Sitalopram

tarafından | Ara 22, 2019 | Terminoloji

Sitalopram Etimolojisi

Sitalopram ismi, farmasötik kimyada sıkça rastlanan şekilde, ilacın yapısal özelliklerini ve terapötik sınıfını yansıtan Latince ve Yunanca kökenli morfemlerin bileşiminden türetilmiştir. Bu tür ilaç isimlendirmelerinde genellikle molekülün kimyasal yapısı, etki mekanizması veya sınıfı adın içinde yer alır. “Sitalopram” adı da bu geleneği izler.

Kelime Bileşenlerinin İncelenmesi

  1. –pram
    • Bu son ek, selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI’lar) grubuna ait bazı ilaçlarda yaygındır. Örneğin:
      • Citalopram, Escitalopram
    • Etimolojik olarak “–pram” eki, büyük olasılıkla İngilizce farmasötik isimlendirmede kullanılan sentetik terkiplerden biridir ve doğrudan klasik Latince ya da Yunanca kökenli değildir. Bununla birlikte, SSRI sınıfında benzer moleküller arasında terminolojik ayırt edici bir takı haline gelmiştir.
    • Bu ekin, kimyasal yapıdaki “phthalane” ya da “phthalide” halkasına (izoftalik türevleri) ve amin (–amine) yapılarına dolaylı referans olabileceği düşünülür.
  2. Sita–
    • “Sitalopram” ismindeki “sita–” öneki, büyük olasılıkla bir modifikasyon ürünüdür ve doğrudan klasik dillerden gelmemektedir. Ancak bu tür isimlendirmelerde “sita–”, sıklıkla ilaç molekülünün kimyasal olarak modifiye edilmiş veya türevlenmiş halini belirtmek için seçilir.
    • Özellikle “Citalopram” ismindeki “cita–” ile karşılaştırıldığında, “sita–”, bu molekülün S-enantiyomer ağırlıklı versiyonu olan esitalopramla olan ilişkisini hatırlatır. Ancak sitalopram’ın kendisi rasemik bir karışımdır; dolayısıyla “sita–” burada kimyasal varyant anlamında kullanılmış olabilir.
  3. Citalopram ile Etimolojik Bağlantı
    • Citalopram adı da benzer biçimde:
      • “cita–” (muhtemelen “cyano–”, yani nitril grubunu içeren kimyasal yapıdan türetilmiş olabilir),
      • “–lo–”, araya giren fonetik bir bağlayıcıdır,
      • “–pram”, SSRI ailesindeki ortak ek.

Dolayısıyla “sitalopram” ismi büyük olasılıkla kimyasal yapıdaki belirli modifikasyonları ve SSRI ailesine aitliği vurgulamak için oluşturulmuş, yarı-sentetik bir farmasötik neolojizmdir (yenisözcüktür).

1. Farmakoterapötik Sınıfı

Sitalopram, Seçici Serotonin Geri Alım İnhibitörleri (SSRI) grubuna ait bir antidepresandır. Etkisini öncelikle serotonin sistemine yönelik nörotransmisyonu artırarak gösterir. Farmakolojik olarak, terapötik etkilerinin esas kaynağı S-enantiomeri olan esitalopramdır. Sitalopram, rasemik bir karışımdır (S- ve R-enantiomerleri içerir); R-enantiomerin serotonin geri alım üzerine anlamlı bir etkisi yoktur ve terapötik etkiden sorumlu değildir.

2. Endikasyonlar

Sitalopram, çok sayıda psikiyatrik bozuklukta endikasyon almıştır. Bu endikasyonlar, hem akut tedaviyi hem de nükslerin önlenmesini kapsamaktadır:

  • Majör Depresif Bozukluk (MDD)
  • Obsesif-Kompulsif Bozukluk (OKB)
  • Panik Bozukluğu (agorafobi ile birlikte veya agorafobisiz)
  • Yaygın Anksiyete Bozukluğu (YAB)
  • Sosyal Anksiyete Bozukluğu (SAB)
  • Posttravmatik Stres Bozukluğu (PTSB)
  • Premenstrüel Disforik Bozukluk (PMDB)

Bu endikasyonların çoğunda, Sitalopram monoterapi şeklinde uygulanabileceği gibi bazı durumlarda psikoterapi veya diğer farmakoterapilerle kombine edilebilir.

