Over karsinom

Over kanserinin tarihsel yolculuğu, modern tıbbın en zorlu cephelerinden birini oluşturmaktadır. Bu kronoloji, antik çağlardaki ilk tanımlamalardan günümüzdeki çığır açıcı tedavilere kadar, insanlığın bu sinsi hastalıkla mücadelesinde kazanılan zaferleri ve karşılaşılan engelleri sistematik bir şekilde ele almaktadır.

Klasik Dönem ve Antik Tanımlamalar (MÖ 1500 – 1800)

Kanser kavramı, insanlık tarihi kadar eskidir. Modern over kanseri tanımı yapılamamış olsa da, kadın üreme organlarına ait tümörler antik çağlardan itibaren tıp metinlerinde yer almıştır.

MÖ 1500 civarı: Eski Mısır’da yazılmış olan Edwin Smith Papirüsü, meme kanseri ve kadın genital organlarına ait tümör benzeri oluşumları tanımlayan ilk yazılı belgelerden biridir. Tedavi önerisi olarak “tedavisi yoktur” ifadesi yer alır.

MÖ 460-370: Hipokrat, “karkinos” (Yunanca’da yengeç anlamına gelir) terimini kullanarak tümörlerin yengecin kıskaçlarına benzeyen damar ağını tanımlamıştır. Hipokrat, overe ait kistik oluşumları gözlemlemiş olsa da bunların kanser olduğunu düşünmemiştir.

MS 130-200: Bergama’lı Galen, Hipokrat’ın humoral teorisini genişleterek kanseri kara safra fazlalığına bağlamıştır. Galen’in otopsi çalışmaları, over kistleri ve solid tümörlerinin sistematik olarak tanımlandığı ilk eserleri içerir.

16. yüzyıl: Andreas Vesalius’un “De Humani Corporis Fabrica” (1543) adlı eseri, kadın üreme anatomisinin doğru tanımını yaparak sonraki yüzyıllarda yapılacak otopsi çalışmalarının temelini atmıştır.

17. yüzyıl: Giovanni Battista Morgagni, “De Sedibus et Causis Morborum” (1761) adlı eserinde over tümörlerini sistematik otopsi bulgularıyla tanımlamış ve bu tümörlerin bazen mide-bağırsak sisteminden köken aldığını fark ederek metastaz kavramının erken bir versiyonunu ortaya koymuştur.

Modern Tanının Doğuşu ve İlk Cerrahi Girişimler (1800-1900)

19. yüzyıl, over kanserinin bir klinik antite olarak tanımlanmasında ve cerrahi tedavisinin temellerinin atılmasında dönüm noktası olmuştur.

1809: Over kanserinin ilk bilinen tanısı kaydedilmiştir. Hastalık, o dönemde nadir görülen bir durum olarak kabul edilmekteydi.

1842: Viyanalı patolog Carl von Rokitansky, over kanserinin mikroskopik özelliklerini tanımlayan ilk kişi olmuştur. Rokitansky’nin 30.000’den fazla otopsi yapmış olması, over tümörlerinin histolojik çeşitliliğini anlamaya büyük katkı sağlamıştır.

1861: Alman patolog Rudolf Virchow, “hücresel patoloji” kuramını ortaya atarak kanserin hücre düzeyinde anlaşılmasının yolunu açmıştır. Virchow, ayrıca over kanseri metastazının mekanizmalarını tanımlamış ve “Krukenberg tümörü” olarak bilinen over metastazlarını ilk kez ayırt etmiştir.

1872: Kraliçe Victoria’nın cerrahı Sir Spencer Wells, over kanseri için ilk başarılı cerrahi operasyonu gerçekleştirmiştir. Wells, aynı zamanda over kanserinin overin yüzey epitel hücrelerinden başladığını keşfederek, günümüzdeki epitelyal over kanseri anlayışının temellerini atmıştır.

1896: Viyanalı doktor Ernst Wertheim, over kanserinin radikal cerrahi tedavisini sistematize eden teknikleri geliştirmiştir. Wertheim’in serviks kanseri için geliştirdiği radikal histerektomi tekniği, daha sonra over kanseri cerrahisine de uyarlanmıştır.

1898: Marie ve Pierre Curie, radyum ve polonyumu keşfederek onkolojide yeni bir dönem başlatmıştır. Bu keşif, birkaç yıl içinde kanser tedavisinde radyasyon kullanımının yolunu açmıştır.

1899: Amerikalı cerrah Howard Atwood Kelly, over kanserinin cerrahi evrelendirilmesinin önemini vurgulayan ilk yayını yapmıştır. Kelly, aynı zamanda jinekolojik onkolojinin kurucularından biri olarak kabul edilmektedir.

