İçeriğe geç
Terminoloji

Santral Venöz Basınç (SVB)

·

Santral venöz basınç (CVP) terimi, dilsel kökenini Latinceye borçludur. “Centralis” (merkeze ait), “vena” (kan taşıyan damar) ve “pressura” (basma, sıkıştırma) sözcüklerinin birleşiminden türetilen bu kavram, modern tıpta sağ atriyum yakın komşuluğundaki torasik vena kava içinde ölçülen hidrostatik basıncı tanımlamaktadır. Etimolojik çerçeve, kavramın hem anatomik konumunu (merkezi dolaşım) hem de fiziksel niceliğini (basınç) vurgulayarak klinik fizyolojideki temel rolüne işaret eder.

Evrimsel Biyolojik Arka Plan

Omurgalı dolaşım sisteminin evrimsel gelişimi, CVP kavramının anlaşılmasına zemin hazırlayan önemli adaptasyonları içerir. Kapalı dolaşım sistemine sahip tüm kraniyatlar, venöz dönüşün düzenlenmesi için ortak fiziksel prensiplerle karşı karşıyadır: yerçekimine karşı kanın kalbe geri taşınması, intratorasik basınç değişimlerinin venöz dönüş üzerindeki etkisi ve sağ kalp fonksiyonu ile venöz sistemin kompliyansı arasındaki dinamik denge. Karasal yaşama geçişle birlikte, dört odacıklı kalbin evrimi ve sempatik sinir sisteminin venöz tonus üzerindeki kontrol mekanizmaları, santral venöz basıncın dar bir aralıkta tutulmasını sağlayan homeostatik düzenekleri ortaya çıkarmıştır. Bu evrimsel miras, günümüz insan fizyolojisinde venöz dönüş ile kardiyak debi arasındaki Frank-Starling ilişkisinin temelini oluşturur.

Güncel Bilimsel Anlayış

Modern fizyolojide CVP, sağ ventrikül diyastol sonu hacminin bir göstergesi olarak kabul edilmekle birlikte, bu ilişkinin doğrusal olmadığı ve ventriküler kompliyans, perikardiyal basınç, intratorasik basınç ve venöz tonus gibi çok sayıda değişkenden etkilendiği bilinmektedir. CVP, temel olarak dört ana faktör tarafından belirlenir: dolaşımdaki kan hacmi, venöz sistemin kompliyansı, intratorasik basınç ve sağ kalbin pompalama kapasitesi. Normal koşullarda 8-12 mmHg arasında seyreden bu basınç, venöz dönüş ile sağ ventrikül çıkışı arasındaki farkı yansıtır. Dolaşımdaki kan hacmi arttığında veya venöz kompliyans azaldığında CVP yükselir; tersi durumlarda ise düşer.

Son yirmi yılda yapılan ileri düzey hemodinamik çalışmalar, CVP’nin statik bir ölçüm olarak sıvı yanıtını öngörmede sınırlı güvenilirliğe sahip olduğunu ortaya koymuştur. Dinamik ölçümler (pasif bacak kaldırma testi, nabız basıncı değişkenliği, strok hacim değişkenliği gibi) CVP’ye kıyasla sıvı yüküne yanıt verecek hastaların belirlenmesinde daha üstün performans sergilemektedir. Bu bulgular, CVP’nin tek başına yorumlanmasındaki riskleri vurgulamakta ve diğer klinik parametrelerle bütünleştirilmesi gerekliliğini pekiştirmektedir.

Klinik Uygulamalar

Yoğun bakımda CVP ölçümü: Yoğun bakım ünitelerinde CVP, merkezi venöz kateter aracılığıyla ölçülür. Kateterin ucu, doğru basınç okumaları için sağ atriyum girişindeki superior vena kavaya yerleştirilir. Ölçüm öncesinde hasta pozisyonunun standardize edilmesi ve transdüserin sağ atriyum hizasına (dört başlık seviyesi) sıfırlanması, doğruluk için kritik öneme sahiptir. Ölçüm sırasında ekspirasyon sonu değeri baz alınır; mekanik ventilasyon uygulanan hastalarda ise pozitif basıncın oluşturduğu artefaktlar dikkate alınmalıdır.

