Pethidin

Etimoloji

“Pethidin” adı, sentetik yapılı bu ilacın kimyasal sistematik adından ve yapısal özelliklerinden türetilmiştir. Uluslararası Jenerik İsmi (INN) olan “Pethidine”, Almanca ve diğer Avrupa dillerinde “Petidin” şeklinde de yazılır. İlaç aynı zamanda Anglo-Amerikan farmakolojide meperidine olarak da bilinir (özellikle ABD’de).

İngilizce’deki “pethidine” ismi, şu kök unsurlardan türemiştir:

“phen”: Fenil halkası içeren yapıya atıfta bulunur (aromatik yapı).
“et”: Etanol veya etil grubuna gönderme yapar (yan zincirinde etil ester grubu bulunur).
“id” / “ine”: Sentetik bileşiklerde yaygın son ek; genellikle amin yapılarında veya türevlerinde kullanılır.
“ine”: Alkaloid benzeri etki gösteren maddelere verilen klasik son ek.

1. Tanım ve Genel Bilgiler

Petidin (Uluslararası Jenerik İsmi: Pethidine; INN), opioid analjezikler grubuna ait sentetik bir ağrı kesici ilaçtır. İlk olarak 1939 yılında sentetik bir antikolinerjik olarak geliştirilmiş, ancak kısa süre içinde güçlü analjezik (ağrı kesici) etkilerinin keşfedilmesiyle klinik kullanıma sunulmuştur. Kimyasal olarak fenilpiperidin türevi olan bu bileşik, morfinden türeyen geleneksel opioidlerden yapısal olarak farklıdır. İsviçre’de ve birçok ülkede on yıllardır tıbbi kullanım için onaylıdır ve enjeksiyonluk çözelti formunda ticari olarak temin edilebilmektedir. Ancak, bağımlılık ve toksisite riski nedeniyle yalnızca reçeteyle verilmekte ve sıkı yasal kontrollere tabi tutulmaktadır.

2. Farmakodinamik Özellikler

Petidin, başlıca μ-opioid (mu) reseptörleri üzerine etkili olup, bu reseptörlere agonist olarak bağlanmak suretiyle analjezik etkilerini gösterir. μ-opioid reseptörlerinin uyarılması ile:

Ağrı eşiği yükselir,
Ağrı algısında azalma meydana gelir,
Merkezi sinir sistemi (MSS) düzeyinde sedasyon ve öfori gözlenebilir.

Petidin, morfine kıyasla antikolinerjik etkilere (örneğin miydriyazis, ağız kuruluğu) daha belirgin şekilde sahiptir. Aynı zamanda doğrudan serotonerjik sistem üzerinde de etki gösterebilir; bu özelliği özellikle monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOİ) ile birlikte kullanıldığında ciddi advers etkiler doğurabilir.

3. Farmakokinetik Özellikler

Uygulama yolları: Oral, intramüsküler (i.m.), subkutan (s.c.), intravenöz (i.v.).
Biyoyararlanım: Oral uygulamada düşük (yaklaşık %50), parenteral yollarda daha yüksektir.
Etki başlangıcı: Parenteral uygulamada 10–15 dakika içinde.
Etki süresi: Göreceli olarak kısa; genellikle 2–4 saat.
Metabolizma: Karaciğerde özellikle norpethidin adlı aktif metabolite dönüşür. Norpethidin, nörotoksik etkileri ile bilinir (örneğin tremor, nöbet).
Eliminasyon: Renal (böbrekler yoluyla), yarı ömrü 2.5–4 saat arasındadır.

4. Klinik Kullanım ve Endikasyonlar

Petidin, özellikle akut orta ile şiddetli ağrı durumlarında kullanılır. Başlıca kullanım alanları şunlardır:

Travmatik ağrılar
Postoperatif ağrılar
Doğum ağrısı (obstetrik analjezi)
Onkolojik ağrı (nadir; genellikle başka opioidler tercih edilir)

Ancak kısa etki süresi, nörotoksik metabolit oluşumu ve etkileşim potansiyeli nedeniyle günümüzde daha güvenli ve uzun etkili opioidler (örneğin morfin, oksikodon) ile yer değiştirmiştir.

