Luteotrop Hormon (LH)
I. Kavramın Kökeni ve Adlandırma
Luteotrop hormon, günümüz endokrinolojisinde daha çok “prolaktin” (PRL) adıyla bilinen, ön hipofiz bezi tarafından salgılanan polipeptid yapılı bir hormondur. Ancak “luteotrop” terimi, bu maddenin tarihsel ve işlevsel tanımlanışını çok daha iyi aydınlatır. Latince luteus (sarı) ve tropos (yönelim, çevrim) sözcüklerinin birleşiminden türeyen bu ad, hormonun ilk olarak sarı cisim (corpus luteum) üzerindeki destekleyici etkisi nedeniyle kullanılmıştır. Eski tıp literatüründe “lüteinleştirici hormon” olarak da nitelenen bu molekül, aslında sadece üreme organlarına değil, bütün bir organizmanın homeostazına yönelmiş çok yönlü bir düzenleyicidir. Günümüzdeki “prolaktin” adlandırması ise Latince pro (için, lehine) ve lac (süt) kelimelerinden gelir ve memelilerdeki en belirgin işlevi olan süt üretimini vurgular. Ne var ki, bu modern adlandırma, hormonun evrimsel kökenindeki çok katmanlı yapıyı kısmen gölgede bırakır; zira luteotrop hormon, sadece memeli süt bezlerinin değil, omurgalılar aleminin en eski ve en evrensel düzenleyicilerinden biridir.
II. Evrimsel Biyolojik Arka Plan
Luteotrop hormon, omurgalılara özgü bir hormon olarak ortaya çıkmış, ancak kökenleri erken kordalılara kadar uzanan bir gen ailesinin üyesidir. Hipofiz bezi, omurgalıların hepsinde benzer yapısal organizasyonu koruyan bir organdır; ön lob (adenohypophysis), ara lob ve arka lob (nörohipofiz) olarak üç ana bölümden oluşur. Luteotrop hormon, adenohipofizdeki laktotrof hücreler tarafından üretilir ve büyüme hormonu ile somatolaktinle yakın akrabalık içinde bir gen ailesinden gelir.
Evrimsel süreçte omurgalıların genomik çoğalmaları (genom ikileşmeleri), bu hormon ailesinin çeşitlenmesine yol açmıştır. İlk iki büyük genom ikileşmesi, prolaktin ve büyüme hormonunun ayrı moleküllere evrimleşmesini sağlamış; teleost balıklarda yaşanan üçüncü ikileşme ise somatolaktin b gibi ek formların ortaya çıkmasına neden olmuştur. Memelilerde somatolaktin kaybolmuş, prolaktin ise laktasyon gibi yeni ve karmaşık bir işleve doğru uzmanlaşmıştır.
En dikkate değer evrimsel geçişlerden biri, balıklarda su-iç denge (ozmoregülasyon) işlevinden memelilerde süt üretimine doğru olan dönüşümdür. Balıklarda luteotrop hormon, özellikle tatlı suya adaptasyonda solungaç epitelindeki iyonositler üzerinden tuz tutma ve su atma mekanizmalarını düzenler. Bu işlev, memelilerdeki süt bezlerinin sekretuar epitelini kontrol etme işleviyle yapısal benzerlik taşır; her iki durumda da hormon, epitel hücrelerinin proliferasyonunu, transport mekanizmalarını ve gen ifadesini yönetir. Benzer şekilde, kuşlarda kuluçka davranışının nöroendokrin kontrolünde luteotrop hormon merkezi bir rol oynar; memelilerdeki emzirme refleksiyle paralel olarak, dış uyaranların (yumurta üzerinde kuluçka yapma, yavruları emzirme) nöronal yollarla hipotalamusa iletilmesi ve buradan hipofize yansıması evrimsel olarak korunmuş bir mekanizmadır.