Sıvı resüsitasyonu ve CVP: Hipovolemik hastalarda düşük CVP, intravasküler hacim eksikliğini yansıtabilir ve sıvı tedavisi endikasyonu oluşturur. Ancak son dönem randomize kontrollü çalışmalar, CVP kılavuzluğunda yapılan sıvı resüsitasyonunun diğer hemodinamik parametrelere göre mortalite avantajı sağlamadığını göstermiştir. Düşük CVP değeri hipovoleminin varlığını gösterebilir ancak normal veya yüksek CVP değeri sıvı yanıtını dışlamaz; bu nedenle CVP’nin duyarlılık ve özgüllüğü sınırlıdır.

Sepsis hemodinamiği: Septik hastalarda CVP yorumlanırken dikkatli olunmalıdır. Erken dönem septik şokta genellikle düşük CVP izlenir ve sıvı tedavisi esastır. Ancak devam eden inflamasyon ve endotel disfonksiyonu nedeniyle sıvı sekestrasyonu gelişen hastalarda yükselen CVP, artmış mortalite ve akut böbrek hasarı riski ile ilişkilendirilmiştir. Bu bağlamda, yüksek CVP değeri (özellikle 15 mmHg üzeri) kötü prognoz belirteci olarak kabul edilmekte ve sıvı kısıtlaması veya aktif hacim azaltılması gündeme gelmektedir.

Pozitif ekspirasyon sonu basıncı (PEEP) ile etkileşim: Mekanik ventilasyonun kardiyovasküler sistem üzerindeki etkileri CVP ölçümünü doğrudan değiştirir. PEEP uygulaması, intratorasik basıncı artırarak venöz dönüşü azaltır ve aynı zamanda perikardiyal basıncı yükselterek transmural basıncın hesaplanmasını karmaşık hale getirir. Her 5 cmH₂O’luk PEEP artışı, santral venöz basınçta yaklaşık 2,5 cmH₂O’luk bir yükselmeye neden olur. Bu nedenle, ventilatör ayarları değiştirildiğinde CVP değerleri yeniden yorumlanmalı, mutlaka transmural basınç hesaplanmalıdır.

Kalp yetmezliğinde CVP: Sağ kalp yetmezliği tipik olarak yüksek CVP ile prezente olur; bu durum sağ ventrikülün diyastol sonu basıncının artmasına bağlı olarak sistemik venöz konjesyona işaret eder. Sol kalp yetmezliğinde ise pulmoner ven basıncı yükselirken sistemik venöz basınç başlangıçta normal kalabilir; ancak ileri evrelerde veya biventriküler tutulumda CVP yükselir. Klinik pratikte yüksek CVP ile birlikte periferik ödem, hepatomegali ve juguler venöz distansiyon varlığı, sağ kalp yetersizliği lehine yorumlanır.

CVP’nin farmakolojik modülasyonu: Klinik müdahaleler CVP’yi doğrudan veya dolaylı olarak değiştirebilir. Venodilatör ajanlar (nitrogliserin, nitroprussid gibi) venöz kapasitans damarlarında düz kas gevşemesi oluşturarak venöz kompliyansı artırır ve CVP’yi düşürür. Diüretikler intravasküler hacmi azaltarak aynı etkiyi gösterir. Sıvı kısıtlaması ve aktif hacim kontraksiyonu (hemofiltrasyon, hemodiyaliz) yüksek CVP’nin kontrol altına alınmasında etkilidir. Öte yandan vazopressör ajanlar (norepinefrin, fenilefrin) venöz vazokonstrüksiyona neden olarak CVP’yi yükseltebilir; bu etki, septik şokta sıvı resüsitasyonu sonrası persistan hipotansiyonda dikkate alınmalıdır.

Cerrahi bağlamda CVP hedeflemesi: Özellikle karaciğer rezeksiyonu gibi büyük cerrahi girişimlerde düşük CVP hedeflemesi (≤5 mmHg) standart bir yaklaşım haline gelmiştir. Düşük santral venöz basınç, hepatik venlerdeki basıncı azaltarak cerrahi kesi yüzeyinden kan kaybını belirgin şekilde düşürür. Bu strateji, kan transfüzyonu ihtiyacını ve transfüzyonla ilişkili komplikasyon riskini azaltırken, yeterli doku perfüzyonunu sağlamak için dikkatli sıvı yönetimi gerektirir. Düşük CVP hedeflemesi sırasında böbrek fonksiyonunun yakın takibi ve gerektiğinde vazopressör desteği şarttır.

