi, eski terminolojideki mild displazi (CIN I) olgularını ve HPV’ye bağlı değişiklikleri (yani koilosit varlığını) tek bir çatı altında topladı. Bu değişiklikle beraber, o güne dek raporlarda kullanılan “koilositoz”, “koilositik atipi” veya “kondilomatöz atipi” gibi ifadeler, Bethesda sisteminin resmi sözlükçesinden çıkarıldı. Artık patologlar, örneğin hafif dereceli koilositik değişiklikler gördüklerinde bunu ayrı bir terimle belirtmek yerine LSIL olarak rapor ediyorlardı. Bethesda, böylece farklı patologların farklı isimler kullanmasından kaynaklanan kafa karışıklıklarını önlemeye çalıştı.

Bethesda Sisteminin yürürlüğe girmesiyle (1988) ve sonraki revizyonlarıyla (1991, 2001, 2014), koilosit kavramı raporlarda dolaylı bir biçimde yer almaya devam etti. LSIL tanımının içinde zımnen “HPV etkili hücresel değişiklikler” yani koilositler bulunuyordu. Patologlar, raporların yorum kısmında hala “koilositik değişiklikler izlenmiştir” diyebilse de, sonuç kategorisi olarak bunu yazmıyorlardı. Örneğin, Bethesda 2001 güncellemesiyle “atipik skuamöz hücreler” (ASC-US veya ASC-H) gibi ara kategoriler de tanımlandı ki bunlar da genellikle hafif koilositik değişikliklerin bulunduğu ancak kesin LSIL demek için yeterli olmayan durumları kapsıyordu. Bu gibi durumlarda, raporda “koilosit varlığı şüpheli, hafif atipi” anlamına gelen ASC-US kategorisi kullanılabiliyordu. Böylelikle koilosit terimi, resmi sınıflama terminolojisinde geri planda kalsa da, hekimlerin zihninde ve rapor yorumlarında önemini sürdürdü.

Günümüzde Bethesda Sistemi hala yaygın olarak kullanılır ve koilosit varlığı, LSIL tanısının en önemli kriterlerinden biridir. Ayrıca patoloji eğitiminde ve literatürde “koilosit” kavramı, HPV enfeksiyonunun morfolojik karşılığı olarak öğretilmeye devam eder. Örneğin, Dünya Sağlık Örgütü’nün tümör sınıflamalarında veya servikal patoloji atlaslarında koilositlerden bahsedilirken, bunların HPV’nin sitopatik etkisini yansıttığı vurgulanır. Tıbbi terminolojide terimlerin evrimi bazen onların tamamen ortadan kalkması şeklinde olsa da, koilosit terimi bu evrimi başarılı biçimde atlatmış ve günümüz dilinde yerini korumuştur. Sadece kullanım şekli değişmiş; bağımsız bir tanı terimi olmaktan çıkıp daha büyük tanısal kategorilerin içinde değerlendirilir hale gelmiştir.

Sonuç olarak, koilositlerin keşif tarihine baktığımızda, tıp biliminin bir yapboz gibi adım adım ilerleyişine tanık oluyoruz. 1950’lerde merak uyandıran histolojik bir bulgu olarak hayatımıza giren koilosit, 1970’ler ve 80’lerde HPV ile bağının kurulmasıyla anlam kazandı ve nihayet modern tıbbi sınıflamalarda yerini alarak klinik uygulamaların bir parçası haline geldi. Bu süreç, bilim insanlarının gözlem gücü, merakı ve disiplinler arası iş birliği sayesinde gerçekleşti. Koilosit, bugün bir hücreden beklenmeyecek kadar fazla şey anlatıyor: Geçmişteki bir enfeksiyonu, şu andaki bir tanıyı ve geleceğe dair bir risk ihtimalini aynı anda simgeliyor. Bu yönüyle, tıp tarihinin bu küçük fakat önemli yapıtaşı, keşfinden bugüne kadar geçen serüveniyle bilimsel merakın ve keşfin ne denli önemli sonuçlar doğurabileceğinin güzel bir örneğidir.

---

• Ayre, J.E. (1951). The vaginal smear: An aid in the diagnosis of cancer of the uterus. Canadian Medical Association Journal, 64(4), 403–408.
• Koss, L.G., & Durfee, G.R. (1956). Unusual patterns of squamous epithelium of the uterine cervix: Cytologic and pathologic study of koilocytic atypia. Annals of the New York Academy of Sciences, 63(6), 1245–1261.
• Meisels, A., & Fortin, R. (1976). Condylomatous lesions of the cervix and vagina. I. Cytologic patterns. Acta Cytologica, 20(6), 505–509.
• Meisels, A., Fortin, R., & Roy, M. (1977). Condylomatous lesions of the cervix: II. Cytologic, colposcopic, and histopathologic study. Acta Cytologica, 21(3), 379–390.
• zur Hausen, H. (1977). Human papillomaviruses and their possible role in squamous cell carcinomas. Current Topics in Microbiology and Immunology, 78, 1–30.
• Durst, M., Gissmann, L., Ikenberg, H., & zur Hausen, H. (1983). A papillomavirus DNA from a cervical carcinoma and its prevalence in cancer biopsy samples from different geographic regions. Proceedings of the National Academy of Sciences USA, 80(12), 3812–3815.
• Schneider, A., Meinhardt, G., Kirchmayr, R., Schneider, V., & Gissmann, L. (1987). Koilocytosis and detection of human papillomavirus DNA in cervical biopsy specimens. Obstetrics and Gynecology, 69(5), 724–730.
• Solomon, D., & Nayar, R. (2004). The Bethesda System for reporting cervical cytology: Definitions, criteria, and explanatory notes. Springer-Verlag.

---