Erken Tedavi Dönemi ve Kemoterapinin Kökenleri (1900-1950)

20. yüzyılın ilk yarısı, over kanseri tedavisinde cerrahi ve radyoterapinin baskın olduğu, ancak kemoterapinin de temellerinin atıldığı bir dönem olmuştur.

1901: Alman doktor Ernest Wertheim, over kanserinde ilk sistematik lenfadenektomi tekniğini tanımlamıştır.

1905: Amerikalı patolog Friedrich Krukenberg, overin metastatik tümörlerine ilişkin kapsamlı bir çalışma yayınlamıştır. Krukenberg tümörü olarak bilinen bu lezyonlar, genellikle mide veya kolon kanserinin overe metastazı sonucu oluşur.

1914-1918 (I. Dünya Savaşı): Hardal gazının (nitrojen hardal) lenfatik dokular üzerinde baskılayıcı etkisi gözlemlenmiştir. Bu gözlem, daha sonra kemoterapinin temelini oluşturacaktır.

1929: İlk ailesel over kanseri vakaları kaydedilmiştir. Bu bulgu, hastalığın genetik bir bileşeni olabileceğine dair ilk ipuçlarını sağlamıştır.

1930’lar: Radyoterapinin over kanserinde palyatif amaçlı kullanımı yaygınlaşmıştır. Ancak, radyasyonun over dokusuna olan yan etkileri nedeniyle etkinliği sınırlı kalmıştır.

1940’lar: Cerrahi tekniklerin gelişmesiyle birlikte, over kanserinde total abdominal histerektomi ve bilateral salpingo-ooforektomi standart prosedür haline gelmiştir.

1942: Yale Üniversitesi’nden Dr. Alfred Gilman ve Dr. Louis Goodman, nitrojen hardalını bir lenfoma hastasında ilk kez kullanarak modern kemoterapi çağını başlatmıştır.

1940’ların sonu – 1950’ler: Over kanseri, kemoterapinin ilk uygulandığı jinekolojik kanserler arasında yer almıştır. Kanser hücrelerinin DNA’sına bağlanarak hücre bölünmesini engelleyen alkilleyici ajanlar (melfalan, klorambusil, siklofosfamid) bu dönemde kullanılmaya başlanmıştır.

1950: Over kanserinde genetik bir bileşenin varlığı ilk kez öne sürülmüştür. Bu hipotez, daha sonra BRCA genlerinin keşfine giden yolu açmıştır.

1953: James Watson, Francis Crick ve Rosalind Franklin DNA’nın çift sarmal yapısını keşfederek genetik araştırmalarda yeni bir çağ başlatmıştır. Bu keşif, kanserin genetik temelinin anlaşılmasının temelini oluşturmuştur.

1956: Over kanserli hastalarda ilk kez melfalan adlı kemoterapi ilacı kullanılmıştır. Melfalan, bir alkilleyici ajan olarak yaklaşık 20 yıl boyunca over kanseri tedavisinde standart olarak kullanılmıştır.

Kemoterapi Devrimi ve Sitoredüksiyon Cerrahisinin Doğuşu (1950-1980)

Bu dönem, hem kemoterapide çığır açan gelişmelere hem de cerrahide devrim yaratan sitoredüksiyon kavramına tanıklık etmiştir.

1950’ler-1970’ler: Kombine Tedavi Dönemi

• Over kanseri tedavisi, cerrahi ve melfalan gibi alkilleyici ajanlarla kemoterapinin kombinasyonunu içermektedir.
• 5 yıllık sağkalım oranları hâlâ düşük olup, ileri evre hastalarda %10-20 civarındadır.

1960’lar: Kemoterapi Mekanizmalarının Aydınlatılması

• 1960: Amerikalı doktor M. Edward Davis, over kanserinde kombine kemoterapi rejimlerinin (siklofosfamid + metotreksat + 5-FU) kullanımını başlatmıştır.
• 1965: Londra’daki Kanser Araştırma Enstitüsü (ICR), sisplatinin geliştirilmesinde önemli rol oynamıştır. Sisplatinin etki mekanizması (DNA’ya kovalent bağlanarak çapraz bağlar oluşturma) anlaşılmış ve ilacın over kanserinde etkili olduğu gösterilmiştir.

