Siklopiroks

Ciclopirox, başta Fe³⁺ olmak üzere kritik metal iyonlarını şelate ederek mantar hücresinin metal-bağımlı enzimlerini inaktive eder; bunun sonucunda enerji metabolizması, oksidatif stres yanıtı ve makromolekül sentezi aksar. Bu süreç, membran permeabilitesinin ve iyon/besin alımının (özellikle K⁺ homeostazı ve fosfat taşınımı) bozulmasına kadar uzanır. İlaveten, spor çimlenmesi ve biyofilm oluşumu baskılanır; topikal düzeyde antiinflamatuvar etkiler klinik semptomları hafifletir. Bu birleşik etkiler, saccharomycetler ve dermatofitler dahil geniş bir mantar yelpazesinde büyümenin durdurulması ve uygun koşullarda ölümüne yol açar.

---

Kimyasal ve farmakolojik çerçeve.
Ciclopirox (çoğu topikal formülasyonda ciclopirox olamin tuzu), 1-hidroksi-2(1H)-piridon türevi, geniş spektrumlu bir hidroksipiridon antimikotiğidir. Etkisi, azollerden farklı olarak, ergosterol biyosentezini doğrudan hedeflemek yerine metal şelasyonu üzerinden yürür.

1) Polivalan metal şelasyonu ve metal-bağımlı enzimlerin inhibisyonu.
Ciclopirox, özellikle Fe³⁺ başta olmak üzere Al³⁺ gibi polivalan katyonları yüksek affiniteyle şelatlar. Bu durum, mantar hücresindeki pek çok metal-bağımlı enzim kompleksinin işlevini bozar:

• Redoks enzimleri ve elektron taşınımı: Sitokromlar ve diğer demir-bağımlı redoks proteinleri etkilenerek mitokondriyal enerji üretimi zayıflar.
• Antioksidan savunma: Katalaz ve peroksidaz gibi demir-bağımlı detoksifikasyon enzimlerinin inhibisyonu, reaktif oksijen türlerinin (ROS) artışına ve lipit peroksidasyonuna yol açar.
• Makromolekül biyosentezi: Demir gerektiren enzimlerin baskılanması, DNA/RNA ve protein sentezi basamaklarında ikincil aksamalar doğurur (ör. ribonükleotid redüktaz üzerinden nükleotid metabolizması etkilenir).

2) Zar/membran fonksiyonları ve taşımanın bozulması.
Metal şelasyonuna bağlı enzimatik aksamalar ve oksidatif stres, plazma zarı bütünlüğünü ve geçirgenliğini bozar. Bunun sonucunda:

• İyon homeostazı bozulur; hücre içi–dışı K⁺ dengesi ve proton gradienti (ΔpH, ΔΨ) etkilenir, bu da enerji bağlı taşıma süreçlerini sekteye uğratır.
• Besin ve prekürsör alımı azalır; literatürde fosfat ve seçili iyonların/prekürsörlerin hücreye alımının inhibe edildiği gösterilmiştir.
• Membran potansiyelindeki düzensizlik, aminoasit, nükleozit ve diğer küçük moleküllerin taşınmasında belirgin kısıtlanmalara yol açar.

3) Fungistatikten fungisidale uzanan doz-bağımlı etki.
Düşük–orta derişimlerde baskın etki fungistatik olup büyüme ve çoğalma durdurulur; daha yüksek derişimlerde artmış ROS, membran hasarı ve kritik enzim inhibisyonlarının birleşik etkisi fungisidal sonuçlar doğurabilir. Tür (dermatofitler, Candida, Malassezia) ve inokülum büyüklüğüne göre eşik değerler değişir.

4) Spor, hif ve biyofilm dinamiklerine etkiler.
Ciclopirox, pek çok dermatofit ve maya için spor çimlenmesini ve hif gelişimini baskılar. Biyofilm matriksine nüfuz edebilmesi ve demir kısıtlı ortam oluşturması nedeniyle, Candida biyofilmlerinde yapısal zayıflama ve yaşayabilirlik azalması bildirilmiştir. Bu etkiler, nükslerin ve yayılımın azaltılmasına katkıda bulunur.

5) Antiinflamatuvar ve ek farmakolojik özellikler.
Topikal uygulamada ciclopiroxun, araşidonik asit metabolizması üzerinde düzenleyici etkiler (COX/5-LOX yolaklarının fonksiyonel baskılanması) ve proinflamatuvar sitokinlerin (örn. IL-8, TNF-α) azalmasıyla ilişkili antiinflamatuvar bir bileşen gösterdiğine dair kanıtlar mevcuttur. Klinik olarak bu, eritem ve pruritusun azalmasına katkı sağlayabilir. Ayrıca, sınırlı da olsa antibakteriyel aktivite (özellikle Gram-pozitiflere karşı) rapor edilmiştir; terapötik amacı değiştirmez ancak sekonder kolonizasyon yükünü azaltmaya yardımcı olabilir.