3. Etki Mekanizması

Sitalopram’ın farmakodinamik etkisi, merkezi sinir sisteminde serotonerjik nörotransmisyonun modülasyonu ile ilişkilidir. Temel etki mekanizmaları şu şekilde detaylandırılabilir:

a) Serotonin Taşıyıcı Proteinin (SERT) İnhibisyonu

Sitalopram, presinaptik nöron zarında bulunan serotonin taşıyıcı proteinini (SERT) selektif şekilde inhibe eder. Bu inhibisyon, serotoninin sinaptik aralıktan geri alımını engeller ve sinaptik boşlukta serotonin konsantrasyonunu artırır.

b) Serotonin Reseptörlerinde Modülasyon

Sitalopram, özellikle 5-HT₁A otoreseptörleri üzerinde dolaylı etkilere sahiptir. Kronik kullanım sonucu bu otoreseptörlerde desensitizasyon (duyarlılık azalması) gelişir. Bu durum, serotonerjik nöronların ateşleme oranını artırarak, serotonerjik transmisyonu uzun vadede güçlendirir.

c) Serotonerjik Nörotransmisyonda Net Artış

SERT inhibisyonu ve otoreseptör duyarlılığının azalması birlikte çalışarak sinaptik serotonin düzeylerinin artmasına ve post-sinaptik reseptör aktivasyonunun güçlenmesine neden olur. Bu etki, antidepresan ve anksiyolitik etkilerin temelini oluşturur.

d) Histamin H₁ Reseptörleri Üzerine Hafif Antagonist Etki

Sitalopram, özellikle R-enantiomeri yoluyla H₁ histamin reseptörlerine düşük afiniteli antagonist etki gösterebilir. Bu etki klinikte belirgin sedasyon oluşturmasa da, bazı bireylerde hafif düzeyde yatıştırıcı etki olarak gözlemlenebilir.

4. Stereoizomerik Yapı ve Farmakolojik Etki

Sitalopram, kiral bir moleküldür ve iki enantiyomer içerir: S-(+) ve R-(–) sitalopram.

  • S-enantiomer (esitalopram), serotonin geri alım inhibitör etkisinin neredeyse tamamından sorumludur.
  • R-enantiomer, serotonerjik sistem üzerine etkisizdir ve S-enantiomerin etkisini allosterik düzeyde hafifçe modüle edebilir.

Bu nedenle, sadece S-enantiomeri içeren esitalopram, terapötik olarak daha potent kabul edilir ve daha düşük dozlarda benzer etki gösterebilir.

5. Klinik Notlar

  • Antidepresan etkilerin ortaya çıkması genellikle 2–4 hafta alır.
  • Anksiyete bozukluklarında, ilk birkaç hafta paradoksal anksiyete artışı görülebilir. Bu nedenle başlangıçta doz yavaşça artırılmalıdır.
  • Sitalopram’ın maksimum günlük dozu 20 mg (yaşlı bireylerde) ve 40 mg (yetişkin bireylerde) olarak sınırlanmıştır. Bu sınırlama, özellikle QT aralığı uzaması riski nedeniyle FDA ve EMA tarafından önerilmektedir.

6. Farmakovijilans ve Güvenlik Profili (Özet)

Sitalopram, genel olarak iyi tolere edilir. En sık gözlenen advers etkiler arasında gastrointestinal rahatsızlıklar (bulantı, ishal), uyku bozuklukları, seksüel disfonksiyon ve baş ağrısı yer alır.
Ayrıca yüksek dozlarda veya predispozisyon varlığında QTc uzaması ve nadiren torsades de pointes riski bildirilmiştir.

Keşif

Sitalopram (ticari adıyla özellikle Cipramil, Celexa), 1970’li yılların sonlarında keşfedilmiş ve 1980’li yıllarda klinik geliştirme süreçlerine girmiştir. Seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI) sınıfına ait bu ilaç, hem kimyasal hem de terapötik anlamda modern antidepresan gelişiminin önemli bir basamağını temsil eder.

1. Keşif ve Geliştirilme Süreci

a) Geliştiren Firma

Sitalopram, Danimarkalı ilaç şirketi H. Lundbeck A/S tarafından geliştirilmiştir.
Firma, 1970’li yıllarda nöropsikiyatrik ilaçlar üzerine yoğun araştırmalar yürütmekteydi. Bu bağlamda, monoamin nörotransmisyonunu hedef alan bileşikler taranarak çeşitli potansiyel antidepresan adayları sentezlendi.

b) İlk Sentetik Bileşikler

Sitalopram, ilk kez 1972–1976 yılları arasında Lundbeck araştırmacıları tarafından sentezlenen bir difenilpropanamin türevi olarak ortaya çıkmıştır. Bu dönemde hedeflenen özellikler şunlardı:

  • Yüksek serotonin taşıyıcı (SERT) afinitesi,
  • Norepinefrin ve dopamin taşıyıcılara karşı düşük afinite (selektivite),
  • Minimal antikolinerjik ve antihistaminerjik etkiler.

c) Klinik Öncesi Değerlendirmeler ve Patent

1977 yılında sitalopram’ın farmakolojik etkileri hayvan modellerinde test edilmiş, özellikle serotonerjik geri alım inhibisyonu üzerindeki yüksek seçiciliği nedeniyle dikkat çekmiştir. İlk patent başvuruları 1977-1978 yıllarında yapılmıştır.