1970’ler: Epidemiyolojik ve Genetik İlerlemeler

• 1970’ler: Over kanserinin belirli ailelerde birikim gösterdiğini ortaya koyan çalışmalar yayınlanmıştır. Ayrıca, over kanserinin hem meme kanseri hem de kolorektal kanser ile bağlantılı olduğu keşfedilmiştir.
• 1972: Amerika Birleşik Devletleri’nde Tıbbi Onkoloji uzmanlık sınavları başlamış, kanserin ilaçla tedavisi resmen bir uzmanlık dalı haline gelmiştir.
• 1973: Uluslararası Jinekoloji ve Obstetrik Federasyonu (FIGO) over kanseri için ilk evreleme sistemini yayınlamıştır. Bu sistem, hastalığın yayılımını evre I-IV olarak sınıflandırmıştır.
• 1976:
  • Over kanseri tedavisinde yeni bir kemoterapi ilacı olan sisplatin melfalanın yerini almıştır. Sisplatin, melfalandan daha etkili bulunmuş ve sağkalım sürelerini belirgin şekilde uzatmıştır.
  • Dr. Schwartz, selektif arteriyografi ve transkateter embolizasyon tekniklerini jinekolojik kanamaların kontrolünde kullanarak minimal invaziv girişimlerin öncülüğünü yapmıştır.
  • Dr. Arnold Eisenfeld ve Dr. Peter Schwartz, epitelyal over kanserlerinde östrojen reseptör proteinlerinin varlığını gösteren ilk seriyi raporlamıştır.
• 1978: Dr. Schwartz, neoadjuvan kemoterapiyi (NAKT) ileri evre over kanserinin yönetiminde ilk kez kullanmıştır. Ayrıca sisplatin FDA onayı almıştır.
• 1970’lerin sonu: Cerrahi ve sisplatin bazlı kombinasyon kemoterapisini içeren agresif tedavi protokolleri uygulanmaya başlanmıştır. Debulking (sitoredüksiyon) cerrahisinin kavramı da bu dönemde ortaya çıkmıştır. 1970’lerde over kanseri tanısı alan kadınların sadece %18’i 10 yıl veya daha uzun yaşayabilmekteydi.

Hedefe Yönelik Tedavilerin Doğuşu ve Multidisipliner Yaklaşım (1980-2000)

Bu dönem, tümör belirteçlerinin geliştirilmesi, yeni kemoterapi ilaçlarının keşfi ve BRCA genlerinin bulunmasıyla over kanseri yönetiminde devrim yaratmıştır.

1980’ler: Tümör Belirteçleri ve Yeni İlaçlar

• 1980: Dr. Schwartz, over kanseri taraması için transvajinal ultrasonografi (TVS) ve CA-125 kombinasyonunu kullanan ilk erken tanı programını başlatmıştır. TVS’nin kullanımı, over kistleri ve tümörlerinin ayrımında devrim yaratmıştır.
• 1981:
  • Dr. Schwartz, serum alfa-fetoprotein (AFP) düzeylerinin overin yolk sak tümörlerinin tedavi takibinde kullanılabileceğini ilk kez göstermiştir.
  • Dr. Robert Bast ve ekibi, CA-125 antijenini tespit eden OC125 monoklonal antikorunu geliştirerek CA-125’in keşfini sağlamıştır. Bu keşif, epitelyal over kanserinin izlenmesinde ilk yararlı tümör belirtecini sağlamıştır.
• 1982:
  • Dr. Schwartz, tamoksifen ile rezeke edilemeyen over kanserlerinin tedavisinde ilk seriyi raporlamıştır.
  • Karboplatin klinik denemelere girmiştir. Karboplatin, sisplatine göre daha az nefrotoksik ve nörotoksik olup daha iyi tolere edilir. İngiltere Kanser Araştırma Merkezi (Cancer Research UK), karboplatinin keşfi ve geliştirilmesinde öncü rol oynamıştır.
• 1984: Dr. Schwartz, kombinasyon kemoterapisinin overin disgerminomlarında sadece kür sağlamakla kalmayıp fertiliteyi de koruduğunu ilk kez göstermiştir.
• 1986: Over kanserinde sisplatin ve siklofosfamid kombinasyonunun etkinliğini gösteren randomize çalışma yayınlanmıştır.
• 1987: Over kanseri araştırmalarını hızlandırmak amacıyla dünyanın dört bir yanından uzmanların bir araya geldiği ilk Helene Harris Memorial Trust Forum düzenlenmiştir.
• 1988: FIGO evreleme sistemi ilk revizyonunu görmüştür. 1988 revizyonu, cerrahi evrelemenin önemini vurgulayan ve daha ayrıntılı alt evreler içeren bir sistem getirmiştir.
• 1989:
  • Karboplatin FDA onayı almıştır.
  • Dr. Schwartz, ileri evre epitelyal over kanserinde hormonal tedavi ve kemoterapi kombinasyonunu içeren ilk prospektif randomize çalışmayı raporlamıştır.
  • İngiltere’de ilk Tıbbi Onkoloji uzmanlık sınavı yapılmış, Avrupa’da tıbbi onkolojinin bağımsız bir uzmanlık dalı olarak tanınmasının önü açılmıştır.
  • Over kanserinde karboplatin dozunu hesaplamak için Calvert formülü geliştirilmiştir. Bu formül, her hastanın böbrek fonksiyonuna göre kişiselleştirilmiş doz ayarlamasına olanak tanımıştır.

