Etimoloji
1. “Lev-“:
“Lev-” öneki, bileşiğin levo veya S-enantiyomer formunu ifade eder. Kimyada birçok molekül, “R” (rectus, sağ) ve “S” (sinister, sol) olarak gösterilen, enantiyomer adı verilen iki ayna görüntüsü formunda bulunur. Burada “Lev-” levetirasetamın etirasetam bileşiğinin S-enantiyomeri olduğunu ifade eder. “Levo-” kullanımı, bir enantiyomerin farmakolojik olarak daha aktif olduğu veya diğerine göre tercih edildiği ilaç isimlerinde yaygındır.
2. “Etiracetam “:
“Etiracetam” kelimesinin kökü, pirolidon türevleri olan racetam sınıfı ilaçlardan gelmektedir.
- Rasetam**: Bu terim, 1960’larda UCB Pharma tarafından nootropik bir ilaç olarak geliştirilen bu sınıfın ilk bilinen üyesi *piracetam* ‘a dayanmaktadır. Racetam ailesi, bir pirolidon halkası ile karakterize edilen benzer kimyasal yapılara sahip ilaçları içerir.
- Eti-**: Bu durumda “eti-” önekinin doğrudan bir anlamı olmayabilir, ancak ilacı diğer racetamlardan ayırmak için bir kısaltma veya modifikasyon olabilir. İlaç geliştiricileri tarafından seçilen tescilli ismin bir parçasıdır.
Dolayısıyla, “levetiracetam”, racetam ailesindeki bir bileşik olan etiracetam‘ın S-enantiyomer formunu ifade eder.
Levetirasetam gerçekten de öncelikle nöbetlerin tedavisi için kullanılan bir anti-epileptik ilaçtır. Bileşik 1999’dan beri ABD’de ve 2000’den beri İsviçre’de piyasadadır ve o zamandan beri UCB tarafından potansiyel bir halef olarak geliştirilen Brivaracetam da dahil olmak üzere çeşitli jenerik ve dozaj formlarının piyasaya sürüldüğünü görmüştür.
Farmakolojik Özellikler
Levetirasetam, racetam ilaç sınıfına aittir ve kimyasal olarak (S)-α-etil-2-okso-1-pirolidinasetamid olarak bilinir. Moleküler formülü C8H14N2O2’dir ve molekül ağırlığı 170,2 g/mol’dür. Yapısal olarak bir pirolidinon türevidir ve yine UCB tarafından üretilen nootropik ajan pirasetam (Nootropil®) ile yakından ilişkilidir. Öncelikle antiepileptik bir ajan olarak kullanılır, ancak potansiyel nöroprotektif ve nootropik özellikleri nedeniyle de ilgi çekicidir.
İlaç, film kaplı tabletler, oral çözelti ve infüzyon konsantresi olarak mevcuttur ve uygulamada esneklik sağlar. Bu formlar iyi emilir ve oral biyoyararlanımı %100’e yaklaşır. Emilim gıda alımından etkilenmez, bu da hastaların almasını uygun hale getirir.
Etki Mekanizması
Levetirasetamın antiepileptik etkileri esas olarak nöronlarda bulunan bir protein olan sinaptik vezikül proteini 2A’ya (SV2A) bağlanmasına bağlanmaktadır. Bu proteinin nörotransmitter salınımının düzenlenmesi için çok önemli olduğuna inanılmaktadır ve levetirasetamın SV2A ile etkileşiminin sinaptik iletimi modüle ettiği, böylece nöronal aktiviteyi stabilize ettiği ve nöbetleri önlediği düşünülmektedir. İlaç ayrıca nöronlar içindeki kalsiyum akımları üzerinde modüle edici etkilere sahiptir ve antikonvülsan özelliklerine katkıda bulunur.
Birçok eski antikonvülsanın aksine, levetirasetam gama-aminobütirik asit (GABA) sistemini doğrudan etkilemiyor gibi görünmektedir. Bu farklılık, nispeten iyi huylu yan etki profiline ve diğer ilaçlarla minimum etkileşimine katkıda bulunabilir.