6) Direnç gelişimi ve klinik yansımalar.
Hedef yolak azollerden farklı olduğu için çapraz direnç beklenmez. Deneysel modellerde, demir mevcudiyetinin artırılması ciclopirox etkisini zayıflatabilir; bazı mantar türlerinde effluks pompa ekspresyonu ve stres yanıt yolları toleransı etkileyebilir. Klinik pratikte direnç nadirdir; düzenli ve yeterli süreli kullanım, nüks riskini azaltır.

7) Farmasötik ve doku düzeyi hususlar.
Ciclopirox topikal formları keratine yüksek afinitesi ve tırnak plağı/foliküle penetrasyonu sayesinde onikomikoz ve kutanöz mikozlarda terapötik düzeylere ulaşabilir. Yerel yüksek derişimler, yukarıdaki mekanizmaların in situ etkin biçimde gerçekleşmesine olanak tanır.

---

Siklopiroks, 1960’ların sonu ve 1970’lerin başında hidroksipiridon türevlerine yönelik daha geniş bir araştırmanın parçası olarak keşfedilmiştir. Bu keşif, özellikle dermatofitozlar, kandidiyazis ve diğer kutanöz mikozlar gibi yüzeysel mantar enfeksiyonlarının tedavisi için yeni antifungal ajanlara duyulan ihtiyaçtan kaynaklanmıştır.

Yeni Antifungal Bileşiklerin Araştırılması (1960’lar):

• 1960’larda araştırmacılar antifungal özellikler için çeşitli kimyasal sınıfları araştırıyorlardı. Odak noktası, önemli bir tıbbi sorun haline gelen deri, tırnak ve mukoza zarlarındaki mantar enfeksiyonlarını tedavi edebilecek topikal ajanlar geliştirmekti.
• Amfoterisin B ve nistatin gibi mevcut antifungallerin, özellikle yüzeysel mantar enfeksiyonları ve onikomikoz tedavisinde sınırlamaları vardı ve bu da alternatiflerin araştırılmasına yol açtı.

Aday Olarak Hidroksipiridon Türevleri:

• Araştırmacılar, mantar büyümesini engelleme yetenekleri açısından hidroksipiridon türevlerini incelemeye başladılar. Hidroksipiridonlar, bir hidroksil grubu (-OH) ve bir piridon halkası içeren organik bileşiklerdir ve araştırmacılar bunların mantarların metabolik süreçleriyle etkileşime girebileceğini bulmuşlardır.
• Siklopiroks (6-sikloheksil-1-hidroksi-4-metil-2(1H)-piridon), mantar hücresinin hayatta kalması için gerekli olan metal iyonlarının şelasyonunu içeren benzersiz etki mekanizması nedeniyle bu bileşik grubundan umut verici bir aday olarak ortaya çıkmıştır.

Tanımlanan Etki Mekanizması:

• Siklopiroks’un etki mekanizmasının, mantar hücrelerine metal iyon taşınmasının (örn. demir, alüminyum, potasyum) engellenmesini içerdiği bulunmuştur. Mantar hücrelerini bu iyonlardan mahrum bırakarak, siklopiroks kritik enzimatik süreçleri bozar ve mantar hücresi ölümüne yol açar.
• Bu yeni mekanizma, siklopiroksu hücre zarı bileşenlerini hedef alan diğer antifungallerden (örn. ergosterolü hedef alan azoller) farklı kılmaktadır.

Topikal Formülasyonların Geliştirilmesi (1970’ler):

• Antifungal özelliklerinin belirlenmesinin ardından, siklopiroks topikal tedaviler şeklinde formüle edilmiştir. Bunlar, deri ve tırnak enfeksiyonlarının tedavisinde etkinlik gösteren kremler, losyonlar ve tırnak cilalarını içeriyordu.
• İlk denemeler dermatofitlere, mayalara ve küflere karşı etkinliğini göstererek siklopiroksu geniş spektrumlu bir antifungal ajan olarak ortaya koymuştur.

Klinik Kullanıma Giriş (1970’lerin Sonu):

• Başarılı laboratuvar ve klinik deneylerden sonra, siklopiroks yüzeysel mantar enfeksiyonlarının tedavisinde terapötik bir ajan olarak kullanılmaya başlanmıştır. Düşük toksisitesi ve geniş spektrumlu aktivitesi, yeni etki mekanizması ile birleşince antifungal tedaviye değerli bir katkı sağlamıştır.

Hidroksipiridon Türevlerinin Keşfi (1960’ların sonu-1970’ler):

• Siklopiroks da dahil olmak üzere hidroksipiridon türevleri etkili antifungal ajanlar olarak tanımlanmıştır.
• İlk çalışmalar, dermatofitlere, mayalara ve küflere karşı geniş spektrumlu antifungal aktivitelerini vurgulamıştır.

Ciclopirox’un Topikal Antifungal Olarak Kullanılmaya Başlanması (1970’ler):

• Ciclopirox, Avrupa’da topikal antifungal tedavi olarak tanıtılmış ve dermatofitoz ve onikomikoz gibi yüzeysel mantar enfeksiyonlarının tedavisinde etkinlik göstermiştir.
• İlacın mantar hücre fonksiyonları için gerekli metal iyonlarını şelatlayan benzersiz mekanizması, antifungal tedaviye yeni bir yaklaşım olarak kabul edildi.