1990’lar: Gen Devrimi ve Kombinasyon Kemoterapisinin Standardizasyonu

• 1990:
  • Mary-Claire King ve ekibi, BRCA1 genini 17. kromozomda lokalize etmiştir. Bu keşif, ailesel meme ve over kanserinin genetik temelini anlamada çığır açmıştır.
  • Dr. Schwartz, Amerika Birleşik Devletleri’nde ilk over kanseri erken tanı programını kurmuştur.
• 1994:
  • BRCA1 geni klonlanmıştır.
  • Fallop tüplerinin over kanserinin kökeninde rol oynayabileceği fikri ilk kez ortaya atılmış, ancak bu hipotez geniş kabul görmemiştir.
• 1995:
  • BRCA2 geni keşfedilmiştir. Bu keşif, ailesel meme ve over kanseri sendromunun (HBOC) genetik temelini tamamlamıştır.
  • Over kanseri tanılı bazı hastalarda BRCA1 geninde somatik mutasyonlar olduğu gösterilmiştir.
• 1996:
  • Sisplatin ve paklitaksel (Taksol) kombinasyonu over kanseri tedavisinde kullanılmaya başlanmıştır. Bu kombinasyon, günümüzde hâlâ tedavinin önemli bir parçasını oluşturmaktadır.
  • GOG 111 çalışması yayınlanarak, sisplatin + siklofosfamide paklitaksel eklenmesinin genel sağkalımda 14 aylık iyileşme sağladığı gösterilmiştir.
  • NCCN (Ulusal Kapsamlı Kanser Ağı) ilk over kanseri tedavi kılavuzlarını yayınlamıştır.
• 1997: PARP enziminin inhibisyonunun BRCA mutant kanser hücrelerinde seçici sitotoksisiteye yol açabileceği fikri (sentetik letalite kavramı) ortaya atılmıştır.
• 1999:
  • Drs. Rutherford ve Mor, over kanseri hücrelerinde östrojen reseptörlerinin farklı ekspresyonunu tanımlamıştır.
  • BRCA mutasyonları için genetik testler halka sunulmaya başlanmıştır.

Hedefe Yönelik Tedaviler Çağı: PARP İnhibitörleri ve Akıllı İlaçlar (2000-2010)

Bu dönem, over kanseri tedavisinde “akıllı ilaçlar” olarak adlandırılan hedefe yönelik ajanların klinik kullanıma girdiği ve tedavinin kişiselleştirildiği bir çağın başlangıcını temsil eder.

2000’ler: Hedefe Yönelik Tedavi ve Biyobelirteçler

• 2000’lerin başı: Over kanserinin moleküler alt tiplendirilmesine yönelik çalışmalar hız kazanmıştır. Yüksek dereceli seröz over kanserlerinin çoğunda TP53 mutasyonları olduğu keşfedilmiştir.
• 2003:
  • Drs. Schwartz, Mor ve Rutherford, jinekolojik kanser araştırmalarını desteklemek için “Discovery to Cure” programını kurmuştur.
  • İngiltere Kanser Araştırma Merkezi, meme ve over kanseriyle bağlantılı yeni bir gen keşfetmiştir. Bu gen, ailesel ve sporadik kanserler arasında “kayıp halka” olarak tanımlanmıştır.
  • GOG 182 çalışması, karboplatin + paklitaksele üçüncü bir ilaç eklenmesinin sağkalımı artırmadığını göstermiştir.
• 2004: Dr. Mor’un laboratuvarı, tümörler içinde iki farklı over kanseri hücre tipini tanımlamıştır.
• 2006:
  • İspanyol Over Kanseri Araştırma Grubu (GEICO) ilk tedavi kılavuzlarını yayınlamıştır.
  • Over kanserinde ilk anti-anjiyojenik ajan olan bevasizumabın etkinliğini gösteren faz II çalışmaları yayınlanmıştır.
• 2007: Dr. Mor ve Dr. Silasi, MyD88’i paklitaksel direncinin bir belirteci olarak tanımlayarak, hangi hastaların paklitaksel tedavisinden fayda görmeyeceğinin belirlenmesini sağlamıştır.
• 2008:
  • İlk PARP inhibitörü klinik çalışması Birleşik Krallık’ta başlatılmıştır.
  • ICON7 çalışması, ileri evre over kanserinde birinci basamak tedaviye bevasizumab eklenmesinin progresyonsuz sağkalımı uzattığını göstermiştir.
• 2009: Dr. Mor’un laboratuvarı, over kanseri kök hücrelerini izole etmiş ve klonlamıştır.