Farmakokinetik
- Emilim**: Neredeyse %100 biyoyararlanım ile hızlı ve neredeyse tam.
- Dağılım: Dağılım hacmi yaklaşık 0,5 ila 0,7 L/kg’dır ve plazma proteinine bağlanma oranı %10’dan azdır, yani diğer ilaçların protein bağlanma bölgelerinden yer değiştirme riski düşüktür.
- Metabolizma**: Birçok antiepileptiğin aksine levetirasetam, hepatik sitokrom P450 enzimleri (CYP) veya üridin 5′-difosfo-glukuronosiltransferaz (UGT) enzimleri tarafından yoğun olarak metabolize edilmez. Enzimatik hidrolize uğrayarak inaktif bir metabolit oluşturur ve bu metabolit esas olarak idrarla atılır. İlacın yaklaşık %66’sı idrarda değişmeden elimine edilir.
- Yarılanma ömrü**: Yaklaşık 7 saat, yaşlı hastalarda veya böbrek fonksiyon bozukluğu olanlarda süre potansiyel olarak daha uzundur.
Endikasyonlar
Levetirasetam, aşağıdakiler de dahil olmak üzere çok çeşitli nöbet tipleri için kullanılır:
- Kısmi başlangıçlı nöbetler: Epilepsi hastalarında ikincil genelleme ile birlikte veya olmadan.
- Miyoklonik nöbetler: Juvenil miyoklonik epilepsi hastalarında.
- Generalize tonik-klonik nöbetler: İdiyopatik jeneralize epilepside ek tedavi için.
Genellikle yardımcı tedavi olarak kullanılır ancak bazı ortamlarda monoterapi olarak da onaylanmıştır.
Dozaj ve Uygulama
Levetirasetam tipik olarak günde iki kez, yemekle birlikte veya yemeksiz uygulanır, bu da hastalar için uyumu kolaylaştırır. Dozaj, daha düşük bir dozla başlanarak ve terapötik yanıt ve tolere edilebilirliğe göre titre edilerek bireysel hasta ihtiyaçlarına göre uyarlanmalıdır. Nöbet sıklığı veya şiddetinde artış riski nedeniyle ilacın aniden kesilmesi önerilmez ve genellikle kademeli olarak azaltılması tavsiye edilir.
Kontrendikasyonlar ve Önlemler
- Aşırı duyarlılık: Levetirasetam, ilaca veya bileşenlerine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.
- Böbrek yetmezliği**: İlaç esas olarak böbreklerden atıldığı için böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamaları gerekli olabilir.
- Gebelik ve Laktasyon**: Levetirasetam plasentayı geçtiği ve anne sütünde bulunduğu için dikkatli olunması tavsiye edilir. Bununla birlikte, birçok eski antikonvülzandan daha güvenli olduğu düşünülmektedir ve faydaları risklerinden daha ağır basıyorsa hamilelik sırasında kullanılabilir.
İlaç Etkileşimleri
Levetirasetamın güçlü yönlerinden biri, özellikle eski antiepileptiklerle karşılaştırıldığında, ilaç-ilaç etkileşimleri için düşük potansiyelidir. Sitokrom P450 enzimlerini (CYP) inhibe etmez veya indüklemez ya da diğer birçok ilacı metabolize eden UGT enzimleri ile etkileşime girmez. Bu özelliği, epilepsi hastalarında yaygın olan polifarmasi durumlarında kullanımını daha güvenli hale getirir.
Yan Etkiler
En sık bildirilen yan etkiler şunlardır:
- Merkezi sinir sistemi etkileri**: Uyuşukluk, baş dönmesi ve yorgunluk sık görülür ve araç kullanma gibi tam dikkat gerektiren aktiviteleri bozabilir.
- Psikiyatrik semptomlar**: Ruh hali değişiklikleri, sinirlilik ve bazı durumlarda depresyon veya intihar düşünceleri gibi daha ciddi psikiyatrik semptomlar bildirilmiştir.
- Diğer etkiler**: Zayıflık ve koordinasyon güçlükleri de görülebilir. Nadir de olsa, Stevens-Johnson sendromu gibi alerjik reaksiyonlar da dahil olmak üzere daha ciddi yan etkiler belgelenmiştir.
