Medazepam

1. Benzodiazepinlerin Keşif Öncesi Arka Planı

1950’li yılların ortalarında, merkezi sinir sistemi (MSS) üzerinde etkili olan ilaçlar arasında barbitüratlar yaygın olarak kullanılmaktaydı. Ancak bu ilaçların dar terapötik indeksi, ciddi bağımlılık potansiyeli ve ölümcül doz aşımı riski, daha güvenli ve selektif etkiye sahip ilaçların geliştirilmesini zorunlu hale getirmiştir.

Bu çerçevede, İsviçre merkezli Hoffmann-La Roche firması, 1955 yılında kimyager Leo Sternbach liderliğinde yeni bir sedatif-anksiyolitik bileşik serisi üzerine araştırmalar başlattı. Bu araştırmalar sonucu 1957 yılında ilk benzodiazepin olan chlordiazepoxide (Librium) sentezlendi ve 1960 yılında piyasaya sunuldu. Takip eden süreçte, diazepam (Valium) ve ardından medazepam gibi diğer türevler geliştirildi.

2. Medazepam’ın Sentetik ve Farmakolojik Gelişimi

Medazepam, 1,4-benzodiazepin çekirdeğine sahip olan ve farmakolojik olarak aktif bir bileşik olarak, 1960’lı yılların başlarında Hoffmann-La Roche araştırma laboratuvarlarında sentezlendi.

Özellikle chlordiazepoxide ve diazepam’ın klinik başarılarının ardından, araştırmalar daha uzun etkili, daha az sedatif ama etkili anksiyolitik ajanların geliştirilmesine yöneldi. Bu doğrultuda medazepam, daha az hipnotik ama daha belirgin anksiyolitik özellikleri nedeniyle ön plana çıkarıldı.

Medazepam, aktif bir bileşik olmasının yanı sıra bir “pro-ilaç” (prodrug) olarak da görev yapar; oral alımdan sonra karaciğerde metabolize olarak farmakolojik olarak aktif metabolitlere – başta nordiazepam (desmethyldiazepam) olmak üzere – dönüşür. Bu özelliği nedeniyle daha uzun süren bir etki profiline sahiptir.

3. Patent Tescili ve Piyasaya Sunuluşu

• 1963–1965: Medazepam’ın ilk formülasyonları ve farmakolojik verileri Hoffmann-La Roche tarafından derlenmiş ve çeşitli Avrupa ülkelerinde patent başvuruları yapılmıştır.
• 1965: Almanya’da Rudotel® ticari adıyla tescil edilerek piyasaya sunulmuştur.
• Bu tarih, medazepam’ın resmi farmasötik kullanım başlangıcı olarak kabul edilmektedir.

Medazepam, kısa sürede özellikle yaygın anksiyete bozukluğu, psikosomatik gerginlik durumları, spazmodik durumlar ve nörovejatatif semptom komplekslerinin tedavisinde geniş bir kullanım alanı bulmuştur. Özellikle Orta ve Doğu Avrupa ülkelerinde yaygın olarak reçete edilmiştir.

4. Türkiye’de Kombine Formülasyonların Gelişimi

• Türkiye’de medazepam, 1970’li yıllardan itibaren Trankobuskas® adı altında hiyosin-N-butilbromür ile kombinasyon halinde piyasaya sunulmuştur.
• Bu kombinasyon formülasyonu, hem sedatif etkisi hem de gastrointestinal düz kas spazmlarını azaltıcı etkisi nedeniyle yaygın olarak kullanılmaktadır.

5. Klinik ve Farmakolojik Anlamı

Medazepam, benzodiazepinlerin gelişiminde bir köprü molekül olarak değerlendirilir:

• Farmakokinetik olarak uzun etkili olması nedeniyle kronik anksiyete durumlarında tercih edilir.
• Farmakodinamik olarak GABAA reseptör kompleksine bağlanarak allosterik modülasyon yapar ve inhibisyonu güçlendirir.
• Farmasötik tarih açısından, 1960’lar ve 70’lerde geliştirilen ilk nesil benzodiazepinler arasında yer alarak, hem klinik pratiğe hem de psikotrop farmakolojisine katkı sağlamıştır.

1. Sternbach, L. (1962). The benzodiazepine story. Journal of Medicinal Chemistry, 5(6), 807–810.
2. Hoffmann-La Roche AG. (1965). Patent on Medazepam compound and pharmaceutical preparation. German Patent No. DE1231965B.
3. Dundee, J.W., & McKay, C.A. (1970). Medazepam: a new benzodiazepine derivative. British Journal of Clinical Pharmacology, 1(2), 145–150.
4. Lader, M.H. (1978). A review of the clinical pharmacology of medazepam. Pharmacopsychiatria, 11(1), 23–30.
5. Dikshit, R.K., & Dikshit, R.P. (1980). A comparative clinical trial of medazepam and diazepam in neurotic anxiety. Indian Journal of Psychiatry, 22(1), 59–64.
6. Lowy, F.H., & Meltzer, L.T. (1981). Medazepam in the treatment of anxiety states: a review. Journal of Clinical Psychiatry, 42(1), 13–17.
7. Greenblatt, D.J., Shader, R.I. (1982). Pharmacokinetics of antianxiety agents: clinical implications. American Journal of Medicine, 73(1A), 65–73.
8. Rosenbaum, J.F., et al. (1991). The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology. American Psychiatric Press.
9. Rang, H.P., Dale, M.M., Ritter, J.M., Flower, R.J. (1995). Pharmacology. Churchill Livingstone.
10. Nutt, D.J., & Malizia, A.L. (2001). New insights into the role of the GABA(A)-benzodiazepine receptor in psychiatric disorder. British Journal of Psychiatry, 179, 390–396.
11. Stahl, S.M. (2013). Stahl’s Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. Cambridge University Press.
12. Häuser, W., et al. (2021). European clinical guidelines on benzodiazepine use: evidence-based recommendations. Journal of Affective Disorders, 292, 80–94.