PARP İnhibitörlerinin Altın Çağı ve İmmünoterapinin Yükselişi (2010-2020)

Bu dönem, PARP inhibitörlerinin klinik onay aldığı, BRCA mutasyonu taşıyıcılarında tedavi paradigmasının değiştiği ve immünoterapinin over kanserinde umut vaat ettiği yıllar olmuştur.

2010-2014: PARP İnhibitörlerinin Klinik Onayı

• 2010: Dr. Alvero, over kanseri kök hücrelerinin kimyasal direncin kaynağı olduğunu tanımlamıştır.
• 2011:
  • RAD51D geninde kalıtsal mutasyonların bir grup kadında over kanserine yol açtığı keşfedilmiştir. Bu kadınların PARP inhibitörlerinden fayda görebileceği öngörülmüştür.
  • Yale’de Dr. Santin, trastuzumab (anti-HER2 antikoru) ile kemoterapi kombinasyonunun nadir ama agresif bir endometrial kanser varyantı olan uterus seröz karsinomunda (USC) etkinliğini araştıran bir çalışma başlatmıştır.
  • Yale’de Dr. Azodi, robotik cerrahi ve minimal invaziv yaklaşımın onkolojideki liderlerinden biri olarak kabul edilmiştir.
• 2012:
  • Dr. Mor, over kanseri kök hücrelerinde yeni bileşiklerin etkinliğini taramak için bir ilaç keşif programı kurmuştur.
  • FIGO, over kanseri evrelemesinde yeni bir revizyon çalışması başlatmıştır. Bu revizyon, lenf nodu metastazlarının önemini vurgulayan yeni alt evreler içerecektir.
• 2013: FIGO’nun 1988 revizyonundan 25 yıl sonra, over kanseri evreleme sistemi tekrar güncellenmiştir. Yeni sistem, retroperitoneal lenf nodu metastazlarını ayrı bir alt evre (IIIA1) olarak sınıflandırmış ve bu metastazların boyutuna göre (≤10 mm ve >10 mm) alt gruplara ayırmıştır.
• 2014:
  • İlk PARP inhibitörü olaparib, BRCA mutasyonlu over kanserinde üçüncü basamak tedavi olarak FDA onayı almıştır.
  • FIGO’nun 2014 revizyonu yayınlanarak over, tuba ve primer peritoneal kanserleri tek bir evreleme sistemi altında birleştirilmiştir.
• 2015:
  • İngiltere Kanser Araştırma Merkezi bilim insanları, over kanserindeki genetik “kaos” miktarı ile hastaların prognozu arasında bir bağlantı olduğunu ortaya koymuştur.
  • Niraparib ve rucaparib için faz III çalışmaları tamamlanmış ve olumlu sonuçlar alınmıştır.

2016-2020: PARP İnhibitörlerinin Yaygınlaşması

• 2016:
  • İngiltere Kanser Araştırma Merkezi’nin desteklediği bir çalışma, kan testi ile over kanserinin genetik yapısının belirlenmesinin tedavi seçeneklerini kişiselleştirebileceğini göstermiştir.
  • Niraparib (Zejula) ve rucaparib (Rubraca), BRCA mutasyonu olan over kanseri için FDA onayı almıştır.
  • SOLO-1 çalışması, yeni tanı almış BRCA mutant ileri evre over kanserinde birinci basamak idame tedavisinde olaparibin progresyonsuz sağkalımda dramatik iyileşme sağladığını göstermiştir (medyan PFS 13.8 aydan 49.9 aya).
• 2017:
  • Olaparib, BRCA mutant over kanserinde birinci basamak idame tedavisi olarak FDA onayı almıştır.
  • HIPEC (Hipertermik İntraperitoneal Kemoterapi) ile ilgili OVHIPEC-1 çalışması, ileri evre over kanserinde interval sitoredüktif cerrahiye HIPEC eklenmesinin yaşam sürelerini artırdığını göstermiştir.
  • Niraparib, BRCA mutasyonu olmayan (HRD pozitif) ileri evre over kanserinde idame tedavisi için FDA onayı almıştır.
• 2018:
  • Dünya çapında yaklaşık 300.000 yeni over kanseri vakası tanısı konulmuştur.
  • PAOLA-1 çalışması, bevasizumab idame tedavisine olaparib eklenmesinin HRD pozitif tümörlerde sağkalımı uzattığını göstermiştir.
  • Birinci basamak tedavide PARP inhibitörlerinin kullanımını destekleyen PRIMA (niraparib) ve VELIA (veliparib) çalışmaları yayınlanmıştır.
• 2019: FDA, olaparib + bevasizumab kombinasyonunu HRD pozitif ileri evre over kanserinde birinci basamak idame tedavisi olarak onaylamıştır.

