Siklopamin, esas olarak Veratrum californicum bitkisinde bulunan, Kaliforniya mısır zambağı veya sahte kardelen olarak da bilinen doğal olarak oluşan bir steroidal alkaloiddir. Özellikle embriyonik gelişim ve hücre farklılaşmasında önemli bir düzenleyici olan Hedgehog sinyal yolunu engellemede güçlü biyolojik aktiviteleriyle bilinen jervine alkaloidleri olarak bilinen bir bileşik grubunun parçasıdır.
Keşif ve Köken
- Keşif: Siklopamin, 1950’lerde, Batı Amerika Birleşik Devletleri’nde Veratrum californicum bitkileriyle otlayan koyunlardan doğan kuzularda bir dizi doğum kusuru gözlemlendikten sonra keşfedildi. Kuzularda bir dizi malformasyon vardı, en önemlisi embriyonun alnının ortasında bulunan tek bir gözün geliştiği ciddi bir doğuştan kusur olan siklopi idi. Bu özel kusur, bileşiğin “siklopamin” olarak adlandırılmasına yol açtı.
- Kaynak: Veratrum californicum bitkisi çeşitli steroidal alkaloidler içerir, ancak siklopamin gelişimsel biyoloji üzerindeki etkileri nedeniyle en önemlilerinden biridir. Bitki, Amerika Birleşik Devletleri’nin batısındaki dağlık bölgelerde, genellikle nemli, yüksek rakımlı çayırlarda bulunur.
Etki Mekanizması
Siklopamin, embriyonik gelişim sırasında hücre büyümesini, farklılaşmasını ve doku desenlenmesini düzenlemek için çok önemli olan Hedgehog (Hh) sinyal yolunu engelleme yeteneğiyle en iyi bilinir.
- Hedgehog Sinyal Yolu: Hedgehog yolu, Hedgehog protein ligandlarının (Sonic Hedgehog, Indian Hedgehog ve Desert Hedgehog) hücre yüzeyindeki Patched (PTCH) reseptörüyle etkileşimini içerir. Hedgehog ligandlarının yokluğunda, PTCH başka bir protein olan Smoothened’ın (SMO) aktivitesini engeller. Hedgehog proteinleri PTCH’ye bağlandığında, bu inhibisyon ortadan kalkar ve SMO’nun gen ifadesini etkileyen aşağı akış sinyallemesini aktive etmesine olanak tanır.
- Siklopamin Tarafından İnhibisyon: Siklopamin, SMO proteininin aktivitesine özel olarak bağlanır ve onu inhibe ederek Hedgehog sinyallemesinin iletilmesini önler. Siklopamin, bu yolu bloke ederek normal hücre büyümesini ve farklılaşma süreçlerini bozar ve bu da gelişimsel anormalliklere yol açabilir.
Biyolojik ve Terapötik Etkiler
Gelişim Biyolojisi:
- Siklopamin, gelişimsel biyoloji ve embriyogenez çalışmalarında etkili olmuştur. Hedgehog yolunu inhibe ederek, araştırmacıların nöral tüp, uzuvlar ve yüz yapıları dahil olmak üzere gelişim sırasında çeşitli yapıların oluşumunda yolun rolünü anlamalarına yardımcı olmuştur.
Kanser Araştırması:
- Hedgehog sinyal yolu sadece embriyonik gelişim için değil, aynı zamanda bazı kanserlerin, özellikle bazal hücreli karsinom ve medulloblastomun büyümesinde ve sürdürülmesinde de önemli bir rol oynar. Hedgehog yolunun anormal aktivasyonu bu ve diğer kanserlerde rol oynamıştır ve bu da onu terapötik müdahale için bir hedef haline getirmiştir.
- Kanser Terapötiği Olarak Siklopamin: SMO’yu inhibe etme yeteneği nedeniyle, siklopamin potansiyel bir kanser karşıtı ajan olarak incelenmiştir. Hedgehog yolunu hedef alarak tümör büyümesini inhibe etme yeteneği nedeniyle klinik öncesi çalışmalarda umut verici sonuçlar göstermiştir. Ancak, toksisitesi ve olası yan etkileri nedeniyle, siklopaminin doğrudan klinik kullanımı sınırlı kalmıştır. Bunun yerine, yapısı şu anda kanser tedavisinde kullanılan vismodegib (GDC-0449) gibi sentetik SMO inhibitörlerinin geliştirilmesi için bir şablon görevi görmüştür.
Toksisite ve Yan Etkiler:
- Siklopamin oldukça teratojeniktir, yani gelişimin kritik dönemlerinde maruziyet meydana gelirse ciddi doğum kusurlarına neden olabilir. Siklopi ve diğer malformasyonları indükleme yeteneği onu güçlü bir embriyotoksik ajan yapar.
- Toksisitesi nedeniyle siklopamin, özellikle hamile kadınlarda veya doğurganlık çağındaki kadınlarda insanlarda doğrudan terapötik kullanım için uygun değildir.
İleri Okuma
- Keeler, R. F., & Binns, W. (1966). Teratogenic compounds of Veratrum californicum (Durand). VI. Cyclopamine and jervine: their teratogenic effects in rats. Teratology, 1(1), 5-10.
- Chen, J. K., Taipale, J., Cooper, M. K., & Beachy, P. A. (2002). Inhibition of Hedgehog signaling by direct binding of cyclopamine to Smoothened. Genes & Development, 16(21), 2743-2748.
- Scales, S. J., & de Sauvage, F. J. (2009). Mechanisms of Hedgehog pathway activation in cancer and implications for therapy. Trends in Pharmacological Sciences, 30(6), 303-312.
- Gigoux, V., Kayali, A. G., & Sutton, C. (2018). Cyclopamine: from cyclops lambs to cancer treatment. Pharmacology & Therapeutics, 185, 82-90.
