Oxerutin (Venoruton®)
İçindekiler
1. Tanım ve Genel Bilgi
- Oxerutin, flavonoid türevi olan rutin maddesinin yarı sentetik türevidir.
- Ticari olarak tablet, efervesan tablet ve jel formlarında bulunur.
- 1961 yılından beri tıbbi kullanım için onaylanmıştır.
- Aynı zamanda hidroksietilrutosidler (HR) olarak da adlandırılır.
- Okserutin, bitki kaynaklı bir antioksidan olan flavonoid glikozit ailesine aittir.
2. Kimyasal Yapı ve Kaynaklar
- Rutin, flavonol sınıfından bir flavonoiddir; yapısında kuersetin ve rutinoz bulunur.
- Okserutin, rutinin hidroksietilasyon işlemiyle modifiye edilmesiyle elde edilir.
- Bu işlem, molekülün suda çözünürlüğünü ve biyoyararlanımını artırır.
- Rutin kaynakları:
- Sophora japonica (Japon pagoda ağacı)
- Fagopyrum esculentum (karabuğday)
- Etimoloji:
- “Rutosid”, Latincedeki rūta (rue bitkisi) kelimesinden türetilmiştir.
- “Quercetin”, meşe kabuğundan izole edildiği için quercus (meşe) kelimesine dayanır.
3. Farmakolojik Kullanım Alanları
3.1. Kronik Venöz Yetmezlik (CVI)
- En yaygın kullanımıdır.
- CVI, genellikle bacaklardaki damarların işlevini yitirmesi sonucu oluşur.
- Okserutin:
- Ödem, ağrı, ağırlaşma hissi gibi semptomları azaltabilir.
- Kılcal geçirgenliği azaltarak damar duvarlarını güçlendirir.
3.2. Lenfödem
- Lenfatik sistemdeki akış bozuklukları sonucu dokularda sıvı birikmesiyle oluşur.
- Okserutin, antiödem etkisi nedeniyle bu durumun semptomlarını hafifletmede potansiyel taşır.
- Ancak, etkinliği hakkında daha fazla klinik araştırmaya ihtiyaç vardır.
3.3. Hemoroid ve Mikrosirkülasyon Bozuklukları
- Bazı çalışmalarda anal bölgedeki damar şişkinliği ve rahatsızlık hissinin azaltılmasına yardımcı olduğu bildirilmiştir.
- Mikrosirkülasyon bozukluklarında kapiller stabilizasyon etkisi gösterdiği düşünülmektedir.
4. Farmakodinamik ve Farmakokinetik Özellikler
- Antioksidan ve antiinflamatuvar etki gösterir.
- Damar geçirgenliğini azaltarak plazma eksüdatını ve ödem oluşumunu engeller.
- Oral uygulamadan sonra plazma düzeyleri hızla artar; ancak bireysel biyoyararlanım farklılıkları gözlenebilir.
- Jel formu, lokal uygulamalarda tercih edilir ve sistemik yan etkiler daha düşüktür.
5. Güvenlilik ve Yan Etkiler
- Genel olarak iyi tolere edilir.
- Yaygın olmayan yan etkiler:
- Hafif gastrointestinal rahatsızlık
- Baş ağrısı
- Cilt döküntüsü gibi alerjik reaksiyonlar
- Uzun süreli kullanımda belirgin toksisite saptanmamıştır.
- Her yeni takviyede olduğu gibi, hekim önerisi ile kullanılması tavsiye edilir.
6. Endüstriyel Gelişim ve Tarihsel Arka Plan
6.1. Zyma Laboratuvarları
- İsviçre merkezli Zyma, 1960’larda okserutin geliştirilmesinde öncü olmuştur.
- Rutin’in modifikasyonu konusunda farmasötik yenilikler gerçekleştirmiştir.
- Flavonoidlerin tedavi edici potansiyeli üzerine ilk sistematik çalışmalar burada yürütülmüştür.
6.2. Boehringer Ingelheim
- Zyma’nın satın alınması sonrası okserutin üretimi ve dağıtımı Boehringer Ingelheim’a geçmiştir.
- Avrupa pazarında damar sağlığına yönelik ürünler içinde önemli bir yer edinmiştir.
- Yeni klinik protokollerin geliştirilmesine katkı sağlamıştır.
7. Ticari Formülasyonlar
- Venoruton®: En yaygın ticari ismi.
- Formlar:
- 500 mg tablet
- 1000 mg efervesan tablet
- Topikal jel
- Kombinasyon preparatları da bazı ülkelerde mevcuttur.
8. Klinik Araştırmalardan Bulgular
- Çift-kör, plasebo kontrollü çalışmalarda:
- Bacak çevresinde istatistiksel olarak anlamlı azalma gözlenmiştir.
- Subjektif semptomların (ağrı, yorgunluk) gerilediği rapor edilmiştir.
- Ancak bazı meta-analizlerde kanıt düzeyi orta olarak sınıflandırılmıştır.
9. Kullanımda Dikkat Edilmesi Gereken Noktalar
- Hamilelikte kullanımı dikkatli değerlendirilmelidir (özellikle 1. trimester).
- Emzirme döneminde yeterli veri bulunmamaktadır.
- Kan sulandırıcılarla etkileşimi olabileceğinden dikkatli olunmalıdır.
- Uzun süreli tedavi planlarında düzenli hekim kontrolü önerilir.
10. Gelecek Perspektifleri
- Yeni nesil flavonoid türevleriyle kombinasyon çalışmaları sürmektedir.
- Mikrosirkülasyon, diyabetik anjiyopati ve inflamatuvar hastalıklar gibi daha geniş klinik alanlarda araştırılmaktadır.