III. Moleküler Yapı ve Hücresel İletişim
Luteotrop hormon, tip I sitokin reseptör ailesine bağlı bir sinyal iletim sistemi kullanır. Bu özelliğiyle, klasik G-protein bağlı reseptörlere etki eden birçok hipofiz hormonundan ayrılır. Hormon, hedef hücrelerin membranında bulunan prolaktin reseptörlerine (PRLR) bağlanır. Bu reseptörler, ekstraselüler iki fibronektin benzeri bölge (D1 ve D2), tek bir transmembran zinciri ve intraselüler JAK2 tirozin kinazının bağlandığı prolin-açık dizilerden oluşan bir yapıya sahiptir.
Receptor aktivasyonu, ligandın varlığında reseptör dimerizasyonuyla başlar. Bu dimerizasyon, sitoplazmik JAK2 kinazların trans-fosforilasyonunu tetikler ve iki ana sinyal yolağını harekete geçirir: JAK-STAT yolağı ve MAP kinaz (Mitojenle Uyarılmış Protein Kinaz) yolağı. JAK-STAT yolağında, fosforillenen STAT5 (Sinyal Dönüştürücü ve Aktivatör Transkripsiyon Faktörü) homodimerler oluşturarak çekirdeğe taşınır ve β-kazein gibi süt proteinlerinin transkripsiyonunu başlatır. MAP kinaz yolağı ise hücre proliferasyonunu ve hayatta kalmasını düzenler. İnsanlarda prolaktin reseptör geni, kromozom 5 üzerinde yerleşik olup, alternatif kısaltmalılar (long form, intermediate form, short form) aracılığıyla dokuya özgü yanıtların hassas ayarlanmasına olanak tanır.
IV. Fizyolojik İşlevler ve Güncel Bilimsel Veriler
Luteotrop hormonun fizyolojik etkileri, tek bir hedef organa bağlı olmaksızın, vücuttaki birçok epitel ve immün hücreye yayılır. Memelilerde en belirgin işlevi laktasyonun indüklenmesi ve sürdürülmesidir. Gebelikte östrojenler laktotrof hücrelerin proliferasyonunu artırır; doğum sonrası ise östrojen düzeylerinin düşmesi ve bebeklerin emme refleksi, hipotalamustaki dopaminerjik tonik inhibitör etkinin kırılmasına yol açarak prolaktin salınımının artmasına neden olur.
Balıklarda yapılan güncel çalışmalar, laktotrof hücrelerin doğrudan ozmosensitif olduğunu göstermiştir. Hipoosmotik ortam, hücrelerin su alarak hacimlerini artırmasına ve bu mekanik gerilimin TRPV4 kalsiyum kanallarını aktive etmesine yol açar; sonuçta intraselüler kalsiyum artışı luteotrop hormonun salınımını tetikler. Memelilerde bu doğrudan ozmosensitivite kanıtlanmamış olsa da, vasküler organlar aracılığıyla algılanan osmolarite değişimlerinin hipotalamik dopaminerjik nöronlar üzerinden dolaylı olarak prolaktin salınımını etkilediği bilinmektedir.
Kuşlarda, kuluçka davranışı sırasında artan luteotrop düzeyleri, dopaminin D1 reseptörleri aracılığıyla vazoaktif intestinal peptit (VIP) salınımını uyararak düzenlenir. Bu, memelilerden farklı bir kontrol mekanizmasıdır ve evrimsel olarak davranışsal adaptasyonların hormon düzenlemesini nasıl şekillendirdiğine dair önemli bir örnek oluşturur.
V. Klinik Uygulamalar, Biyolojik ve Farmakolojik Boyutlar
Luteotrop hormonun patolojik düzeylerde yükselmesi (hiperprolaktinemi), klinik pratikte en sık karşılaşılan hipofiz bozukluklarından biridir. Hipotalamustan gelen dopaminerjik inhibitör sinyalin zayıflaması veya kesilmesi, laktotrof hücrelerin kontrolsüz aktivasyonuna yol açar. Prolaktinoma (prolaktin salgılayan hipofiz adenomu), bu durumun en yaygın organik nedenidir.
