Metamfetamin

tarafından | Eki 13, 2019 | Kimya, Klinik tıp

Metamfetaminin etimolojisi “metil” ve “amfetamin ”in birleşiminden kaynaklanmaktadır. “Metamfetamin” terimi ilk olarak 1949 civarında kaydedilmiş olup, sinir sistemine güçlü bir uyarıcı olarak etki eden beyaz kristal bir bileşiğe atıfta bulunmaktadır. Amfetaminin bir metil türevi olduğu için bu şekilde adlandırılmıştır.

“Metil” kökü Almanca ‘methyl’ veya Fransızca ‘méthyle’ kelimesinden gelir ve sonuçta kimyasal kökenini yansıtan ‘şarap’ (methy) ve ‘odun’ (hylē) anlamına gelen Yunanca kelimelerden türemiştir. Kelimenin “amfetamin” kısmı, ilk kez 1938’de kullanılan sentetik bir kalp uyarıcı ilaç terimi olan “alfametil-fenetilamin ”den türetilmiştir.

Tarihsel olarak metamfetamin ilk kez 1893 yılında Japon kimyager Nagai Nagayoshi tarafından efedra bitkisinden elde edilen bir uyarıcı olan efedrinden sentezlenmiştir. Daha sonra 1919 yılında farmakolog Akira Ogata metamfetamin hidroklorürü kristal formda sentezlemiştir. İlaç 1938’den itibaren Almanya’da “Pervitin” markası altında pazarlandı ve İkinci Dünya Savaşı sırasında yaygın olarak kullanıldı.

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Open "Met Çıkmazı" directly

Kimyasal Genel Bakış ve Yapısal Farklılıklar

Metamfetamin

  • Sistematik Ad (IUPAC): (S)-N-metil-1-fenilpropan-2-amin
  • Kimyasal Formül: C₁₀H₁₅N
  • Fonksiyonel Gruplar: Fenil halkası, amin (-NH₂), metil (-CH₃)
  • Sınıf: İkame edilmiş amfetamin (fenetilamin türevi)
  • Stereoizomerler: Kiral molekül; D-izomer (dekstrometamfetamin) psikoaktiftir, L-izomer ise sınırlı MSS etkilerine sahiptir.

Efedrin

  • Sistematik Ad (IUPAC): (1R,2S)-2-(metilamino)-1-fenilpropan-1-ol
  • Kimyasal Formül: C₁₀H₁₅NO
  • Fonksiyonel Gruplar: Fenil halkası, amin (-NHCH₃), alkol (-OH), metil (-CH₃)
  • Sınıf: Fenetilamin alkaloidi
  • Stereoizomerler: İki kiral merkezden dolayı dört izomer; yaygın formlar arasında (R,R)-efedrin ve (S,S)-psödoefedrin bulunur.

Etki Mekanizması

Metamfetamin

  • Nörotransmitter Salınımı: Monoamin taşıyıcılarını (DAT, NET, SERT) tersine çevirerek dopamin (DA), norepinefrin (NE) ve serotonin (5-HT) salınımını zorlar.
  • Geri Alım İnhibisyonu: Geri alımı bloke ederek sinapslardaki nörotransmitter aktivitesini uzatır.
  • Veziküler Bozulma: Veziküler monoamin taşıyıcı-2’yi (VMAT-2) inhibe ederek sinaptik vezikül depolarını tüketir.
  • Nörotoksisite: Kronik kullanım, oksidatif stres ve eksitotoksisite yoluyla dopaminerjik/serotonerjik nöronlara zarar verir.

    Efedrin

    • Doğrudan Reseptör Aktivasyonu: α/β-adrenerjik reseptörlerde agonist (özellikle bronkodilatasyon için β₂).
    • Dolaylı Etkiler: Sempatik nöronlardan norepinefrin salınımını artırır.
    • Terapötik Kullanım: Bronkodilatasyon ve vazokonstriksiyon nedeniyle astım/hipotansiyonu tedavi eder.
    • Güvenlik Profili: Daha zayıf dopamin etkileri nedeniyle metamfetaminden daha düşük nörotoksisite.

      Farmakodinamik: Metamfetamin

      • Dopaminerjik Etkiler:
        • DAT Ters Çevirme: Sinapsları dopaminle doldurarak öforiye neden olur.
        • VMAT-2 İnhibisyonu: Sitoplazmik dopamin birikimi oksidatif stresi artırır.
        • MAO İnhibisyonu: Küçük etki, monoamin aktivitesini uzatır.
      • Noradrenerjik/Serotonerjik Etkiler: Uyarılmaya, iştahın bastırılmasına ve kardiyovasküler stimülasyona katkıda bulunur.
      • Uzun Vadeli Sonuçlar: Dopamin reseptörünün aşağı düzenlenmesi → anhedoni, bilişsel/motor eksiklikler.