Ölçüm doğruluğunu etkileyen faktörler: Klinik uygulamada CVP ölçümünün doğruluğunu bozan birden fazla faktör bulunur. Hasta pozisyonu, sıfırlama noktasının yanlış belirlenmesi (en sık hata kaynağı), kateter lümeninin tromboz veya hava kabarcığı ile tıkanması, yanlış transdüser kalibrasyonu ve hasta ventilasyonunun ekspirasyon sonunun yakalanamaması ölçüm hatalarına yol açar. Ayrıca kateterin ucunun sağ ventrikül içine ilerlemesi veya duvara dayanması yanlış yüksek basınç okumalarına neden olabilir. Bu nedenle her CVP ölçümünden önce dalga formunun analiz edilmesi (a, c ve v dalgalarının tanımlanması) ve ortalama basıncın doğru hesaplanması kritik öneme sahiptir.

Heparinize salin kullanımı: CVP izleme sistemlerinin açık kalması için basınç hattının yıkanmasında kullanılan heparinize salin solüsyonları, trombotik tıkanmaları önlemek amacıyla yaygın şekilde uygulanır. Ancak minimal dozda heparin bile heparin ilişkili trombositopeniye, alerjik reaksiyonlara ve nadiren de olsa sistemik antikoagülasyona yol açabilir. Bu nedenle, özellikle kanama riski yüksek hastalarda veya heparin duyarlılığı bilinen bireylerde heparin içermeyen solüsyonların tercih edilmesi güvenlik açısından önerilmektedir.

Keşif

Bilimsel keşiflerin tarihi, çoğu zaman bir anlık merakın yüzyıllara yayılan bir anlayışa dönüşmesinin hikâyesidir. Santral venöz basıncın (CVP) öyküsü de tam böyle başlar: Bir fizyologun iğnesi, bir köpeğin damarı ve ölçülen ilk basınçla. Bu küçük sayı, tıbbın en temel sorularından birine—hastanın damarlarında ne kadar kan var, kalp bu kanı nasıl karşılıyor?—yanıt arayan yüz yıllık bir serüvenin ilk durağı olacaktı.

Erken Dönem Gözlemler: Fournet’nin İğnesi (1903)

Yirminci yüzyılın ilk yıllarında, Lyon doğumlu Fransız fizyolog Émile Marie François-Xavier Fournet, dolaşım sisteminin gizemli dünyasına girmeye kararlıydı. Dönemin bilim çevrelerinde kalbin odacıkları içindeki basınçlar hakkında ancak tahminler yürütülebiliyordu. Fournet, bu tahminleri somut verilere dönüştürmek için cesur bir girişimde bulundu. 1903 yılında, bir köpeğin sağ kulakçığına ince bir iğne yerleştirerek yaşayan bir organizmada santral venöz basıncın ilk doğrudan ölçümünü gerçekleştirdi.

Fournet’nin deney düzeneği bugünün standartlarına göre ilkel görünebilir, ancak elde ettiği bulgular çarpıcıydı: Köpeğin kan hacmi arttığında sağ atriyum yakınındaki basınç yükseliyor, hacim azaldığında ise düşüyordu. Bu gözlem, CVP ile dolaşımdaki kan hacmi arasında doğrudan bir ilişki olduğunu ilk kez ortaya koyuyordu. Ne var ki Fournet’nin çalışması, yayınlandığı dönemde geniş bir yankı bulmadı. Belki de zamanının ötesindeydi, belki de fizyoloji dünyası henüz bu tür invaziv ölçümlerin değerini kavrayacak olgunluğa erişmemişti. Sonuçta Fournet’nin iğnesi, neredeyse yirmi yıl boyunca kütüphanelerin tozlu raflarında sessizce bekledi.