5. Yan Etkiler ve Toksisite

Petidin, klasik opioid yan etkilerine ek olarak spesifik riskler de taşır. Olası advers etkiler arasında:

Santral sinir sistemi: Sedasyon, baş dönmesi, konfüzyon, konvülsiyon (özellikle böbrek yetmezliğinde biriken norpetidin nedeniyle)
Solunum sistemi: Solunum depresyonu (doz bağımlıdır)
Gastrointestinal: Bulantı, kusma, kabızlık
Kardiyovasküler sistem: Hipotansiyon, taşikardi
Genitoüriner sistem: İdrar retansiyonu
Serotonin sendromu: MAO inhibitörleri ile birlikte kullanımda potansiyel olarak ölümcül serotonin sendromu gelişebilir. Bu kombinasyon kesinlikle kontrendikedir.

6. Kontrendikasyonlar ve Uyarılar

MAO inhibitörleriyle birlikte kullanımı kesinlikle kontrendikedir.
Epileptik hastalarda veya konvülsiyon riski yüksek bireylerde dikkatli kullanılmalıdır.
Böbrek yetmezliğinde, norpetidin birikimi nedeniyle nörotoksisite riski artar.
Gebelik ve emzirme döneminde, fetal solunum depresyonu ve neonatal yoksunluk sendromu riski göz önüne alınarak dikkatli değerlendirilmelidir.

7. Kimyasal Yapı ve Fiziksel Özellikler

Moleküler formül: C₁₅H₂₁NO₂
Moleküler ağırlık (Mr): 247.3 g/mol
Yapısal sınıf: Fenilpiperidin türevi
IUPAC adı: Ethyl 1-methyl-4-phenylpiperidine-4-carboxylate
Fiziksel özellikler: Petidin genellikle hidroklorür tuzu (petidin hidroklorür) formunda bulunur. Bu form, beyaz kristal bir tozdur ve suda çok iyi çözünür.

8. Tarihçe ve Sentez

Petidin, ilk kez 1939 yılında IG Farben laboratuvarlarında antikolinerjik (atropin-benzeri) etkiler oluşturmak amacıyla sentezlenmiştir. Ancak daha sonra güçlü analjezik etkileri nedeniyle opioid analjezik olarak klinik kullanıma alınmıştır. Sentetik opioidler arasında yer alması, bitkisel kaynaklı morfinden yapısal olarak ayrılmasına rağmen benzer farmakolojik özellikler göstermesini sağlar.

9. Klinik Önemi ve Güncel Durum

Günümüzde petidin kullanımı, potansiyel nörotoksisite, kısa etki süresi ve MAOİ etkileşimi nedeniyle birçok klinik durumda ikinci veya üçüncü basamak tercih konumundadır. Dünya Sağlık Örgütü (WHO) dahil olmak üzere pek çok kılavuz, petidinin kronik ağrıda kullanımını önermez. Modern opioid tedavisinde daha stabil farmakokinetiğe sahip ilaçlar tercih edilmektedir.

Keşif

1. Sentez ve Başlangıç Amaç (1937–1939)

Petidin ilk kez 1937 yılında Almanya’daki IG Farbenindustrie AG (kısaca IG Farben) şirketine bağlı bilim insanları tarafından sentezlenmiştir. IG Farben, o dönemde Almanya’nın en büyük kimya ve ilaç firmasıydı ve Bayer, BASF, Hoechst gibi şirketlerin birleşiminden oluşuyordu.

Petidin’in sentezinden sorumlu kimyagerler arasında özellikle Otto Eisleb (1903–1984) ve Otto Schaumann isimleri öne çıkar. Eisleb, kimyasal sentez üzerinde çalışırken, Petidin’in (o zamanki deneysel kod adıyla I.G. 1199 veya Hoechst 10820) antikolinerjik bir madde olarak değerlendirilebileceğini düşünmüştü. Amaç, atropin benzeri etkiler gösteren ve spazm çözücü olarak kullanılabilecek bir bileşik geliştirmekti.