      Farmakokinetik: Metamfetamin

      • Emilim: Hızlı oral/biyoyararlanım; kan-beyin bariyerini kolayca geçer.
      • Metabolizma: Hepatik CYP2D6 yoluyla aktif metabolit amfetamin‘e.
      • Yarı Ömür: 9–12 saat.
      • Atılım: Renal (%30–50 değişmeden; geri kalanı metabolitler olarak).

      Temel Ayrımlar

      ÖzellikMetamfetaminEfedrin
      Birincil EylemDolaylı monoamin salınımıDoğrudan adrenerjik aktivasyon
      NörotoksisiteYüksek (DA/5-HT toksisitesi)Düşük
      Terapötik KullanımNadir (DEHB/narkolepsi)Astım, hipotansiyon
      Reseptör HedefiMinimal doğrudan reseptör rolüα/β-adrenerjik reseptörler

      Metamfetamin Kullanımının Klinik Özellikleri

      Akut Etkiler

      Psikolojik:

      • Öfori, artan uyanıklık, artan güven, aşırı uyanıklık.
      • Ajitasyon, paranoya veya psikoz (yüksek dozlarda).

      Fiziksel:

      • Kardiyovasküler: Taşikardi, hipertansiyon, aritmi, aort diseksiyonu veya miyokard enfarktüsü riski.
      • Nörolojik: Titreme, hiperrefleksi, nöbetler.
      • Termoregülatör: Şiddetli hipertermi (≥40°C/104°F), rabdomiyoliz ve çoklu organ yetmezliği riski.
      • Diğer: Midriyazis (genişlemiş göz bebekleri), diyaforez, mide bulantısı.

      Kronik Etkiler

      Bilişsel/Psikiyatrik:

      • Bilişsel Gerileme: Hafıza bozukluğu, dikkat eksikliği, yönetici işlev bozukluğu.
      • Psikiyatrik: Anksiyete, depresyon, kalıcı psikoz (halüsinasyonlar, sanrılar).
      • Davranışsal: Kompulsif uyuşturucu arama, sosyal izolasyon.

      Fiziksel:

      • “Meth Ağzı”: Şiddetli diş çürümesi (kserostomi, bruksizm, kötü hijyen).
      • Dermatolojik: Deri yolma sonucu oluşan ekskoriasyonlar (“meth yaraları”).
      • Kardiyovasküler: Kardiyomiyopati, pulmoner hipertansiyon, hızlanmış ateroskleroz.
      • Nörolojik: Parkinsonizm benzeri semptomlar (dopaminerjik nöron kaybına bağlı).

      Bağımlılık ve Çekilme

      • Bağımlılık: Dopamin reseptörlerinin aşağı düzenlenmesiyle yönlendirilen hızlı tolerans gelişir.
      • Çekilme Zaman Çizelgesi:
        • Akut (1-2 hafta): Anhedoni, hipersomni, iştah artışı, yoğun istekler.
        • Uzun süreli (haftalar-aylar): Kalıntı depresyon, bilişsel durgunluk.

      Toksikoloji ve Komplikasyonlar

      Akut Toksisite:

      • Nörovasküler: Hemorajik inme (hipertansif kriz), serotonin sendromu (SSRI’larla birlikte kullanılırsa).
      • Metabolik: Laktik asidoz, akut böbrek hasarı (rabdomiyoliz).

      Kronik Toksisite:

      • Nörotoksisite: Görüntülemede dopamin taşıyıcı yoğunluğunun azalması.
      • Hepatotoksisite: Yükselmiş karaciğer enzimleri (oksidatif stres veya safsızlıklardan).
      • İmmünolojik: Artmış HIV/Hepatit C riski (iğne paylaşımı).

      Yönetim

      Akut Doz Aşımı:

      Stabilizasyon:

      • Ajitasyon/Sz: Benzodiazepinler (örn. lorazepam 2–4 mg IV).
      • Hipertermi: Aktif soğutma (buz paketleri, buharlaştırma yöntemleri).
      • Hipertansiyon: Nitroprussid veya fentolamin (beta blokerlerden kaçının → karşı konulmamış α-agoni).

      Dekontaminasyon: Aktif kömür hızlı emilim nedeniyle etkisizdir.

      Kronik Kullanım/Çekilme:

      • Psikoz: 2. nesil antipsikotikler (örn. olanzapin; QT aralığını izleyin).
      • İstekler: Bupropion veya naltreksonun etiket dışı kullanımı (kanıt sınırlıdır).
      • Destekleyici: Multivitaminler, diş bakımı, bilişsel-davranışçı terapi.

      Keşif

      İlk Kimyasal Temeller

      Yolculuk, 1887’de Rumen kimyager Lazar Edeleanu tarafından amfetamin, ilgili bir bileşik sentezlenmesiyle başlar. Kimyasal formülü C9H13N olan amfetamin, benzer bileşikler üzerinde daha fazla araştırma yapılması için zemin hazırlayan sentetik bir uyarıcıydı. Tarihsel kimya literatüründe ayrıntılı olarak açıklanan bu sentez, merkezi sinir sistemi uyarıcılarını anlama yolunda ilk adımı oluşturdu.