Farmakolojik açıdan, dopamin D2 reseptör agonistleri hiperprolaktineminin temel tedavisini oluşturur. Bromokriptin, kabergolin ve kinagolid gibi ajanlar, hipofizdeki D2 reseptörlerini doğrudan uyararak prolaktin sentezi ve salınımını baskılar. Özellikle kabergolin, uzun yarı ömrü ve yüksek selektivitesi nedeniyle birinci tercih ilaç olarak konumlanmıştır.
Bunun tersine, birçok psikotrop ilaç luteotrop hormon düzeylerini yükseltme eğilimindedir. Tipik (birinci kuşak) antipsikotikler, non-selektif D2 reseptör antagonistleri olarak hipotalamik-infundibüler sistemde dopaminerjik inhibitör etkiyi kırar ve prolaktin düzeylerini 2-3 kat artırabilir. Atipik (ikinci kuşak) antipsikotiklerden risperidon ve paliperidon da benzer etki profili gösterirken, klozapin, olanzapin, ketiyapin ve özellikle aripiprazol (parçalı D2 agonisti) bu yan etkiye daha az yatkındır. Aripiprazol, D2 reseptörlerinde kısmi agonistlik yaparak, diğer antipsikotiklerin neden olduğu hiperprolaktinemiyi dengeleyebilir ve hatta normalize edebilir.
Metoklopramid ve domperidon gibi gastrointestinal motilite düzenleyicileri de periferik veya merkezi D2 antagonizması yoluyla prolaktin salınımını artırır. Domperidon, kan-beyin bariyerini geçemeyen bir yapıya sahip olmasına rağmen, hipofizdeki D2 reseptörlerine ulaşarak süt üretimini uyarabilir; bu özellik prematüre bebeklerin annelerinde veya evlat edinen ebeveynlerde laktasyonun desteklenmesi amacıyla kullanılabilir.
Hiperprolaktineminin klinik sonuçları cinsiyete göre farklılık gösterir. Kadınlarda galaktore, amenore, infertilite ve östrojen eksikliğine bağlı osteoporoz riski artarken; erkeklerde libido kaybı, erektil disfonksiyon, jinekomasti ve oligospremi görülebilir. Uzun süreli yüksek prolaktin düzeyleri, hipotalamik GnRH salınımını baskılayarak hipogonadotropik hipogonadizme neden olur.
Keşif
Bir hipofiz bezinin sıvısı, bin yıllık bir uykudan uyandırılmış gibi, gebe olmayan bir dişinin memelerinden süzülen ilk damla süt olduğunda, yirminci yüzyıl endokrinolojisinin en büyüleyici serüvenlerinden biri başlamıştı. 1928 yılında, Strasbourg Üniversitesi’nin tezgahtarında, P. Stricker ve F. Grüter, ön hipofiz ekstraktını gebe olmayan tavşanlara enjekte ettiler ve hayretle gözlemlediler: hayvanların memeleri şişti, süt kanalları genişledi ve laktoz dolu sekreter damlalar belirdi. Bu, o güne dek sadece gebelik ve doğumun müjdecisi sayılan süt üretiminin, aslında beynin altındaki mercimek büyüklüğündeki bir bezin iradesiyle tetiklenebileceğinin ilk kanıtıydı. Tıp literatürü, o gün sessizce ama kökten bir sayfa çevirdi.
1930’ların ışıklı laboratuvarlarında ise kavramsal bir yarış yaşandı. Columbia Üniversitesi’nden Oscar Riddle ve ekibi, ön hipofizin bu gizemli maddesini daha da saflaştırdılar. Ona, Latince pro ve lac kelimelerinden türettikleri “prolaktin” adını verdiler; yani “süt lehine olan”. Ancak bu yeni ad, hormonun sadece memeli memelerine değil, sarı cisime (corpus luteum) da yönelik etkisini gölgede bırakıyordu. Nitekim aynı yıllarda, hormonun sarı cismin sürdürülmesindeki rolü de gözlemlenmiş ve “luteotrop hormon” kavramı bu biyolojik gerçekliğe atfen doğmuştu. Bir süre iki isim, iki farklı işlevsel okuma arasında gidip geldi; ta ki bilim, bu maddenin aslında evrimsel bir kaleden farksız olduğunu, sadece bir kapıdan değil, birçok pencereden içeri baktığını anlayana dek.
