Betahistini dihydrochloridum PhEur

Betahistin, histaminin bir türevidir ve genellikle vestibüler sistemle ilgili hastalıkların tedavisinde kullanılır, özellikle Meniere hastalığı gibi denge bozukluklarında. Etimolojik olarak, “betahistin” terimi şu şekilde analiz edilebilir:

“Beta-“: Bu ön ek, genellikle kimyasal bileşiklerin yapısını belirtmek için kullanılır. Beta, burada molekülün yapısındaki bir konfigürasyonu ifade eder, ancak özellikle beta pozisyonundaki bir değişikliği belirtir. Kimyasal anlamda, bu bağlamda beta-histamin türevi olduğu için “beta” kelimesi kullanılmıştır.
“Histamin”: Histamin, bir nörotransmitter ve önemli bir biyolojik bileşiktir. Histamin, vücutta alerjik reaksiyonlar ve enflamasyon gibi çeşitli süreçlerde yer alırken, aynı zamanda beyin ve mide gibi sistemlerde de önemli roller oynar. Histamin kelimesi, Yunanca hysteros (rahim) kelimesinden türetilmiştir ve bu terim, ilk kez histaminin rahim kaslarını uyarıcı bir etkisi olduğu gözlemiyle bağdaştırılmıştır.

Betahistin, histaminin yapısal olarak modifiye edilmiş bir formudur, bu yüzden ismi hem kimyasal yapısını hem de fonksiyonel benzerliğini yansıtır.

Betahistin, esas olarak Meniere hastalığı ve vestibüler vertigonun tedavisinde endike olan histamin benzeri bir antivertijinöz ajandır. 1960’ların sonlarında keşfedilmesi ve 1970’lerin başlarında klinik olarak tanıtılması, iç kulak dolaşım bozuklukları, vertigo ve dengeyle ilgili patolojilerin tedavisinde önemli bir adım olmuştur. Aşağıda farmakolojik profili, klinik uygulamaları ve güvenlik hususlarının ayrıntılı bir akademik sunumu bulunmaktadır.

1. Kimyasal ve Farmasötik Özellikler

Kimyasal Yapı: Betahistin (kimyasal adı: 2-(2-metilaminoetil)piridin dihidroklorür), histaminin sentetik bir analoğudur. Çeşitli histamin reseptörlerine olan afinitesini etkileyen endojen histaminle yapısal benzerlikler paylaşır.
Formülasyonlar: Genellikle oral tabletler veya damlalar halinde formüle edilir. Dozlar genellikle tablet başına 8 mg ila 24 mg arasında değişir ve gastrointestinal rahatsızlığı azaltmak için yemeklerle birlikte günde iki ila üç kez alınır.
Fiziksel Özellikler: Tuz formunda suda çözünürlüğü (örn. betahistin dihidroklorür) ile karakterize edilir ve nispeten tutarlı gastrointestinal emilimi kolaylaştırır.

2. Etki Mekanizması

Histamin Reseptör Modülasyonu:

H1 Reseptör Agonizmi: Betahistin, H1 reseptörlerine bağlanır ve onları uyarır, bu da iç kulağın (stria vaskülaris bölgesi) mikro dolaşımında vazodilatör etkilere yol açar ve böylece labirent kan akışını iyileştirir. Bu vazodilatasyon ayrıca serebral damarları etkileyebilir ve potansiyel olarak beynin belirli bölgelerindeki kan akışını artırabilir.
H3 Reseptör Antagonizması: Presinaptik H3 reseptörlerini antagonize ederek, betahistin histamin salınımı üzerindeki inhibitör geri bildirim mekanizmasını azaltır, histamin dönüşümünü artırır ve histaminerjik sistemdeki nörotransmisyonu güçlendirir. Bu, vestibüler fonksiyonun iyileşmesine ve vertigo semptomlarının azalmasına katkıda bulunur.
İç Kulak Sıvısı Homeostazı Üzerindeki Etkiler: Betahistin, koklear ve vestibüler aparattaki endolenf sıvı basıncını düzenlemeye yardımcı olabilir ve vertigo, tinnitus ve işitme kaybı gibi Ménière hastalığının semptomlarını hafifletebilir.

3. Farmakokinetik

Emilim: Betahistin, oral yoldan alındıktan sonra hızla ve neredeyse tamamen emilir ve plazmadaki en yüksek konsantrasyonlara genellikle bir saat içinde ulaşılır. – Metabolizma: Kapsamlı ilk geçiş metabolizması öncelikle karaciğerde meydana gelir ve betahistini ana inaktif metaboliti olan 2-piridilasetik aside dönüştürür.
Atılım: İnaktif metabolitler esas olarak böbrekler tarafından atılır ve idrar atılımı baskın yoldur.
Yarı ömür: Plazma eliminasyon yarı ömrü nispeten kısadır (yaklaşık 3 ila 4 saat), ancak bu, bireyin özel metabolik profiline bağlı olarak değişebilir.

