İçeriğe geç
Genetik Makaleler Nöroloji

Otizm Spektrum Bozukluğu ile İlişkili Genetik Varyantların Bilişsel İşlev ve Sözsüz Zeka Üzerindeki Etkileri

·

Otizm Spektrum Bozukluğu (OSB), sosyal etkileşim ve iletişim alanlarında yaygın eksiklikler ile sınırlı, tekrarlayıcı davranış örüntüleri ve ilgi alanlarıyla karakterize, nörogelişimsel bir durumdur. Bozukluğun etiyolojisi büyük ölçüde genetik faktörlere dayanmakta olup, yüzlerce farklı gen lokusunda meydana gelen yaygın ve nadir varyantların karmaşık etkileşimi sonucu ortaya çıktığı bilinmektedir. Klinik gözlemler ve epidemiyolojik çalışmalar, OSB tanısı almış bireylerin bilişsel profillerinde belirgin bir heterojenite olduğunu ortaya koymaktadır. Her ne kadar OSB popülasyonunun yaklaşık yüzde yetmişinde eşlik eden bir entelektüel yetersizlik tablosu mevcut olsa da, önemli bir alt grupta zeka seviyesi normal sınırlar içinde seyretmekte ya da ortalamanın üzerine çıkmaktadır. Bu durum, otizmle ilişkilendirilen genetik mimarinin yalnızca klinik bir bozukluğa yatkınlık oluşturmakla kalmayıp, aynı zamanda genel popülasyonda belirli bilişsel alanlarda avantaj sağlayabilecek fenotipik varyasyonlara da katkıda bulunduğu hipotezini güçlendirmektedir.

Bu bağlamda yürütülen geniş ölçekli popülasyon çalışmaları, otizm spektrum bozukluğuna dair genetik risk skorları ile bilişsel performans arasındaki karmaşık ilişkiyi aydınlatmaya başlamıştır. Edinburgh ve Queensland Üniversiteleri iş birliğiyle gerçekleştirilen ve İskoçya popülasyonundan seçilen on bin katılımcının dahil edildiği yeni tarihli bir araştırma, bu hipotezi sınayan önemli bulgular sunmaktadır. Söz konusu çalışmada, katılımcıların genom çapında poligenik risk profilleri çıkarılmış ve bu profiller, uygulanan kapsamlı bilişsel beceri test bataryalarından elde edilen sonuçlarla ilişkilendirilmiştir. Araştırmanın dikkat çekici bulgusu, OSB ile istatistiksel olarak anlamlı düzeyde ilişkilendirilmiş yaygın genetik varyantları taşıyan bireylerin, bu varyantları daha az taşıyan akranlarına kıyasla bilişsel beceri testlerinde daha yüksek performans sergilemiş olmasıdır. Bu sonuç, otizme yatkınlık oluşturan alellerin, klinik tanı eşiğinin altında kalan genel popülasyonda, belirli bilişsel süreçlerin optimizasyonunda rol oynayabileceğini göstermektedir.

Bu ilişkinin nöropsikolojik mekanizmaları incelendiğinde, sözsüz zeka kavramı ön plana çıkmaktadır. Sözsüz zeka, dilsel aracılığa ve sözel ifadeye asgari düzeyde ihtiyaç duyulan, görsel-uzamsal algılama, soyut örüntü tanıma, mantıksal çıkarım yapma ve akışkan muhakeme yeteneklerini kapsayan bir bilişsel alandır. OSB tanısı almış bireylerde sözel iletişim becerilerinde görülen belirgin kısıtlılıklara rağmen, sözsüz zeka alanındaki performansın sıklıkla korunduğu veya yaşıtlarına göre üstünlük gösterdiği klinik pratikte iyi belgelenmiş bir olgudur. Edinburgh ve Queensland çalışmasının işaret ettiği genetik örtüşme, bu klinik gözlemi popülasyon genetiği düzleminde desteklemektedir. Otizm spektrum bozukluğuna neden olan genlerin pleiotropik etkileri, bir uçta sosyal iletişimde bozulma ve tekrarlayıcı davranışlar şeklinde patolojiye yol açarken, diğer uçta aynı genetik varyantların daha hafif ifade bulduğu bireylerde görsel-uzamsal işleme kapasitesini ve detay odaklı algısal becerileri keskinleştirebilmektedir.

Bu bağlamda, otizmle ilişkili genler ile sözsüz zeka arasındaki bağlantı, bozukluğun bilişsel mimarisine dair daha incelikli bir anlayışı zorunlu kılmaktadır. Otizm spektrum bozukluğu olan bireylerin bir kısmında gözlemlenen yüksek sözsüz zeka performansı, genellikle dilsel gelişimdeki gecikme veya sapmalarla kontrast oluşturur. Sözsüz zeka, kompleks görsel bulmacaların çözümü, uzamsal ilişkilerin zihinde manipülasyonu veya soyut görsel dizilerdeki kuralın keşfi gibi pratik zeka gerektiren görevlerde belirleyicidir. Araştırma bulguları, bu bilişsel avantajın yalnızca otizm tanısı almış kişilere özgü bir fenomen olmadığını, aynı genetik altyapıyı subklinik düzeyde paylaşan popülasyon genelinde de izlenebildiğini ortaya koymaktadır. Başka bir deyişle, sözsüz zeka tipinde daha yüksek skorlar elde etmek için klinik düzeyde bir otizm bozukluğu tanısına sahip olmak gerekli bir ön koşul değildir. Genetik varyasyonun sürekliliği, bilişsel fenotipin de süreklilik arz etmesine neden olmakta; böylece tanı almamış bireylerde dahi otizmle ilişkili genlerin dozaj etkisine bağlı olarak görsel-uzamsal muhakeme yeteneklerinde değişen derecelerde avantajlar görülebilmektedir.

