Kortizol

1. Giriş ve Terminoloji
Kortizol (Latince kökeni cortex ‘kabuk’tan gelir), adrenal korteksin glukokortikoid ailesine ait en önemli steroid hormonudur. Başlangıçta inaktif öncü molekül olarak kortizon formunda sentezlenir; daha sonra 11β-hidroksisteroid dehidrogenaz tip 1 (11β-HSD1) enzimi aracılığıyla aktif kortizole dönüşür. Stres tepkisinin temel düzenleyicilerinden biri olup, hem metabolik hem de immün modülasyon işlevleriyle vücut homeostazının sürdürülmesinde kritik rol oynar.

2. Kimyasal Yapı ve Fizikokimyasal Özellikler

Moleküler formül: C₂₁H₃₀O₅
Molar kütle: 362,47 g/mol
Yapısal özellikler: Steroid çekirdeğini (perhidrofenantren halkası) taşıyan kortizol; 3-keto, Δ⁴-ene ve 11β,17α,21-trihidroksi fonksiyonel gruplarıyla karakterizedir.
Hücre geçişi: Lipofilik (yağda çözünen) yapısı sayesinde hücre zarındaki fosfolipid çift tabakasını pasif difüzyonla geçer.

3. Biyosentez ve Salınım Düzeni

Sentez yeri: Adrenal korteksin zona fasciculata bölgesinde üretilir.
Düzenleyici eksen:
- Hipotalamus, kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH) salınımıyla başlatır.
- CRH, hipofiz ön lobdan adrenokortikotropik hormon (ACTH) salınımını tetikler.
- ACTH, adrenokortikal hücrelerdeki steroidogenez reaksiyonlarını harekete geçirir.
Diyurnal ve pulsatif ritim:
- Kortizol salınımı gün içinde 7–10 defa pulsatif olarak gerçekleşir.
- Sirkadiyen ritme bağlı olarak sabah 06:00–08:00 saatleri arasında zirve yapar; gece yarısı minimum düzeydedir.
- Bu ritm, çevresel ışık-karanlık döngüsü ve endojen saat mekanizmaları (sirkadiyen çekirdek) tarafından koordine edilir.

4. Hücresel Etki Mekanizması

Reseptör bağlanması: Sitoplazmada bulunan glukokortikoid reseptörleri (GR) ile etkileşir.
Nükleer translokasyon: Hormon–reseptör kompleksi çekirdeğe geçer.
Gen ekspresyonu düzenlenmesi:
- Transkripsiyonel aktivasyon: Glukokortikoid yanıt elemanları (GRE) taşıyan genleri indükler (örneğin fosfoenolpiruvat karboksikinaz, aminotransferazlar).
- Transkripsiyonel baskılama: NF-κB ve AP-1 gibi proinflamatuar transkripsiyon faktörlerini inhibe ederek sitokin üretimini azaltır.

5. Fizyolojik ve Metabolik Etkiler

Karbonhidrat metabolizması:
- Glukoneogenez uyarımı → hepatik glukoz üretimi artar.
- Periferik dokularda glikoz kullanımını azaltarak kan şekeri seviyelerini yükseltir.
Protein metabolizması:
- Kaslarda proteolizi teşvik ederek amino asitleri serbest bırakır.
Lipid metabolizması:
- Lipolizi aktive eder; yağ asitleri mobilize edilerek enerji kaynağı olarak kullanılır.
Elektrolit dengesi:
- Zayıf mineralokortikoid etkisi sayesinde sodyum geri emilimini destekler, potasyum atılımını kısmen artırır.
İmmün yanıt ve inflamasyon:
- Nötrofil mobilizasyonu ve lenfosit apoptozisi
- Proinflamatuar sitokin üretiminin baskılanması
- Klinik olarak anti-inflamatuar ve immünosüpresif etkilerinden yararlanılır (örneğin yüksek doz steroid tedavileri).