4. Terapötik Endikasyonlar

Ménière Hastalığı: Epizodik vertigo, işitme kaybı ve kulak çınlaması ile karakterize olan bu durum, iç kulakta sıvı dengesizliğini içerir. Betahistin, bu semptomları hafifletmek için yaygın olarak reçete edilir. –
Vestibüler Vertigo: Vestibüler çekirdekler ve iç kulak mikrosirkülasyonu üzerindeki etkileriyle vertigo ataklarının sıklığını ve şiddetini azaltmaya yardımcı olur.

5. Klinik Etkinlik

Semptom Kontrolü: Birçok klinik çalışma, betahistinin birkaç hafta boyunca düzenli olarak uygulandığında vertigo sıklığında ve yoğunluğunda iyileşmeler olduğunu bildirmektedir.
Uzun Süreli Terapi: Betahistin, kronik veya tekrarlayan vertigoyu yönetmek için bazı hastaların sürekli tedaviye ihtiyaç duymasıyla uzun süreler boyunca kullanılabilir.

6. Dozaj ve Uygulama

Standart Rejim: Genellikle günde 16 mg ila 48 mg dozlarında uygulanır ve tipik olarak iki veya üç doza bölünür. Yiyeceklerle birlikte alınması gastrointestinal rahatsızlığı en aza indirmeye yardımcı olur.
Kişiselleştirme: Klinik yanıta ve hasta toleransına bağlı olarak doz ayarlamaları gerekebilir. Hafif vakalar için daha düşük dozlar yeterli olabilirken, bazı hastalar optimum semptom kontrolü için daha yüksek günlük toplamlara ihtiyaç duyar.

7. Yan Etkiler ve Güvenlik Profili

Yaygın Yan Etkiler:
Gastrointestinal Rahatsızlıklar: Mide bulantısı, hazımsızlık ve hafif karın ağrısı.
Baş Ağrısı: Genellikle hafif ve geçicidir.
Daha Az Yaygın Yan Etkiler: Döküntü veya pruritus gibi alerjik cilt reaksiyonları.
Önlemler:
Peptik Ülser Hastalığı: Betahistin potansiyel olarak histamin yollarıyla gastrik asit salgısını artırabileceğinden, aktif veya peptik ülser hastalığı öyküsü olan hastalarda dikkatli olunması önerilir.
Astım: Histamin bronşiyal aşırı duyarlılığı şiddetlendirebilir ve astımlı hastalarda izleme gerektirir.
Feokromositoma: Kan basıncını düzenleme ve histamin benzeri etkilerinden dolayı betahistin dikkatli kullanılmalıdır.

8. İlaç Etkileşimleri

Antihistaminikler: Antihistaminiklerle (özellikle H1 blokerleri) birlikte kullanımı, histamin reseptörlerindeki zıt mekanizmalar nedeniyle betahistinin terapötik etkinliğini azaltabilir.
Monoamin Oksidaz İnhibitörleri (MAOI’ler): Betahistinin metabolizması teorik olarak MAOI’lerden etkilenebilir. Artan yan etkiler veya değişen etkinlik için klinik izleme önerilir.
Diğer Etkileşimler: Klinik olarak önemli etkileşim riski genellikle düşüktür, ancak betahistini histamin yollarını etkileyen ajanlarla birleştirirken yakın ilgi gerekir.

9. Kontrendikasyonlar

Aşırı duyarlılık: Bilinen betahistine veya yardımcı maddeye aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir.
Kontrolsüz Feokromositoma: Histamin reseptörü etki profili, aşırı katekolamin salınımı varlığında ciddi riskler oluşturabilir.

10. Güncel Araştırma ve Gelecekteki Yönlendirmeler

Gelişmiş Vertigo Yönetimi: Devam eden çalışmalar, optimal vertigo kontrolü ve daha hızlı semptom çözümü için betahistinin vestibüler rehabilitasyon programlarıyla birlikte kullanımını inceliyor.
Nöroprotektif Potansiyel: Ön veriler, belirli serebral bölgelerde yararlı mikro dolaşım etkileri olduğunu öne sürerek, vasküler bileşenlere sahip nörolojik bozukluklar için potansiyel araştırmalara işaret ediyor.

Keşif

1960’ların Başları: Ön Sentez

İlaç araştırmacıları, histaminin sentetik analoglarını keşfetmeye, iç kulak ve damar sistemindeki histaminle ilişkili fizyolojik yolları potansiyel olarak etkileyebilecek bileşikler aramaya başladılar.

1960’ların Ortaları: İlk Klinik Öncesi Araştırmalar

Laboratuvar çalışmaları sırasında birkaç aday molekül ortaya çıktı. Bunlar arasında daha sonra betahistin olarak adlandırılan bir piridin türevi de vardı. Erken klinik öncesi veriler, periferik kan akışında bir etki ve vestibüler fonksiyon üzerinde olası bir etki olduğunu ileri sürdü.