Yeni Ufuklar: Direnç Mekanizmaları ve Kombinasyon Stratejileri (2020-Günümüz)

2020’li yıllar, PARP inhibitörlerine direnç mekanizmalarının anlaşıldığı, immünoterapinin over kanserindeki rolünün araştırıldığı ve kombinasyon stratejilerinin ön plana çıktığı bir dönemdir.

• 2020: Dünya çapında over kanseri, kadınlarda en sık görülen 8. kanser türü olup, tüm kanser vakalarının yaklaşık %3.7’sini ve kanser ölümlerinin %4.7’sini oluşturmaktadır.
• 2021: 8 Mayıs, Dünya Yumurtalık (Over) Kanseri Farkındalık Günü olarak ilan edilmiştir.
• 2022:
  • Danimarka’da kalıtsal over kanseri tarama panelinde kullanılan gen sayısı on gene ulaşmıştır.
  • PARP inhibitörlerinin geç dönem tedavilerde (dördüncü basamak ve sonrası) kullanımının sınırlandırılması yönünde düzenlemeler getirilmiştir.
• 2023:
  • PARP inhibitörlerinin ikinci basamak idame tedavisinde kullanımına kısıtlamalar getirilmiştir.
  • ARIEL4 çalışması, rucaparibin BRCA mutant ileri evre over kanserinde kemoterapiye karşı üstünlüğünü doğrulamıştır.
• 2024: FDA, mirvetuximab soravtansin (Elahere) adlı antikor-ilaç konjugatını (ADC) folat reseptör alfa pozitif, platine dirençli over kanseri için onaylamıştır.
• 2025:
  • Over kanserli hastalarda çoklu odaklı tarama (multimodal screening) yaklaşımlarını değerlendiren çalışmalar devam etmektedir. Bu yaklaşımlar, CA-125 düzeylerinin dinamik değişimini (ROCA algoritması) ve transvajinal ultrasonografi bulgularını birleştirmektedir.
  • NCCN kılavuzları, PARP inhibitörlerinin BRCA mutasyonu olan ve olmayan hastalarda kullanımına ilişkin güncel öneriler içermektedir.

Over Kanserinin Keşif ve Tedavisinde Türkiye’nin Yeri

Türk hekimleri, over kanseri alanında uluslararası düzeyde önemli katkılara imza atmıştır.

• 2000’ler: Prof. Dr. Polat Dursun, over kanseri cerrahisi ve tedavisi alanında tanınmış bir isim haline gelmiştir.
• 2010’lar: Prof. Dr. Tolga Taşçı, over kanserlerinin belirtileri ve tedavisi konusunda önemli yayınlar yapmıştır.
• 2018: Doç. Dr. Özdem Çetin ve ekibi, over kanseri metastaz mekanizmasını çözümlemiş ve bu keşif uluslararası literatürde geniş yankı uyandırmıştır. Periton yoluyla metastazın moleküler temelini aydınlatan bu çalışma, yeni tedavi hedeflerinin belirlenmesine olanak sağlamıştır.
• 2020’ler: Türkiye’de over kanseri hastalarının yönetimi, multidisipliner yaklaşımla ve jinekolojik onkoloji uzmanları tarafından yürütülmektedir. Genetik danışmanlık ve BRCA mutasyonu taşıyıcılarının belirlenmesi, risk azaltıcı cerrahi ve hedefe yönelik tedavilere erişim giderek yaygınlaşmaktadır.
• 2023: Dr. Çağrı Şakalar, over kanserine yönelik yeni bir antikor (Hyleukin-7/TT) geliştirerek deneysel tedavi çalışmalarını başlatmıştır.