6. Klinik Ölçümler ve Referans Aralıkları

Örnek tipleri: Serum, tükürük, 24 saatlik idrar.
Günlük ritim dikkate alınarak:
- Sabah (07:00–10:00): 4,8–19,5 µg/dL (133–537 nmol/L)
- Öğleden sonra (16:00–20:00): 2,5–11,9 µg/dL (68–327 nmol/L)
- Gece yarısı: yaklaşık 1,8 µg/dL (~50 nmol/L)
Fonksiyonel testler:
- Deksametazon süpresyon testi (Cushing sendromu tanısında)
- ACTH stimülasyon testi (Addison ve sekonder adrenal yetmezlik ayırıcı tanısında)
- CRH uyarı testi (hipofiz-kortikal aks değerlendirmesi)

7. Patofizyoloji

Hipokortizolizm (Adrenal yetersizlik)
- Primer adrenal yetmezlik (Addison hastalığı): Otoimmün adrenal korteks yıkımı, tüberküloz, infiltratif hastalıklar.
- Sekonder adrenal yetmezlik: Hipofiz veya hipotalamus kaynaklı ACTH veya CRH eksikliği.
- Klinik bulgular: Halsizlik, kilo kaybı, anoreksi, hipoglisemi, deri hiperpigmentasyonu (primerde), elektrolit dengesizlikleri.
Hiperkortizolizm (Cushing sendromu)
- Endojen: ACTH salgılayan hipofiz adenomları (Cushing hastalığı), ektopik ACTH sendromu, adrenal tümörler.
- Ekzogen (iatrojenik): Uzamış yüksek doz kortikosteroid kullanımı.
- Klinik bulgular: Gövde obesitesi, ‘ay yüzü’, supraklaviküler yağ yastığı, kas zayıflığı, osteoporoz, HT, hiperglisemi, ciltte atrofi ve strialar.

8. Tedavi Yaklaşımları

Hipokortizolizm: Glukokortikoid replasmanı (hidrokortizon, prednizon), primerde mineralokortikoid desteği (fludrokortizon).
Hiperkortizolizm: Cerrahi (adrenal veya hipofiz lezyonu eksizyonu), radyoterapi, medikal tedavi (metirapone, ketokonazol, mifepriston).

Keşif

1. Ön-Tarihsel Temeller (1855–1920)

1855 – Thomas Addison, İngiltere
- Adrenal bez yetmezliği ile karakterize klinik bir sendromu tanımladı (“bronzed skin” ve ölümcül hipoadrenalizm).
- Hormonlar henüz bilinmiyordu; adrenal bezin yaşamsal önemi ilk kez vurgulandı.
- Yayın: “On the Constitutional and Local Effects of Disease of the Suprarenal Capsules”.

2. Steroidlerin İzolasyonu ve Terminolojinin Doğuşu (1929–1936)

1929 – Edward C. Kendall (Mayo Clinic, ABD)
- Adrenal korteksten ilk steroidleri izole etmeye başladı. İzole edilen maddelere alfabetik kodlar verdi: Bileşik A, Bileşik B, vs.
- Bu kodlama, izole edilen maddelerin yapısı tam bilinmediğinden tanımlayıcı nitelikteydi.
- Aynı dönemde, İsviçre’de Tadeus Reichstein da benzer çalışmalar yürütüyordu.
1934 – Reichstein & Pfister
- Adrenal korteksten elde edilen kristal yapıdaki steroidleri saflaştırdı ve bazılarını tanımladı (örneğin bileşik “R”).
- Reichstein’ın bu dönemdeki katkıları daha çok mineralokortikoidlere yönelikti (örneğin deoksikortikosteron).

3. Kortizonun İzolasyonu: Paralel İsimlendirme ve Çoklu Keşifler (1936–1940)

1936–1938
- Edward C. Kendall ve ekibi tarafından adrenal korteksten izole edilen bir steroid:
  → “Bileşik E” olarak adlandırıldı (sonradan kortizon olarak tanımlanacaktır).
- Marion Wintersteiner (ABD):
  → Aynı maddeyi “Bileşik F” olarak adlandırdı.
- Tadeus Reichstein (İsviçre):
  → İzole ettiği bu steroidi “Fa maddesi” olarak tanımladı.
- Bu üç grup birbirlerinden bağımsız çalışıyordu ve kortizon ile kortizol arasındaki biyolojik farklar henüz net değildi.