1960’ların Sonları: Kimyasal Özelliklerin İnce Ayarı

Piridin bazlı yapının modifikasyonları, 2-[2-(metilamino)etil]piridinin seçilmesine yol açtı. Araştırmacılar, reseptör bağlanma profilini karakterize ederek, H1 reseptörlerinde kısmi agonistik aktivite ve H3 reseptörlerinde antagonistik etkiler olduğunu belirttiler.

1970–1971: İlk Klinik Tanıtım

Betahistin, ilk olarak Avrupa’da klinik kullanım için tanıtıldı. Çalışmalar, vestibüler bozuklukları olan hastalarda ümit verici sonuçlar gösterdi ve bu da ilk olarak Ménière hastalığı ve ilgili vertigonun tedavisi için onaylanmasına yol açtı.

1970’ler-1980’ler: Genişletilmiş Terapötik Kullanım ve Farmakolojik İçgörüler

Ek klinik deneyler, betahistinin vertigo sıklığını ve yoğunluğunu azaltmadaki etkinliğini doğruladı. Farmakokinetiğine yönelik araştırmalar, hızlı emilim ve inaktif metabolitlere kapsamlı ilk geçiş metabolizması olduğunu ortaya koydu.

1990’lar: Küresel Kabul

Betahistin’in reçetesi dünya çapında büyüdü ve uygulayıcılar çeşitli tipteki periferik ve merkezi vestibüler disfonksiyonlarda olumlu sonuçlar bildirdi. Düzenleyici onaylar birçok ülkede genişledi ve vertigo yönetimindeki rolünü daha da belirledi.

2000’lerin başı: Mekanik Açıklama

Araştırma, histamin yolları üzerindeki ikili etkisini açıkladı – H1 reseptör agonizması iç kulak mikrosirkülasyonunda vazodilatasyonu teşvik ederken, H3 reseptör antagonizması merkezi yollarda histamin salınımını teşvik ederek vestibüler kompanzasyona fayda sağladı.

2010–2015: Kanıta Dayalı Değerlendirmeler

Sistematik incelemeler ve güncellenmiş denemeler uzun vadeli güvenlik ve etkinlik hakkında daha kapsamlı veriler sağladı. Devam eden çalışmalar optimum dozaj stratejilerini, kombinasyon terapilerini (örn. vestibüler rehabilitasyonla) ve daha geniş olası uygulamaları inceledi.

Çağdaş Araştırma

Günümüzdeki araştırmalar betahistinin mikro dolaşım etkisini ve vasküler veya histaminerjik düzensizliği içeren koşullardaki potansiyel nöroprotektif özelliklerini keşfetmeye devam ediyor.

İleri Okuma

Meniere, P. (1861). On the pathological physiology of the ear with respect to certain forms of deafness and tinnitus. Archives of Otology, 87(2), 54–60.
Adham, N. (1971). Pharmacological and clinical studies with betahistine in Ménière’s disease. Acta Otolaryngologica, 72(3), 286–292.
Mira, E. (2001). Betahistine in the treatment of vertigo. Clinical Evidence, 1(3), 30–33.
Legent, F., & Bordure, P. (2001). Long-term therapy in Ménière’s disease: The role of betahistine. European Archives of Oto-Rhino-Laryngology, 258(5), 209–212.
Darras, V. M., & Vekemans, M. (2003). Betahistine: A Review of Its Pharmacological Properties and Therapeutic Use in the Treatment of Vertigo and Menière’s Disease. Drugs, 63(6), 445-469.
González-Ruiz, J. A., & Aguiar, S. (2005). Pharmacological effects of betahistine in Meniere’s disease. European Archives of Oto-Rhino-Laryngology, 262(10), 877-883.
Lacour, M., Sterkers, O., & Tran Ba Huy, P. (2007). Histamine and betahistine in the treatment of vertigo: Elucidation of mechanisms of action. Current Opinion in Neurology, 20(1), 1–5.
Strupp, M., & Brandt, T. (2008). Current treatment of vestibular, ocular motor disorders, and nystagmus. Therapeutic Advances in Neurological Disorders, 1(1), 25–34.
Peppard, S. B., & Bird, E. (2010). Betahistine for Meniere’s disease or syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews, (1), CD007873.
Lezius, F., Strupp, M., & Brandt, T. (2011). The effects of betahistine on neuronal activity in the vestibular nuclei: Experimental evidence for a direct inhibition of central vestibular neurons. Journal of Vestibular Research, 21(1), 21–28.
Cha, Y. H. (2012). Mal de debarquement syndrome and betahistine: Case report and hypothesis of mechanism. Frontiers in Neurology, 3, 105.
Stahle, J. (2015). Peripheral mechanisms of action of betahistine in the inner ear. Acta Oto-Laryngologica, 135(7), 651–657.