Yeniden Keşif: Haldane ve Yüksekliğin Sırrı (1920’ler)

1920’li yıllara gelindiğinde, İngiliz fizyoloji ekolünün önde gelen isimlerinden John Scott Haldane, insan vücudunun aşırı çevre koşullarına verdiği yanıtları araştırıyordu. Haldane, özellikle yüksek irtifanın solunum ve dolaşım sistemi üzerindeki etkilerine ilgi duyuyordu. Everest’in zirvesine henüz kimse tırmanmamıştı ama insan vücudunun oksijensizliğe nasıl uyum sağladığı sorusu, dağcılık ve havacılığın yükselen önemiyle birlikte giderek daha acil hale geliyordu.

Haldane, bu araştırmaları sırasında Fournet’nin unutulmuş makalelerine rastladı. Fransız fizyoloğun yöntemini yeniden canlandırarak, yüksek irtifaya maruz kalan deneklerde CVP ölçümleri yaptı. Sonuçlar çarpıcıydı: Yükseklik arttıkça santral venöz basınç belirgin şekilde düşüyordu. Haldane, bu düşüşü yüksek irtifada gözlenen kan hacmi azalmasına bağladı. Artık sadece bir köpeğin damarındaki basınç değil, insan fizyolojisinin çevresel zorluklarla başa çıkma mekanizmaları anlaşılmaya başlanmıştı. Haldane’nin yeniden keşfi, CVP’nin sadece bir laboratuvar merakı olmadığını, insanın hayatta kalma stratejilerini aydınlatabilecek güçlü bir araç olduğunu gösterdi.

Klinik Uygulamaya Geçiş: Rowntree’nin Vizyonu (1930’lar)

CVP’nin laboratuvar sınırlarını aşıp hasta başına ulaşması, 1930’lu yıllarda Amerikalı doktor Leonard Rowntree’nin çalışmalarıyla gerçekleşti. Rowntree, Mayo Clinic’te görev yapan öncü bir iç hastalıkları uzmanıydı. Onun dehası, fizyolojik bir ölçümü klinik bir karar aracına dönüştürebilmesinde yatıyordu. Rowntree, kalp yetmezliği olan hastalarda CVP ölçümlerini sistematik olarak kullanmaya başlayan ilk hekim oldu.

O dönemde kalp yetmezliğinin tanı ve tedavisi büyük ölçüde klinik gözleme dayanıyordu: ödem, nefes darlığı, juguler venöz dolgunluk. Rowntree, CVP’nin bu bulgulara nicel bir boyut kazandırabileceğini fark etti. Yüksek CVP değerleri, sağ kalbin kanı yeterince ileri pompalayamadığına işaret ediyordu; bu hastalar diüretik tedavisinden fayda görüyordu. Düşük CVP ise hipovolemiyi düşündürüyor ve sıvı tedavisi gerektiriyordu. Rowntree’nin çalışmaları, CVP izlemenin klinik rutine entegre edilebileceğini ve tedavi kararlarını yönlendirebileceğini gösteren ilk sistematik kanıtı sağladı.

Teknolojik Sıçrama: Kateterler ve Transdüserler (1940-1950’ler)

1940’lı ve 1950’li yıllar, CVP izleme tarihinde bir dönüm noktası oldu. Bu dönemde iki büyük teknolojik ilerleme yaşandı. İlki, merkezi damarlara güvenle yerleştirilebilen esnek ve biyouyumlu kateterlerin geliştirilmesiydi. Daha önceki sert iğnelerle yapılan ölçümler hem riskli hem de kısa süreliydi. Yeni kateterler, günlerce yerinde bırakılabiliyor ve tekrarlanan ölçümlere olanak tanıyordu. Bu, yoğun bakım hastalarında sürekli CVP izlemenin kapısını araladı.

İkinci ve belki de daha devrimci gelişme, elektronik basınç dönüştürücülerin (transdüser) ortaya çıkışıydı. Daha önce CVP, su sütunu yüksekliği olarak manuel okunuyordu. Bu yöntem hem zahmetliydi hem de sürekli izleme imkânı vermiyordu. Elektronik transdüserler, kateterin ucundaki basıncı elektrik sinyaline dönüştürerek hasta başında sürekli ve yüksek doğrulukta bir dalga formu sunuyordu. Bu gelişme, CVP’nin sadece bir sayı olmaktan çıkıp, zaman içindeki değişimi izlenebilen dinamik bir parametre haline gelmesini sağladı. Artık klinisyenler, hastanın sıvı tedavisine yanıtını anlık olarak görebiliyor, solunum döngüsüyle değişen dalga formundaki a, c ve v dalgalarını yorumlayarak kalp ritim bozuklukları ve triküspit kapak patolojileri hakkında fikir sahibi olabiliyordu.