1940’ların sonlarına doğru, keşif rotası beklenmedik bir kıyıya yöneldi. Yale Üniversitesi’nde Grace Pickford, balıkların solungaçlarına odaklandı. Tatlı suya adapte olmaya çalışan balıklarda, ön hipofiz ekstraktının tuz kaybını azalttığını, dolayısıyla bu hayvanların iç denge mekanizmasını koruduğunu gözlemledi. Luteotrop hormon, o güne dek sadece memeli memelerinin ve yumurtalıkların meselesi sayılırken, ani ve şaşırtıcı bir şekilde paleozoyik dönemin soğuk sularında yüzen omurgalıların metabolik hayatta kalma stratejisinin de mimarı olarak ortaya çıktı. Bu bulgu, hormonun evrensel bir epitel düzenleyicisi olduğunu, coğrafyası ve türü ne olursa olsun yaşayan her omurgalının biyolojisine nüfuz ettiğini gösteren ilk büyük evrimsel dönüm noktasıydı.
1950’ler ve 60’lar, moleküllerin kimyasal kimliklerini çözme çabasıyla geçti. 1969’da, Shome ve Parlow, insan luteotrop hormonunun amino asit dizisini – tam 199 amino asitlik zincirini – belirlediklerinde, bu protein artık sadece bir “biyolojik aktivite” değil, somut bir moleküler mimariye kavuşmuştu. Onun büyüme hormonuyla olan yapısal akrabalığı da bu dönemde netleşti; iki hormon, evrimsel geçmişte ortak bir atayı paylaşan, ancak milyonlarca yılda farklı görevlere uzmanlaşmış kardeşlerdi. İnsan eliyle dokunulabilen bu yapı, artık laboratuvarların ötesinde, klinik düşüncenin de merkezine oturdu.
1970’ler, hormonun beyin tarafından nasıl dizginlendiğinin keşfiyle aydınlandı. Hipotalamusun tuberal bölgesinden inen dopaminerjik sinir uçlarının, hipofizin ön lobundaki laktotrof hücreleri baskıladığı anlaşıldı. Beyin, bu hormonu salgılatmak için değil, aslında durdurmak için uğraşıyordu; düşük dopamin, yüksek prolaktin demekti. Bu basit ama derin mekanizma, hiperprolaktineminin klinik sırlarını da aydınlattı. Bir psikotrop ilacın, bir antiemetik maddenin veya bir hipofiz tümörünün neden süt akıntısı ve kısırlık doğurduğu, ilk kez bu nöroendokrin armatürün içinde anlam kazandı.
1980’ler ve 90’lar, genetik mühendisliğinin devrimiyle birlikte, hikâyenin en ince detaylarına inilmesini sağladı. Recombinant DNA teknikleri sayesinde insan prolaktin geni klonlandı; reseptörünün – PRLR’nin – yapısı çözüldü. Artık hormonun hedef hücrelerdeki JAK-STAT sinyal yolağını nasıl ateşlediği, kazein geninin transkripsiyonunu nasıl başlattığı laboratuvar tezgahlarında canlandırılabiliyordu. 1990’ların ortalarında alternatif kısaltılmış reseptör formlarının keşfi, aynı hormonun farklı dokularda neden farklı senfoniler çaldığının da şifresini verdi.
2000’lere gelindiğinde ise kümülatif bilgi, klinik uygulamada somut zaferlere dönüştü. Bromokriptin ve ardından kabergolin gibi dopamin agonistleri, luteotrop hormonun aşırı salınımını baskılayan hassas aletler olarak farmakolojinin hizmetine girdi. Özellikle kabergolinin uzun etki süresi ve selektifitesi, prolaktinomalı hastaların hem tümör küçülmesini hem de doğurganlıklarını yeniden kazanmasını sağladı. Aynı dönemde, antipsikotik ilaçların – özellikle risperidon ve paliperidonun – bu ekseni nasıl bozduğu, aripiprazolun ise kısmi agonistlikle dengeyi nasıl kurduğu gün ışığına çıktı. Luteotrop hormon, artık sadece bir süt hormonu değil, psikiyatri farmakolojisinin stratejik bir kavşak noktasıydı.