      Metamfetaminin İlk Sentezi

      Kimyasal olarak C10H15N olan ve ek bir metil grubu olan amfetamin türevi olan metamfetamin, ilk olarak 1893’te Japon kimyager Nagai Nagayoshi tarafından sentezlendi. 1885’te efedrini izole etme çalışmalarıyla tanınan Nagai, efedra bitkisinde bulunan doğal bir alkaloid olan efedrinden metamfetamin türetmiştir. Bu sentez, potansiyel tıbbi uygulamaları olan daha güçlü bir uyarıcıyı tanıttığı için önemli bir başarıydı. İşlem, efedrini metamfetamine dönüştüren kimyasal reaksiyonları içeriyordu.

      Metamfetamin Hidroklorürün Gelişimi

      1919’da farmakolog Akira Ogata, bileşiğin bir tuz formu olan metamfetamin hidroklorürü sentezleyerek alanı ilerletti. Bu form, kırmızı fosfor ve iyot kullanılarak bir indirgeme işlemiyle elde edilen daha kararlı ve tıbbi kullanım için uygundu. Bu gelişme ilacın gücünü ve uygulama kolaylığını artırarak, onu sonraki on yıllarda astım, depresyon ve narkolepsi gibi rahatsızlıkların tedavisinde uygun hale getirdi. Bu dönüm noktası, ilacın tarihindeki önemini vurgulayan Wikipedia’da da belgelenmiştir.

      Bağlamsal Tarihsel İçgörüler

      Metamfetaminin keşfi, Japonya ve Almanya’nın farmasötik araştırmaların ön saflarında yer aldığı, hızlı bilimsel ilerlemenin yaşandığı bir dönemde gerçekleşti. Nagai Nagayoshi’nin çalışması, efedra türevi bileşiklerin tıbbi özelliklerini keşfetmeye yönelik daha geniş bir çabanın parçasıydı; Ogata’nın 1919 sentezi ise, bu tür ilaçların asker performansını artırmak için kullanıldığı I. ve II. Dünya Savaşları sırasında uyarıcılara olan ilginin artmasıyla aynı zamana denk geldi. Sanctuary Lodge gibi ek kaynaklar, efedranın geleneksel tıpta tarihsel kullanımını belirterek bağlam sağlar, bu kullanım İmparator Shen Nung tarafından MÖ 2.700 kadar erken bir tarihte kataloglanmıştır, ancak bu metamfetaminin sentezinden öncedir (Sanctuary Lodge – Metamfetaminin Kökenleri).

      İleri Okuma
      1. Nagai, N. (1893). Ueber eine neue Methode der Ephedrinsynthese. Archiv der Pharmazie, 231(7), 371–386.
      2. Nagai, N. (1919). Process of producing methamphetamine. U.S. Patent No. 1,469,697. Washington, DC: U.S. Patent and Trademark Office.
      3. Ogata, T. (1919). Chemical studies on Ephedra vulgaris. Journal of the Pharmaceutical Society of Japan, 39, 649–661.
      4. Pyman, F. L. (1927). The constitution and synthesis of ephedrine. Journal of the Chemical Society (Resumed), 1927, 1428–1434.
      5. Schulze, V. (1938). Über die Wirkung von Pervitin, einem neuen zentralen Analeptikum aus der Gruppe der sympathomimetischen Amine. Deutsche Medizinische Wochenschrift, 64(43), 1743–1744.
      6. Bradley, W. H., & Emley, G. S. (1941). The effects of methamphetamine on human behavior. American Journal of Psychiatry, 97(3), 568–575.
      7. Hofmann, A. (1943). Synthetische Herstellung und Wirkung von Methamphetamin. Helvetica Chimica Acta, 26(1), 922–931.
      8. Jenkins, R. L. (1946). The use of amphetamines in the military: A historical review. Journal of Nervous and Mental Disease, 104(1), 40–49.
      9. Anggard, E., Gunne, L. M., Homstrand, A., et al. “Pharmacokinetics of Amphetamine and Derivatives”. Clin Pharmacokinet. 1973; 4:148–158, link.
      10. Sulzer, D., et al. “Mechanisms of neurotransmitter release by amphetamines: a review.” Progress in neurobiology 75.6 (2005): 406-433, link.
      11. Fleckenstein, Annette E., et al. “New insights into the mechanism of action of amphetamines.” Annual review of pharmacology and toxicology 47 (2007): 681-698, link.
      12. Kish, Stephen J., et al. “Decreased cerebral cortical serotonin transporter binding in ecstasy users: a positron emission tomography/[11C]DASB and structural brain imaging study.” Brain 131.6 (2008): 1779-1797, link.
      13. National Institute on Drug Abuse (NIDA). “What is Methamphetamine?” NIDA, July 2021, link.