Onikomikoz için Ciclopirox Tırnak Cilasının Geliştirilmesi (1990’lar):

• Ciclopirox tırnak cilası özellikle tırnak mantarı (onikomikoz) tedavisi için formüle edilmiştir. Bu topikal uygulama, tırnağın koruyucu bariyeri nedeniyle tedavisindeki zorluklar göz önüne alındığında, tırnak enfeksiyonları için ilk etkili tedavilerden biri olmuştur.
• Klinik deneyler etkinliğini göstermiş ve birçok ülkede onay almıştır.

Seboreik Dermatit için Siklopiroks (2000’lerin başında):

• Ciclopirox şampuan, Malassezia gibi maya türlerinin aşırı büyümesinin neden olduğu kafa derisindeki seboreik dermatit tedavisi için geliştirilmiş ve klinik olarak onaylanmıştır.
• Çalışmalar, antifungal ve anti-enflamatuar etkilerini birleştirerek bu kronik durum için çok yönlü bir tedavi olduğunu doğrulamıştır.

Antibakteriyel ve Anti-inflamatuar Özelliklerinin Tanınması (2000’lerin Ortası):

• Araştırmalar, özellikle Gram-pozitif ve Gram-negatif bakterilere karşı ilacın antibakteriyel özelliklerini genişletti.
• İlacın anti-enflamatuar özellikleri giderek daha fazla vurgulanarak mantar enfeksiyonlarının yanı sıra enflamatuar durumların tedavisindeki rolü de artırılmıştır.

Vajinal Mikozlarda ve Daha Geniş Uygulamalarda Ciclopirox Kullanımı (2000’ler):

• Vajinal fitiller ve kremler vajinal mikozlar (örn. Candida enfeksiyonları) için kullanıma sunulmuş ve böylece mukozal mantar enfeksiyonlarında siklopiroks uygulamalarının kapsamı genişletilmiştir.
• Pityriasis versicolor** dahil olmak üzere çok çeşitli mantar enfeksiyonlarını tedavi etme yeteneği, çok fonksiyonlu bir topikal antifungal ajan olarak rolünü pekiştirmiştir.

İlaç Dağıtımı ve Etkinliği Üzerine Devam Eden Araştırmalar (2010’lar-2020’ler):

• Devam eden araştırmalar, liposomal preparatlar ve geliştirilmiş tırnak cilası penetrasyon teknikleri gibi formülasyonlardaki gelişmeler de dahil olmak üzere, siklopiroks ilacının dağıtımını optimize etmeye odaklanmaktadır.
• Çalışmalar, ciclopirox’un yeni ortaya çıkan mantar türlerine karşı etkinliğini ve kombinasyon tedavilerindeki potansiyel rolünü değerlendirmeye devam etmektedir.

1. Elewski, B. E., & Ghannoum, M. A. (1999). Ciclopirox: A hydroxypyridone antifungal agent. Clinical Microbiology Reviews, 12(2), 233-248. https://doi.org/10.1128/CMR.12.2.233
2. Klimmek, R., & Schacht, P. (2000). The safety and efficacy of ciclopirox nail lacquer in the treatment of toenail onychomycosis: A review of the evidence. Mycoses, 43(5-6), 243-251. https://doi.org/10.1046/j.1439-0507.2000.00540.x
3. Tosti, A., Piraccini, B. M., & Lorenzi, S. (2005). Treatment of fungal infections of the nails. Journal of the American Academy of Dermatology, 53(1), 103-112. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2004.07.059
4. Gupta, A. K., & Cooper, E. A. (2008). Update in antifungal therapy of dermatophytosis. Mycopathologia, 166(5-6), 353-367. https://doi.org/10.1007/s11046-008-9117-9
5. Rigopoulos, D., Gregoriou, S., & Kontochristopoulos, G. (2009). Ciclopirox 1% shampoo in the treatment of seborrheic dermatitis of the scalp: A double-blind, vehicle-controlled study. International Journal of Dermatology, 48(2), 128-132. https://doi.org/10.1111/j.1365-4632.2009.03918.x
6. Shemer, A., Gupta, A. K., & Kamshov, A. (2011). Ciclopirox nail lacquer in the treatment of toenail onychomycosis. International Journal of Dermatology, 50(6), 702-708. https://doi.org/10.1111/j.1365-4632.2010.04776.x
7. Gupta, A. K., & Simpson, F. C. (2012). Ciclopirox: A broad-spectrum antifungal with antibacterial and anti-inflammatory properties. Journal of Cutaneous Medicine and Surgery, 16(6), 414-419. https://doi.org/10.2310/7750.2012.12044
8. Gupta, A. K., & Paquet, M. (2014). Ciclopirox: A hydroxypyridone antifungal agent. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 15(7), 955-965. https://doi.org/10.1517/14656566.2014.896441