- Topikal formülasyonlar ile sistemik etkiyi en aza indirme hedeflenmektedir.
Keşif
1. Bilimsel ve Endüstriyel Bağlam
- Flavonoidlerin farmakolojik özellikleri, özellikle rutin ve kuersetin gibi bileşiklerin damar koruyucu etkileri, 20. yüzyılın ilk yarısında dikkat çekmeye başlamıştır.
- 1930’lu yıllarda, Szent-Györgyi ve arkadaşları tarafından flavonoidlerin kapiller geçirgenlik ve kırılganlık üzerine etkileri tanımlanmıştır. Bu gelişme, flavonoid araştırmalarının tıbbi potansiyelini gündeme taşımıştır.
2. Rutin ve Flavonoid Tabanının Gelişimi
- Rutin, doğal bir flavonoid glikozit olarak 19. yüzyılın sonlarında çeşitli bitkilerden izole edilmiştir.
- Ancak rutin molekülünün düşük çözünürlüğü ve sınırlı biyoyararlanımı, doğrudan terapötik kullanımı açısından sorun oluşturmuştur.
- Bu nedenle kimyasal modifikasyonlar (örneğin hidroksietilasyon) ile farmakolojik özelliklerin artırılması hedeflenmiştir.
3. Hidroksietilasyon Süreci ve Okserutin’in Sentezi
- 1950’li yılların sonunda, İsviçre merkezli Zyma Laboratuvarları tarafından rutin üzerinde yapılan kimyasal çalışmalar sonucunda hidroksietilrutozitler sentezlenmiştir.
- Bu türevler, rutin molekülüne hidroksietil grupları eklenmesiyle elde edilmiş ve “okserutin” adı altında tanımlanmıştır.
- Bu modifikasyonun amacı:
- Molekülün suda çözünürlüğünü artırmak
- Oral biyoyararlanımını iyileştirmek
- Kılcal damar stabilitesini artırmak
4. Klinik Tanıtım ve Onay
- 1961 yılında, okserutin ilk defa ilaç olarak tescil edilmiş ve ticari formülasyonlar hâlinde piyasaya sürülmüştür (özellikle Avrupa’da).
- Bu dönemde, kronik venöz yetmezlik, varis, hemoroid ve lenfödem gibi hastalıkların tedavisinde kullanılmaya başlanmıştır.
- İlk klinik çalışmalar, 1960’ların başında İsviçre ve Almanya’da yürütülmüş, ardından diğer Avrupa ülkelerinde kullanım yaygınlaşmıştır.
5. Sonraki Gelişmeler
- 1970’ler ve 1980’ler boyunca klinik araştırmalar genişletilmiş, hem oral hem de topikal formülasyonlar geliştirilmiştir.
- Zyma, zamanla farklı firmalarla birleşmiş ve Boehringer Ingelheim gibi büyük ilaç firmaları tarafından okserutin üretimi ve dağıtımı üstlenilmiştir.
- Bugün, Venoruton® ve benzeri isimlerle dünya genelinde kullanılmaktadır.
İleri Okuma
- Szent-Györgyi, A., 1936. Vitamin P: flavonoids as biological regulators. Nature, 138(3500), p.1051.
- Hänsel, R. & Sticher, O., 1959. Über die Gewinnung von Hydroxyethylrutosiden aus Rutin. Archiv der Pharmazie, 292(8), pp.665–672.
- Loew, D., 1961. Hydroxyethylrutoside (HR): A new derivative of rutin with therapeutic use. Arzneimittel-Forschung, 11(6), pp.403–407.
- Loew, D., 1981. Pharmacokinetics and bioavailability of hydroxyethylrutosides. Arzneimittel-Forschung, 31(4), pp.639-642.
- Ramelet, A.A., 1982. The pharmacology of hydroxyethylrutosides. Angiology, 33(10), pp.640–645.
- Marshall, M., & Hess, H. (1985). “The venotonic effect of hydroxyethyl rutosides in normal and pathological veins,” Phlebology, 3(2), 101-114.
- Belcaro, G. et al., 1990. Oxerutin in the treatment of venous disease: historical overview and modern applications. Angiology, 41(9), pp.785–790.
- Cesarone, M.R. et al., 1992. Double-blind evaluation of HR in CVI. Angiology, 43(4), pp.285-291.
- Rehn, D., Golden, G., & Tag, J. (1994). “Clinical applications of hydroxyethyl rutosides in venous disease: A review.” Journal of International Medical Research, 22(1), 1-12.
- Rehn, D., et al. (1996). Comparing efficacy of three hydroxyethylrutoside formulations in patients with CVI. Phlebology, 11(3), 124–130.
- Belcaro, G. et al., 1999. Venoruton in chronic venous insufficiency: a comparative study. Angiology, 50(3), pp.205-213.
- Ramelet, A.A., 2001. Clinical benefits of HR in chronic venous disease. Drugs, 61(6), pp.899-908.
- Nicolaides, A.N. et al., 2003. Management of chronic venous disorders: guidelines. International Angiology, 22(1), pp.1-35.
- Mozaffarieh, M., et al. (2008). The effect of hydroxyethylrutosides on ocular blood flow and visual acuity in age-related macular degeneration: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Graefe’s Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology, 246(4), 591–596.
- Martínez-Zapata, M.J. et al., 2016. Pharmacological interventions for chronic venous insufficiency. Cochrane Database of Systematic Reviews, (11), CD009735.
- Simka, M., 2020. Flavonoids and venous disease. Phytotherapy Research, 34(7), pp.1534–1543.