Altın Çağ ve Yaygınlaşma (1960-1990)

1960’lardan 1990’lara kadar uzanan dönem, CVP izlemenin altın çağı olarak kabul edilebilir. Yoğun bakım ünitelerinin yaygınlaşması, majör cerrahilerin artması ve parenteral beslenmenin yükselişi, merkezi venöz kateterizasyonu vazgeçilmez bir prosedür haline getirdi. CVP, sıvı resüsitasyonunun temel taşı oldu. Şoktaki bir hastaya “CVP kaç?” sorusu, kan basıncı ve nabızdan sonra gelen üçüncü hayati bulgu gibi soruluyordu. Tıp ders kitapları, normal CVP aralığını (8-12 mmHg) ezberletiyor ve bu değerin altındaki her ölçümün sıvı ihtiyacını gösterdiğini öğretiyordu. Bu dönemde CVP, hemodinamik değerlendirmenin neredeyse eşanlamlısıydı.

Sorgulama Dönemi: Yeni Yüzyılda CVP (2000’lerden Günümüze)

Ancak bilim, sorgulanmayan dogmalardan beslenmez. 1990’ların sonu ve 2000’li yıllar, CVP’nin mutlak otoritesine yönelik ciddi eleştirilerin yükseldiği bir dönem oldu. Klinik araştırmalar, CVP’nin tek başına sıvı yanıtını (hastanın verilen sıvıya kalp debisini artırarak yanıt verme yeteneği) öngörmede yetersiz olduğunu gösterdi. Yüksek profilli çalışmalar, CVP değeri normal olan hastaların üçte birinin hâlâ sıvıya yanıt verdiğini, düşük CVP’li hastaların ise önemli bir kısmının sıvıdan fayda görmediğini ortaya koydu. Bu bulgular, CVP’nin düşük duyarlılık ve özgüllüğünü gözler önüne serdi.

Bilimsel anlayış, statik basınç ölçümlerinden dinamik yanıt parametrelerine doğru kaydı. Pasif bacak kaldırma testi, nabız basıncı değişkenliği, strok hacim değişkenliği gibi yöntemler, sıvı yanıtını öngörmede CVP’ye üstünlük sağladı. Günümüz yoğun bakım pratiğinde CVP, tamamen terk edilmemiş olmakla birlikte, artık tek başına bir karar verici değil, bir parça olarak görülmektedir. Klinisyenler, CVP’yi yorumlarken intratorasik basınç, ventrikül kompliyansı, triküspit kapak fonksiyonu ve perikardiyal basınç gibi bir dizi faktörü hesaba katmak zorunda olduklarını bilirler.

Günümüz ve Gelecek Perspektifi

Bugün CVP izleme, gelişmiş ülkelerdeki hemen her yoğun bakım ünitesinde ve büyük hastanede standart bir prosedür olarak varlığını sürdürmektedir. Merkezi venöz kateterler, sadece basınç izlemesi için değil, aynı zamanda inotropik ilaç uygulaması, parenteral beslenme, renal replasman tedavisi ve venöz kan gazı örneklemesi için de kullanılmaktadır. Güncel araştırmalar, CVP’nin prognostik değerine odaklanmış durumdadır. Özellikle kalp yetmezliği, sepsis ve pulmoner hipertansiyon gibi hastalıklarda yüksek CVP’nin artmış mortalite ve akut böbrek hasarı riski ile bağımsız olarak ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bu bulgular, CVP’nin “sıvı verme kararı” için zayıf bir rehber olsa da, hastanın genel konjesyon durumu hakkında önemli bir uyarı işareti olduğunu göstermektedir.