Günümüzde, balıklardaki solungaç epitelinden meme kanser hücrelerinin proliferasyonuna, anne memesinden bağışıklık sisteminin T-hücrelerine uzanan geniş bir yelpazede inceleniyor. Erken dönemde sarı cismin rengiyle ilişkilendirilen bu molekül, şimdi biyolojinin en eski ve en evrensel iletişim araçlarından biri olarak, hayatın farklı formları arasındaki derin sürekliliğin kanıtı duruyor. Strasbourg’daki o ilk enjeksiyondan bu yana geçen bir asır, bilimin nasıl tek bir gözlemden yola çıkarak evrimsel derinliklere indiğini, orada bulduğu her taşı bir sonrakinin kilidi olarak kullandığını gösteren muazzam bir öyküdür. Luteotrop hormonun keşfi, bir maddenin hikâyesi değil, bilincin kendini doğanın diliyle konuşturmaya çalıştığı, kümülatif ve dur durak bilmez bir entelektüel serüvendir.
İleri Okuma
- Stricker, P., Grüter, F. (1928), Action de l’extrait hypophysaire antérieure sur la glande mammaire, Comptes Rendus des Séances de la Société de Biologie, 99, 1978–1980.
- Riddle, O., Bates, R. W., Dykshorn, S. W. (1933), The preparation, identification and assay of prolactin—a hormone of the anterior pituitary, American Journal of Physiology, 105(1), 191–216.
- Lyons, W. R. (1937), The direct effect of mammotrophic hormone on the mammary gland, Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 35(4), 645–648.
- Pickford, G. E. (1953), A study of the endocrine control of salt balance in the eel, Journal of Endocrinology, 10(1), 1–15.
- Shome, B., Parlow, A. F. (1969), Human pituitary prolactin: The entire linear amino acid sequence, Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 29(4), 557–563.
- Nicoll, C. S. (1974), Physiological actions of prolactin, Handbook of Physiology, Section 7: Endocrinology, Vol. IV, American Physiological Society, 253–292.
- Bole-Feysot, C., Goffin, V., Edery, M., Binart, N., Kelly, P. A. (1998), Prolactin (PRL) and its receptor: Actions, signal transduction pathways and phenotypes observed in PRL receptor knockout mice, Endocrine Reviews, 19(3), 225–268, DOI: 10.1210/edrv.19.3.0334.
- Freeman, M. E., Kanyicska, B., Lerant, A., Nagy, G. (2000), Prolactin: Structure, function, and regulation of secretion, Physiological Reviews, 80(4), 1523–1631, DOI: 10.1152/physrev.2000.80.4.1523.
- Ben-Jonathan, N., Hnasko, R. (2001), Dopamine as a prolactin (PRL) inhibitor, Endocrine Reviews, 22(6), 724–763, DOI: 10.1210/edrv.22.6.0451.
- Bernichtein, S., Touraine, P., Goffin, V. (2010), New concepts in prolactin biology, Journal of Endocrinology, 206(1), 1–11, DOI: 10.1677/JOE-10-0072.
- Horseman, N. D., Gregerson, K. A. (2014), Prolactin actions, Journal of Molecular Endocrinology, 52(1), R95–R106, DOI: 10.1530/JME-13-0223.
- Grattan, D. R., Le Tissier, P., et al. (2015), Prolactin: The multifaceted hormone, Annual Review of Physiology, 77, 85–110, DOI: 10.1146/annurev-physiol-021014-071746.
- Anguiano, M., Delgado, M. J., et al. (2022), Evolutionary perspectives of prolactin and its receptor in vertebrates, General and Comparative Endocrinology, 318, 113973, DOI: 10.1016/j.ygcen.2022.113973.
- Harris, J., Stanford, P. M., Oakes, S. R., Ormandy, C. J. (2023), Prolactin and cancer: The expanding role of prolactin in tumorigenesis, Endocrine-Related Cancer, 30(2), R33–R52, DOI: 10.1530/ERC-22-0285.