Edinburgh ve Queensland Üniversiteleri tarafından yürütülen bu popülasyon temelli genetik çalışma, otizm spektrum bozukluğunun yalnızca bir yetersizlik ve bozukluk perspektifinden değil, aynı zamanda insan bilişsel çeşitliliğinin evrimsel ve genetik bir yansıması olarak ele alınması gerektiğini göstermektedir. Otizmle ilişkili genetik varyantların varlığı, genel popülasyonda belirli bilişsel alanlarda (özellikle sözsüz ve akışkan zeka boyutlarında) performans artışı ile korelasyon göstermektedir. Bu bulgu, klinik ortamda gözlemlenen entelektüel yetersizlik komorbiditesi ile çelişmez; aksine, OSB’nin altında yatan genetik mimarinin son derece karmaşık ve çok boyutlu olduğunu, aynı gen setlerinin farklı genetik arka planlar ve çevresel etkileşimler altında birbirinden farklı nörobilişsel sonuçlar doğurabileceğini vurgulamaktadır. Gelecekte yapılacak araştırmaların, bu genetik varyantların spesifik nöral devreler üzerindeki etkilerini ve sözsüz zekanın altında yatan nörobiyolojik mekanizmaları aydınlatması, hem otizmin etyopatogenezinin anlaşılmasına hem de insan zekasının genetik temellerine dair bilgi birikimimize önemli katkılar sağlayacaktır.

İleri Okuma
  1. Hanson, D. R., & Gottesman, I. I. (1976). The genetics, if any, of infantile autism and childhood schizophrenia. Journal of Autism and Childhood Schizophrenia, 6(3), 209–234.
  2. Folstein, S., & Rutter, M. (1977). Infantile autism: a genetic study of 21 twin pairs. Journal of Child Psychology and Psychiatry, 18(4), 297–321.
  3. Hoekstra, R. A., Happé, F., Baron-Cohen, S., & Ronald, A. (2010). Limited genetic covariance between autistic traits and intelligence: Findings from a longitudinal twin study. American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics, 153B(5), 994–1000.
  4. Psychiatric Genomics Consortium. (2014). Genome-wide association study of autism spectrum disorder.
  5. Lotan, A., Fenckova, M., Bralten, J., Alttoa, A., Dixson, L., Williams, R. W., & van der Voet, M. (2014). Neuroinformatic analyses of common and distinct genetic components associated with major neuropsychiatric disorders. Frontiers in Neuroscience, 8, 331.
  6. Colvert, E., Tick, B., McEwen, F., Stewart, C., Curran, S. R., Woodhouse, E., Gillan, N., Hallett, V., Lietz, S., Garnett, T., Ronald, A., Plomin, R., Rijsdijk, F., Happé, F., & Bolton, P. (2015). Heritability of autism spectrum disorder in a UK population-based twin sample. JAMA Psychiatry, 72(5), 415–423.
  7. Clarke, T.-K., Lupton, M. K., Fernandez-Pujals, A. M., Starr, J., Davies, G., Cox, S., Pattie, A., Liewald, D. C., Hall, L. S., MacIntyre, D. J., Smith, B. H., Hocking, L. J., Padmanabhan, S., Thomson, P. A., Hayward, C., Hansell, N. K., Montgomery, G. W., Medland, S. E., Martin, N. G., Wright, M. J., Porteous, D. J., Deary, I. J., & McIntosh, A. M. (2015). Common polygenic risk for autism spectrum disorder (ASD) is associated with cognitive ability in the general population. Molecular Psychiatry. doi:10.1038/mp.2015.12
  8. Crespi, B. J. (2016). Autism as a disorder of high intelligence. Frontiers in Neuroscience, 10, 300.
  9. Weiner, D. J., Wigdor, E. M., Ripke, S., Walters, R. K., Kosmicki, J. A., Grove, J., Samocha, K. E., Goldstein, J. I., Okbay, A., Bybjerg-Grauholm, J., Werge, T., Hougaard, D. M., Taylor, J., Skuse, D., Devlin, B., Anney, R., Sanders, S. J., Bishop, S., Mortensen, P. B., Børglum, A. D., Smith, G. D., Daly, M. J., & Robinson, E. B. (2017). Polygenic transmission disequilibrium confirms that common and rare variation act additively to create risk for autism spectrum disorders. Nature Genetics, 49(7), 978–985.
  10. Warrier, V., Zhang, X., Reed, P., Havdahl, A., Moore, T. M., Cliquet, F., Leblond, C. S., Rolland, T., Rosengren, A., Rowitch, D. H., Hurles, M. E., Geschwind, D. H., Børglum, A. D., Robinson, E. B., Grove, J., Martin, J., Bourgeron, T., & Baron-Cohen, S. (2020). Polygenic scores for intelligence, educational attainment and schizophrenia are differentially associated with core autism features, IQ, and adaptive behaviour in autistic individuals. Translational Psychiatry.