Sonuç olarak, levetirasetamın olumlu farmakokinetik profili, ilaç etkileşimleri için düşük potansiyeli ve nispeten hafif yan etki profili, onu epilepsi tedavisi için tercih edilen bir seçenek haline getirmiştir.
Keşif
Levetirasetamın gelişimi ve bir antiepileptik ilaç (AED) olarak kullanımı çeşitli dönüm noktalarına ve kayda değer tarihsel anekdotlara sahiptir.
1980’ler – Yeni Bir Antiepileptik Arayışı:
- Levetirasetam’ın hikayesi, epilepsi tedavisi için yeni bileşikler geliştirmeye odaklanan Belçikalı ilaç şirketi UCB Pharma ile başlar. UCB, racetam ilaç sınıfına ait olan nootropik ajan pirasetamı keşfetmesiyle zaten biliniyordu.
- Yeni bileşik arayışı sırasında UCB, pirasetam türevlerinden birinin hayvan modellerinde antikonvülsan özellikler sergilediğini keşfetti ve daha fazla araştırmaya yol açtı. Bu bileşik levetirasetamdı.
1992 – Levetirasetamın Antikonvülsan Aktivitesinin Keşfi:
- Levetirasetam, Dr. Emile Cornet ve UCB’deki meslektaşları tarafından umut verici bir antikonvülsan olarak tanımlandı. Etkinliği, çeşitli nöbet modellerinde güçlü antiepileptik etkiler gösterdiği sıçan ve farelerdeki preklinik çalışmalarda gösterilmiştir. O zamanki birçok AED’nin aksine levetirasetam, GABA veya glutamat reseptörleri gibi geleneksel hedefleri içermeyen benzersiz bir etki mekanizmasına sahipti.
Onay ve Piyasaya Giriş
1999 – ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanması:
- Levetirasetam ilk olarak 1999 yılında ABD’de Keppra® markası altında onaylanmıştır. Başlangıçta epilepsili yetişkinlerde kısmi başlangıçlı nöbetlerin ek tedavisi için endikedir.
- Hızlı emilimi, ilaç etkileşimleri için düşük potansiyeli ve olumlu yan etki profili, o zamanlar diğer AED’lere kıyasla özellikle cazip hale getirmiştir.
2000 – İsviçre’de Onay ve Diğer Pazarlara Genişleme:
- ABD’deki başarısının ardından levetirasetam 2000 yılında İsviçre’de onaylanmış ve daha sonra Avrupa, Asya ve Latin Amerika’daki diğer pazarlarda kullanıma sunulmuştur. Kısmi nöbetlerin ek tedavisi için hızla popüler bir seçenek haline gelmiştir.
Diğer Onaylar ve Yeni Endikasyonlar
2006 – Miyoklonik Nöbetler için Genişletilmiş Endikasyonlar:
- 2006 yılında FDA, levetirasetam endikasyonunu juvenil miyoklonik epilepsili hastalarda miyoklonik nöbetlerin tedavisini de içerecek şekilde genişletmiştir. Bu, bazı hastalarda miyoklonik nöbetlerin tedavisiyle ilişkili zorluklar göz önüne alındığında, kullanımında önemli bir genişleme anlamına geliyordu.
2010 – Primer Jeneralize Tonik-Klonik Nöbetler için Onay:
- İdiyopatik jeneralize epilepsisi olan hastalarda primer jeneralize tonik-klonik nöbetler için yardımcı tedavi olarak onaylandığında ilacın faydası daha da genişlemiştir. Bu, levetirasetamın çeşitli nöbet tipleri için kullanılabilecek çok yönlü bir AEİ olduğunu ortaya koymuştur.
2011 – Jenerik Formların Tanıtımı:
- UCB’nin patentinin sona ermesinden sonra, levetirasetamın jenerik versiyonları birçok ülkede piyasaya sürüldü ve ilacı daha geniş bir hasta popülasyonu için daha erişilebilir ve uygun fiyatlı hale getirdi. Bu zamana kadar levetirasetam dünya çapında en çok reçete edilen AED’lerden biri haline gelmiştir.