Ancak deneyler sırasında bu bileşiğin, antikolinerjik etkilerden ziyade belirgin analjezik (ağrı kesici) etkilere sahip olduğu fark edildi. Bu durum, ilacın opioid reseptörleriyle ilişkili etkileri olduğuna dair ilk ipucunu verdi.

2. Ağrı Kesici Olarak Tanımlanması (1939)

1939 yılına gelindiğinde, Petidin’in güçlü analjezik özellikleri artık açıkça belgelenmişti. Morfin ile yapılan karşılaştırmalı testlerde, özellikle akut ağrı modellerinde etkili olduğu ve daha az bağımlılık potansiyeli taşıyabileceği düşünülmüştü.

Bu bağlamda, Petidin tarihte ilk sentetik opioid analjezik olarak tanımlanmıştır. Daha önce yalnızca afyon türevlerinden (örneğin morfin, kodein) elde edilen opioidlerin yerine, tamamen laboratuvarda sentezlenmiş bir alternatifin geliştirilmiş olması, analjezik farmakoloji açısından devrim niteliğindeydi.

3. Klinik Tanıtım ve Ticarileştirme (1940’lar)

Petidin, kısa sürede çeşitli ticari isimlerle pazarlanmaya başladı:

Dolantin® (Hoechst, Almanya – 1940)
Demerol® (Winthrop-Stearns, ABD – 1943)
Dolargan® gibi diğer isimlerle Avrupa’da da piyasaya sürüldü.

1942 yılında, Amerikan ordusu ve sivil hastanelerde kullanım için büyük çaplı üretime geçildi. Özellikle savaş sırasında, morfin rezervlerinin sınırlı olması nedeniyle Petidin, acil analjezik ihtiyaçlarda alternatif olarak tercih edildi.

4. Dünya Savaşları ve Soğuk Savaş Dönemi Kullanımı

II. Dünya Savaşı sırasında Petidin, hem Almanya’da hem de Müttefik ülkelerde analjezik olarak yaygın biçimde kullanıldı.
1950’li ve 60’lı yıllarda, doğum sırasında ağrı kontrolü için obstetrik analjezik olarak kullanımı yaygındı.
Aynı dönemde, bağımlılık riski ve norpetidin metabolitinin nörotoksik etkileri yavaş yavaş anlaşılmaya başlandı.

Özet Kronoloji

Yıl	Olay
1937	Otto Eisleb ve Otto Schaumann tarafından IG Farben’de sentezlendi (başlangıçta antikolinerjik olarak).
1939	Analjezik etkileri keşfedildi; opioid olarak sınıflandırıldı.
1940	Hoechst tarafından Almanya’da Dolantin® ismiyle piyasaya sunuldu.
1943	ABD’de Demerol® ticari ismiyle kullanıma girdi.
1950’ler	Obstetrik ve cerrahi analjezik olarak yaygınlaştı.
1970’ler sonrası	Norpetidin metaboliti nedeniyle kullanımı azalmaya başladı.

İleri Okuma

Fraser, H. F. et al. (1957). The comparative addiction liability of oral opiates in man. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 119(4), 433–442.
Jaffe, J. H. & Martin, W. R. (1975). Opioid analgesics and antagonists. In: Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 5th ed., Macmillan, pp. 245–283.
WHO Expert Committee on Drug Dependence (1989). Twenty-fifth report. WHO Technical Report Series, 882, World Health Organization.
Couper, I. D. et al. (2000). Pethidine: should it still be used?. South African Family Practice, 22(6), 12–17.
Eisenach, J. C. (2004). Opioids for the treatment of chronic pain: new perspectives. Current Opinion in Anaesthesiology, 17(5), 451–455.
Klausz, G. & Starek, M. (2016). Pethidine – A review of its use and safety profile. Acta Poloniae Pharmaceutica – Drug Research, 73(1), 13–22.