Geleceğe Bakış: Over Kanserinde Yeni Ufuklar

Over kanserinin keşif ve tedavi tarihinde gelinen nokta, her ne kadar önemli ilerlemelere işaret etse de, hâlâ çözülmesi gereken sorunlar bulunmaktadır.

1. Erken Tanı Sorunu: Over kanseri vakalarının yaklaşık %70’i hâlâ ileri evrede (evre III veya IV) tanı almaktadır. Etkili bir tarama testinin geliştirilmesi, alanın en büyük önceliklerinden biridir.
2. Direnç Mekanizmaları: PARP inhibitörlerine ve platin bazlı kemoterapiye karşı gelişen direnç, tedavi başarısını sınırlayan en önemli faktördür. Direnç mekanizmalarının aydınlatılması, yeni kombinasyon stratejilerinin geliştirilmesini sağlayacaktır.
3. İmmünoterapinin Rolü: Over kanseri, diğer bazı kanser türlerine kıyasla immünoterapilere daha az yanıt vermektedir. İmmünoterapinin etkinliğini artıracak biyobelirteçlerin ve kombinasyonların belirlenmesi, aktif araştırma konusudur.
4. Antikor-İlaç Konjugatları (ADC’ler): Mirvetuksimab soravtansin gibi ADC’ler, platine dirençli over kanserinde umut vadetmektedir. Yeni hedeflere yönelik ADC’lerin geliştirilmesi, tedavi seçeneklerini çeşitlendirecektir.
5. Kişiselleştirilmiş Tıp: Tümörün moleküler profiline göre tedavi seçimi (örn. BRCA mutasyonu durumuna göre PARP inhibitörü, HRD durumuna göre platin duyarlılığı), over kanseri yönetiminde standart haline gelmektedir. Gelecekte, daha kapsamlı genomik profilleme ile her hastaya özel tedavi rejimlerinin belirlenmesi hedeflenmektedir.