2016 – Brivaracetam’ın (Briviact®) Geliştirilmesi:
- Levetirasetamı iyileştirmek amacıyla UCB, yeni nesil bir antiepileptik ilaç olan Briviact®‘ı geliştirdi. Brivaracetam 2016 yılında FDA tarafından onaylanmıştır. Levetirasetam ile benzer bir etki mekanizmasını paylaşır, çünkü SV2A proteinine de bağlanır, ancak daha yüksek afinite ile bazı hastalar için potansiyel olarak daha iyi etkinlik ve tolere edilebilirlik sunar.
Önemli Anekdotlar ve Tarihsel Bağlam
- SV2A Bağlanma Keşfi (2000’ler):
- Levetirasetam ile ilgili en ilgi çekici keşiflerden biri, bağlanma bölgesi olan sinaptik vezikül proteini 2A’nın (SV2A) tanımlanmasıydı. Bu keşif 2000’lerin başında yapıldı ve özellikle önemliydi çünkü SV2A epilepsi araştırmalarında daha önce karakterize edilmemiş bir proteindi. Levetirasetamın bu proteine seçici olarak bağlanması benzersizdi ve brivarasetam da dahil olmak üzere daha hedefe yönelik AED’lerin geliştirilmesine kapı açtı.
Şüpheciliğe Rağmen Geniş Çapta Benimseme**:
- Başlangıçta, nispeten yeni etki mekanizması ve GABAerjik iletim gibi nöbet kontrolü ile ilişkili geleneksel yollarla etkileşim eksikliği nedeniyle levetirasetam hakkında bazı şüpheler vardı. Bununla birlikte, klinik etkinliği ve tolere edilebilirliği, nörologlar ve epilepsi uzmanları tarafından hızla yaygın bir şekilde benimsenmesine yol açmıştır.
Özel Popülasyonlarda Kullanım:
- Levetirasetamın nispeten iyi huylu yan etki profili, fenitoin, karbamazepin ve valproat gibi eski antiepileptiklerle ilişkili yan etkilere ve ilaç etkileşimlerine karşı daha savunmasız olan çocuklar, yaşlı hastalar ve komorbiditeleri olan bireyler gibi özel popülasyonların tedavisinde özellikle popüler hale getirmiştir.
Küresel Etki ve Modern Gelişmeler
Yaygın Kullanım:
- Günümüzde levetirasetam, dünya çapında en yaygın olarak reçete edilen antiepileptik ilaçlardan biridir. Çeşitli nöbet tiplerini tedavi etme yeteneği, ilaç etkileşimleri için düşük riski ve genel olarak tolere edilebilirliği, onu epilepsi tedavisinde bir temel haline getirmiştir.
- Devam eden çalışmalar, nöroprotektif özellikleri göz önüne alındığında, levetirasetamın travmatik beyin hasarı, nörodejeneratif bozukluklar ve bilişsel işlev bozukluğu dahil olmak üzere epilepsi dışındaki durumlarda kullanımını araştırmaktadır.
İleri Okuma
- Patsalos, P. N., & Perucca, E. (2003). Clinically important drug interactions in epilepsy: interactions between antiepileptic drugs and other drugs. The Lancet Neurology, 2(6), 347-356.
- Lynch, B. A., Lambeng, N., Nocka, K., Kensel-Hammes, P., Bajjalieh, S. M., Matagne, A., & Fuks, B. (2004). The synaptic vesicle protein SV2A is the binding site for the antiepileptic drug levetiracetam. Proceedings of the National Academy of Sciences, 101(26), 9861-9866.
- French, J. A., & Pedley, T. A. (2008). Initial management of epilepsy. New England Journal of Medicine, 359(2), 166-176.
- Shorvon, S. D. (2010). Drug treatment of epilepsy in the century of the ILAE: the second 50 years, 1959–2009. Epilepsia, 51(5), 718-727.
- Perucca, E., & Gilliam, F. G. (2012). Adverse effects of antiepileptic drugs. The Lancet Neurology, 11(9), 792-802.