4. Kortizolün (Hidrokortizonun) Sentezi ve Tanımlanması (1937–1938)

1937–1938 – Tadeus Reichstein
- Kortizonun hidroksillenmiş aktif formu olan kortizol (hidrokortizon) ilk kez kimyasal olarak sentezlendi.
- Bu sentez, kortizolün saf formda karakterizasyonuna ve biyolojik testlere imkân tanıdı.
- Reichstein, bu sentez sayesinde hem yapısal analizleri hem de farmakodinamik çalışmaları başlattı.

5. Klinik Uygulama ve Farmakolojik Keşif (1946–1949)

1946–1948 – Philip S. Hench, Edward C. Kendall ve Mayo Clinic ekibi
- Kortizonun (ve dolaylı olarak kortizolün) anti-inflamatuar etkileri, özellikle romatoid artrit tedavisinde klinik olarak test edildi.
- Bu deneyler, kortikosteroidlerin iltihap üzerinde güçlü baskılayıcı etkisini gösterdi.
- Hench, bu uygulamayı gerçekleştirebilmek için Kimya Bölümü’nden kortizon temin edilmesini beklemek zorunda kaldı.
1949
- İlk başarılı kortizon uygulaması romatoid artritli hastada etkili oldu. Bu, steroid hormonlarının modern tıpta kullanıma girmesini başlatan klinik kanıttır.

6. Uluslararası Tanınma ve Nobel Ödülü (1950)

1950 – Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü
- Kortizol ve kortizonun keşfi, izolasyonu, sentezi ve tedaviye uygulanması nedeniyle şu üç bilim insanına verildi:
  - Philip Showalter Hench
  - Edward Calvin Kendall
  - Tadeus Reichstein
- Gerekçede, özellikle steroid hormonlarının iltihabi hastalıklar üzerindeki etkisi vurgulandı.

7. Sonraki Gelişmeler (1950 sonrası)

1950’lerden itibaren kortizol ve kortizonun biyosentez yolları, reseptör etkileşimleri ve farmakokinetiği sistematik olarak araştırılmaya başlandı.
11β-Hidroksisteroid dehidrogenaz (11β-HSD) enzimlerinin keşfi, kortizon-kortizol dönüşümünü açıklığa kavuşturdu.
Sentetik glukokortikoidlerin (prednizolon, deksametazon vb.) geliştirilmesi, kortizolün farmakolojik klonlarının tıpta kullanımını yaygınlaştırdı.

İleri Okuma

Addison, T. (1855). On the Constitutional and Local Effects of Disease of the Suprarenal Capsules. London: Samuel Highley.
Kendall, E. C. (1930). The isolation in crystalline form of the compound containing iodine which occurs in the thyroid: Its chemical nature and physiological activity. Mayo Clinic Proceedings, 5, 156–163.
Reichstein, T., & Shoppee, C. W. (1936). The constitution of the higher polyhydroxy pregnane derivatives from the adrenal cortex. Isolation of substances F and Fa. Helvetica Chimica Acta, 19(1), 1160–1175.
Wintersteiner, O., & Pfiffner, J. J. (1936). A crystalline hormone from the adrenal cortex: Structure and biological activity. Science, 83(2161), 501.
Kendall, E. C. (1937). The isolation in crystalline form of the active principle of the suprarenal cortex. Journal of Biological Chemistry, 118, 61–73.
Reichstein, T. (1938). Über die Konstitution des Corticosterons, ein neues Hormon der Nebennierenrinde. Helvetica Chimica Acta, 21, 1324–1333.
Hench, P. S., Kendall, E. C., Slocumb, C. H., & Polley, H. F. (1949). Effects of cortisone and pituitary ACTH on rheumatoid arthritis, rheumatic fever and certain other conditions. Archives of Internal Medicine, 83(4), 545–666.
Nobel Assembly. (1950). The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1950 – Award Ceremony Speech. Nobelprize.org.