2. Klinik Gelişim ve Ruhsatlandırma

a) Klinik Araştırmalar

1980’li yılların başında Avrupa’da faz I ve faz II klinik çalışmalar başlatıldı. İlacın hem majör depresif bozukluk (MDD) hem de anksiyete bozukluklarında etkili olduğu ortaya kondu. İlacın yan etki profili, trisiklik antidepresanlara kıyasla çok daha hafif bulunmuştur.

b) Avrupa’da Onay

1989 yılında sitalopram, Avrupa’da ilk kez İsveç ve Danimarka gibi İskandinav ülkelerinde depresyon tedavisi için onay aldı.

c) ABD Onayı

Sitalopram, 1998 yılında Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından Celexa ticari ismiyle ruhsatlandırıldı. Bu tarihten itibaren SSRI sınıfının önemli üyelerinden biri olarak dünya çapında yaygın şekilde reçetelenmeye başlandı.

3. Esitalopram’ın Gelişimi (İlgili Tarih)

Sitalopram’ın rasemik karışım olması (S- ve R-enantiomerleri içermesi), bilim insanlarını daha etkili olan S-enantiomerin (esitalopram) izole edilmesine yöneltti.
Bu çabanın sonucunda:

  • Esitalopram (Lexapro) geliştirilerek,
  • 2001 yılında Avrupa’da,
  • 2002 yılında ise FDA tarafından onaylanarak piyasaya sürülmüştür.

Esitalopram, Sitalopram’ın klinik etkisini daha düşük dozda sağlayabildiği ve yan etki profilinin daha iyi olduğu iddiasıyla pazarlanmıştır.

4. Bilimsel ve Klinik Etkisi

Sitalopram, antidepresan farmakoterapide bir dönüm noktasıdır:

  • Trisiklik ve MAO inhibitörlerine kıyasla daha iyi tolere edilir,
  • Selektif serotonin etkisi sayesinde daha az sistemik yan etki üretir,
  • Yüksek güvenlik profili ile özellikle yaşlı hastalarda yaygın kullanım alanı bulmuştur.

Kronolojik Özet

YılGelişme
1972–1976İlk sentez ve keşif (Lundbeck, Danimarka)
1977–1978Klinik öncesi testler ve patent başvuruları
1980–1988Avrupa’da klinik araştırmalar ve ruhsat hazırlığı
1989Avrupa’da ilk ruhsat (Danimarka, İsveç)
1998ABD FDA onayı (Celexa adıyla)
2001Esitalopram’ın tanıtımı ve Avrupa onayı
2002Esitalopram (Lexapro) için ABD FDA onayı

ileri Okuma
  1. Bang-Andersen, B. et al. (1991). Synthesis and pharmacological profile of a series of novel selective serotonin uptake inhibitors: Citalopram analogues. Journal of Medicinal Chemistry, 34(7), 2202–2208.
  2. Hyttel, J. (1994). Citalopram—Pharmacological profile of a specific serotonin uptake inhibitor with antidepressant activity. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 18(2), 313–330.
  3. Montgomery, S. A. (1998). Citalopram: Review of a new antidepressant. Journal of Clinical Psychiatry, 59(Suppl 15), 16–20.
  4. Leonard, B. E. (2000). The comparative efficacy of citalopram in the treatment of depression. Human Psychopharmacology, 15(6), 439–445.
  5. Sanchez, C., Bøgesø, K. P., Ebert, B. (2004). Escitalopram versus citalopram: The surprising role of the R-enantiomer. Psychopharmacology, 174(2), 163–176.
  6. Owens, M. J., Knight, D. L., & Nemeroff, C. B. (2001). Second-generation SSRIs: Human monoamine transporter binding profile of escitalopram and R-fluoxetine. Biological Psychiatry, 50(5), 345–350.
  7. Cipriani, A., Furukawa, T. A., Salanti, G., et al. (2009). Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: A multiple-treatments meta-analysis. The Lancet, 373(9665), 746–758.
  8. Mørk, A., Pehrson, A., Brennum, L. T., et al. (2012). Pharmacological effects of Lu AA21004: A novel multimodal compound for the treatment of major depressive disorder. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 340(3), 666–675.
  9. Baldwin, D. S., Waldman, S., & Allgulander, C. (2011). Evidence-based pharmacological treatment of generalized anxiety disorder. International Journal of Neuropsychopharmacology, 14(5), 697–710.
  10. Gorman, J. M. (2015). A review of the evidence comparing escitalopram, citalopram, and other SSRIs. CNS Spectrums, 20(1), 37–46.