1. Vesalius, Andreas (1543). De Humani Corporis Fabrica Libri Septem. Basel: Johannes Oporinus.
2. Morgagni, Giovanni Battista (1761). De Sedibus et Causis Morborum per Anatomen Indagatis. Venice: Remondini.
3. Virchow, Rudolf (1858). Die Cellularpathologie in ihrer Begründung auf physiologische und pathologische Gewebelehre. Berlin: August Hirschwald.
4. Wells, T. Spencer (1872). Diseases of the Ovaries: Their Diagnosis and Treatment. London: Longmans, Green and Co.
5. Krukenberg, Friedrich Ernst (1896). Über das Fibrosarcoma ovarii mucocellulare (carcinomatodes). Archiv für Gynäkologie, 50, 287–321.
6. Kelly, Howard A. (1899). Operative Gynecology. New York: D. Appleton and Company.
7. Wertheim, Ernst (1900). Die erweiterte abdominale Operation bei Carcinoma colli uteri. Archiv für Gynäkologie, 61, 627–667.
8. Gilman, Alfred; Goodman, Louis S. (1946). The initial clinical trial of nitrogen mustard. American Journal of Surgery, 72(4), 699–719.
9. Watson, James D.; Crick, Francis H.C. (1953). Molecular Structure of Nucleic Acids: A Structure for Deoxyribose Nucleic Acid. Nature, 171(4356), 737–738. DOI: 10.1038/171737a0.
10. Rosenberg, Barnett; VanCamp, Loretta; Krigas, Thomas (1965). Inhibition of Cell Division in Escherichia coli by Electrolysis Products from a Platinum Electrode. Nature, 205, 698–699. DOI: 10.1038/205698a0.
11. FIGO Committee on Gynecologic Oncology (1973). Classification and staging of malignant tumours in the female pelvis. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica, 52(Suppl. 19), 1–7.
12. Griffiths, C.T. (1975). Surgical resection of tumor bulk in the primary treatment of ovarian carcinoma. National Cancer Institute Monograph, 42, 101–104.
13. Bast, Robert C. Jr.; Feeney, Margaret; Lazarus, Hugh et al. (1981). Reactivity of a monoclonal antibody with human ovarian carcinoma. Journal of Clinical Investigation, 68(5), 1331–1337. DOI: 10.1172/JCI110380.
14. Calvert, A.H.; Newell, D.R.; Gumbrell, L.A. et al. (1989). Carboplatin dosage: prospective evaluation of a simple formula based on renal function. Journal of Clinical Oncology, 7(11), 1748–1756. DOI: 10.1200/JCO.1989.7.11.1748.
15. King, Mary-Claire; Rowell, Sandra; Love, Susan M. (1990). Inherited breast and ovarian cancer. What are the risks?. Journal of the National Cancer Institute, 82(9), 703–707. DOI: 10.1093/jnci/82.9.703.
16. Miki, Yoshio; Swensen, Jeff; Shattuck-Eidens, David et al. (1994). A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science, 266(5182), 66–71. DOI: 10.1126/science.7545954.
17. Wooster, Richard; Bignell, Graham; Lancaster, Jonathan et al. (1995). Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2. Nature, 378(6559), 789–792. DOI: 10.1038/378789a0.
18. McGuire, William P.; Hoskins, William J.; Brady, Maurie F. et al. (1996). Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer. New England Journal of Medicine, 334(1), 1–6. DOI: 10.1056/NEJM199601043340101.
19. Bookman, Maurie A. (1997). Optimal primary therapy of ovarian cancer. Annals of Oncology, 8(Suppl 1), 15–19. DOI: 10.1023/A:1008247311314.
20. Bryant, H.E.; Schultz, N.; Thomas, H.D. et al. (2005). Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase. Nature, 434(7035), 913–917. DOI: 10.1038/nature03443.
21. Farmer, Helen; McCabe, Nicola; Lord, Christopher J. et al. (2005). Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature, 434(7035), 917–921. DOI: 10.1038/nature03445.
22. Cancer Genome Atlas Research Network (2011). Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma. Nature, 474(7353), 609–615. DOI: 10.1038/nature10166.
23. Burger, Robert A.; Brady, Maurie F.; Bookman, Maurie A. et al. (2011). Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. New England Journal of Medicine, 365(26), 2473–2483. DOI: 10.1056/NEJMoa1104390.
24. Ledermann, Jonathan A.; Raja, Fouzia A.; Fotopoulou, Christina et al. (2013). Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology, 24(Suppl 6), vi24–vi32. DOI: 10.1093/annonc/mdt333.
25. Prat, Jaime (2014). FIGO Committee on Gynecologic Oncology. Staging classification for cancer of the ovary, fallopian tube, and peritoneum. International Journal of Gynecology & Obstetrics, 124(1), 1–5. DOI: 10.1016/j.ijgo.2013.10.001.
26. Matulonis, Ursula A.; Sood, Anil K.; Fallowfield, Lesley et al. (2016). Ovarian cancer. Nature Reviews Disease Primers, 2, 16061. DOI: 10.1038/nrdp.2016.61.
27. Pujade-Lauraine, Eric; Ledermann, Jonathan A.; Selle, Frédéric et al. (2017). Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21). Lancet Oncology, 18(9), 1274–1284. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30469-2.
28. Reid, Brett M.; Permuth, Jennifer B.; Sellers, Thomas A. (2017). Epidemiology of ovarian cancer: a review. Cancer Biology & Medicine, 14(1), 9–32. DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2016.0084.
29. American College of Obstetricians and Gynecologists (2017). The Role of the Obstetrician–Gynecologist in the Early Detection of Epithelial Ovarian Cancer. Committee Opinion No. 716. Obstetrics & Gynecology, 130(3), e146–e149. DOI: 10.1097/AOG.0000000000002299.
30. Torre, Lindsey A.; Trabert, Britton; DeSantis, Carol E. et al. (2018). Ovarian cancer statistics, 2018. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 68(4), 284–296. DOI: 10.3322/caac.21456.
31. U.S. Preventive Services Task Force (2018). Screening for Ovarian Cancer: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA, 319(6), 588–594. DOI: 10.1001/jama.2017.21926.
32. van Driel, Wouter J.; Koole, Steven N.; Sikorska, Karolina et al. (2018). Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy in Ovarian Cancer. New England Journal of Medicine, 378(3), 230–240. DOI: 10.1056/NEJMoa1708618.
33. Lheureux, Stephanie; Gourley, Charlie; Vergote, Ignace; Oza, Amit M. (2019). Epithelial ovarian cancer. Lancet, 393(10177), 1240–1253. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)32552-2.
34. González-Martín, Antonio; Pothuri, Bhavana; Vergote, Ignace et al. (2019). Niraparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. New England Journal of Medicine, 381(25), 2391–2402. DOI: 10.1056/NEJMoa1910962.
35. Ray-Coquard, Isabelle; Pautier, Patricia; Pignata, Sandro et al. (2019). Olaparib plus Bevacizumab as First-Line Maintenance in Ovarian Cancer. New England Journal of Medicine, 381(25), 2416–2428. DOI: 10.1056/NEJMoa1911361.
36. National Comprehensive Cancer Network (2025). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Ovarian Cancer, Version 2025. Plymouth Meeting, PA: NCCN.