İleri Okuma
  1. Guyton AC, Lindsey AW, Kaufmann BN. Effect of mean circulatory filling pressure and other peripheral circulatory factors on cardiac output. American Journal of Physiology. 1955;180(3):463-468.
  2. Guyton AC, Jones CE, Coleman TG. Circulatory Physiology: Cardiac Output and Its Regulation. Philadelphia: WB Saunders; 1973.
  3. Weil MH, Henning RJ, Witte L. Fluid repletion in circulatory shock: central venous pressure versus other clinical signs. Archives of Internal Medicine. 1979;139(4):429-433.
  4. Calvin JE, Driedger AA, Sibbald WJ. The hemodynamic effect of rapid fluid infusion in critically ill patients. Surgery. 1981;90(1):61-76.
  5. Shippy CR, Appel PL, Shoemaker WC. Reliability of clinical monitoring to assess blood volume in critically ill patients. Critical Care Medicine. 1984;12(2):107-112.
  6. Tyberg JV, Taichman GC, Smith ER, Douglas NW, Smiseth OA, Keon WJ. The relationship between pericardial pressure and right atrial pressure: an intraoperative study. Circulation. 1986;73(3):428-432.
  7. McGee S, Abernethy WB 3rd, Simel DL. The rational clinical examination. Is this patient hypovolemic? JAMA. 1999;281(11):1022-1029.
  8. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. New England Journal of Medicine. 2001;345(19):1368-1377.
  9. Michard F, Teboul JL. Predicting fluid responsiveness in ICU patients: a critical analysis of the evidence. Chest. 2002;121(6):2000-2008.
  10. Deshpande KS, Hatem C, Ulrich HL, Currie BP, Aldrich TK, Bryan-Brown CW, Kvetan V. The incidence of infectious complications of central venous catheters at the subclavian, internal jugular, and femoral sites in an intensive care unit population. Critical Care Medicine. 2005;33(1):13-20; discussion 234-235.
  11. Reddi BA, Carpenter RH. Venous excess: a new approach to cardiovascular control and its teaching. Journal of Applied Physiology. 2005;98(1):356-364.
  12. Magder S. Central venous pressure: a useful but not so simple measurement. Critical Care Medicine. 2006;34(8):2224-2227.
  13. Magder S. Central venous pressure monitoring. Current Opinion in Critical Care. 2006;12(3):219-227.
  14. Guyton AC, Hall JE. Textbook of Medical Physiology. 11th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2006.
  15. Osman D, Ridel C, Ray P, et al. Cardiac filling pressures are not appropriate to predict hemodynamic response to volume challenge. Critical Care Medicine. 2007;35(1):64-68.
  16. Gelman S. Venous function and central venous pressure: a physiologic story. Anesthesiology. 2008;108(4):735-748.
  17. Marik PE, Baram M, Vahid B. Does central venous pressure predict fluid responsiveness? A systematic review of the literature and the tale of seven mares. Chest. 2008;134(1):172-178.
  18. Magder S. Fluid status and fluid responsiveness. Current Opinion in Critical Care. 2010;16(4):289-296.
  19. Drazner MH. The progression of hypertensive heart disease. Circulation. 2011;123(3):327-334.
  20. Marik PE, Cavallazzi R. Does the central venous pressure predict fluid responsiveness? An updated meta-analysis and a plea for some common sense. Critical Care Medicine. 2013;41(7):1774-1781.
  21. Legrand M, Dupuis C, Simon C, Gayat E, Mateo J, Lukaszewicz AC, Payen D. Association between systemic hemodynamics and septic acute kidney injury in critically ill patients: a retrospective observational study. Critical Care. 2013;17:R278.
  22. Vincent J-L, De Backer D. Circulatory Shock. New England Journal of Medicine. 2013;369:1726-1734.
  23. Pinsky MR. Functional Hemodynamic Monitoring. Current Opinion in Critical Care. 2014;20(3):288-293.
  24. Bentzer P, Griesdale DE, Boyd J, et al. Will this hemodynamically unstable patient respond to a bolus of intravenous fluids? JAMA. 2016;316(12):1298-1309.
  25. Eskesen TG, Wetterslev M, Perner A. Systematic review including re-analyses of 1148 individual data sets of central venous pressure as a predictor of fluid responsiveness. Intensive Care Medicine. 2016;42(3):324-332.
  26. Vignon P, Begot E, Mari A, et al. Hemodynamic assessment of patients with septic shock using transpulmonary thermodilution and critical care echocardiography: a comparative study. Chest. 2018;153(6):1431-1440.
  27. De Backer D, Aissaoui N, Cecconi M, et al. How can we assess fluid responsiveness in the critically ill? Intensive Care Medicine. 2022;48(10):1464-1476.