Hollanda Lipid Kliniği Ağı (DLCN) Skoru, kanda yüksek düzeyde düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C) ile karakterize edilen ve hastalık riskinin artmasına yol açan genetik bir hastalık olan ailesel hiperkolesterolemiyi (FH) teşhis etmek için tasarlanmış klinik bir araçtır. koroner arter hastalığı (KAH). DLCN skoru, bireyin FH’ye sahip olma olasılığını tahmin etmek için aile ve kişisel tıbbi geçmişi, fizik muayene bulguları ve LDL-C düzeylerini içeren genetik ve klinik kriterleri birleştirir.
Hollanda Lipid Kliniği Ağı, bu puanlama sistemini, ailesel hiperkolesteroleminin teşhisi için standart bir yöntem sağlamak ve kardiyovasküler hastalıklar açısından yüksek risk altındaki bireylerin erken tanımlanmasını ve tedavisini kolaylaştırmak için geliştirdi. Puanlama sistemi aşağıdaki kriterlerin birleşimine dayanmaktadır:
Birinci derece akrabalarda erken KAH veya bilinen FH aile öyküsü.
Kişisel erken KAH veya periferik arter hastalığı öyküsü.
Ksantelazma (göz kapaklarında kolesterol birikmesi) veya korneal arkus gibi FH’yi gösteren fizik muayene bulguları.
LDL kolesterol seviyeleri, daha yüksek seviyeler skoru artırır.
FH ile ilişkili mutasyonları tanımlayan genetik test.
Toplam puana dayalı olarak, bir kişinin FH’ye sahip olma olasılığı “kesin”, “olası”, “mümkün” veya “olası olmayan” olarak sınıflandırılır.
Uygulama ve Etki
DLCN Skoru, FH için genetik testlerden yararlanabilecek bireyleri belirlemek ve agresif lipit düşürücü tedaviler de dahil olmak üzere yönetim stratejilerine rehberlik etmek için klinik ortamlarda yaygın olarak benimsenmiştir. FH’nin erken tespiti ve tedavisi, kardiyovasküler hastalıklara yakalanma riskini önemli ölçüde azaltabilir.
İleri Okuma
Nordestgaard, B.G., Chapman, M.J., Humphries, S.E., Ginsberg, H.N., Masana, L., Descamps, O.S., Wiklund, O., Hegele, R.A., Raal, F.J., Defesche, J.C., Wiegman, A., Santos, R.D., Watts, G.F., Parhofer, K.G., Hovingh, G.K., Kovanen, P.T., Boileau, C., Averna, M., Borén, J., Bruckert, E., Catapano, A.L., Kuivenhoven, J.A., Pajukanta, P., Ray, K., Stalenhoef, A.F.H., Stroes, E., Taskinen, M.R., Tybjærg-Hansen, A. (2013). Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease. European Heart Journal, 34(45), 3478-3490a.
Watts, G.F., Gidding, S., Wierzbicki, A.S., Toth, P.P., Alonso, R., Brown, W.V., Bruckert, E., Defesche, J., Lin, K.K., Livingston, M., Mata, P., Parhofer, K.G., Raal, F.J., Santos, R.D., Sijbrands, E.J.G., Simpson, W.G., Sullivan, D.R., Susekov, A.V., Tomlinson, B., Wiegman, A., Yamashita, S., Kastelein, J.J.P. (2015). Integrated guidance on the care of familial hypercholesterolaemia from the International FH Foundation. International Journal of Cardiology, 171(3), 309-325.
Ezetimib, kolesterol emilimini selektif olarak inhibe eden ve hipolipidemik ajanlar sınıfına ait bir bileşiktir. Farmasötik olarak, ezetimib hem monopreparat olarak (ör. Ezetrol®, jenerik) hem de sabit doz kombinasyonları halinde mevcuttur. Bu kombinasyonlar sırasıyla simvastatin (Inegy®), atorvastatin (Atozet®) ve daha yakın zamanda onaylanan rosuvastatin ile birlikte uygulanmaktadır.
2002 yılında İsviçre ve Amerika Birleşik Devletleri’nde ruhsatlandırılmış olup, jenerik formları Kasım 2017 itibarıyla piyasaya sürülmüştür. Uluslararası Adlandırma Sistemi (INN) kapsamında “ezetimibe”, aynı zamanda İngilizce farmasötik adı olarak da kullanılır.
2. Farmakodinamik Özellikler ve Etki Mekanizması
Ezetimib, NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1) adlı taşıyıcı proteine selektif olarak bağlanarak etki gösterir. Bu taşıyıcı, ince bağırsağın özellikle jejunum bölgesinde enterositlerin apikal membranında bulunur ve diyetle alınan (eksojen) ve safra kaynaklı (endojen) kolesterolün emiliminden sorumludur.
Selektivite: Ezetimib’in bu etkisi spesifiktir; yağda çözünen vitaminler (A, D, E, K) ve trigliseritlerin emilimi üzerinde belirgin bir etkisi yoktur.
Fitosterol Etkisi: İlaca özgü bir özellik olarak ezetimib, yalnızca kolesterol değil aynı zamanda fitosteroller (örneğin sitosterol ve kampesterol) gibi yapısal benzerlik gösteren bitkisel sterollerin de emilimini inhibe eder.
3. Farmakokinetik Özellikler
Özellik
Değer
Moleküler Formül
C₂₄H₂₁F₂NO₃
Moleküler Ağırlık
409.43 g/mol
Fiziksel Özellikler
Beyaz, kristal, suda hemen hemen çözünmeyen toz
Biyotransformasyon
Karaciğerde değil, bağırsak mukozasında glukuronidasyona uğrar
Metabolit Aktivitesi
Ezetimib-glukuronid de aktif metabolittir
Yarı Ömür (t½)
Ezetimib ve metaboliti için ortalama 22 saat
Not: Flor atomlarının varlığı sayesinde yapısal olarak oksidasyona dirençlidir; bu da CYP450 izoenzimleri tarafından metabolize edilmemesini sağlar.
4. Klinik Etkiler
Ezetimib, LDL-kolesterol başta olmak üzere çeşitli lipit parametrelerini modüle eder:
LDL-C: %18–25 arası düşüş (monoterapide)
Toplam Kolesterol: Düşüş
ApoB: Düşüş
Trigliserid: Hafif düşüş
HDL-C: Hafif artış (genellikle < %5)
Kombine tedavilerde (özellikle statinlerle birlikte) etkileri sinerjistik olarak artar.
5. Endikasyonlar
Ezetimib, aşağıdaki dislipidemi durumlarının farmakoterapisinde endikedir:
5.1. Primer Hiperkolesterolemi
Diyet ve yaşam tarzı değişikliklerine yetersiz yanıt veren bireylerde
Monoterapi veya statin ile kombine olarak
5.2. Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi (HoFH)
Statin tedavisine ek olarak LDL aferezi veya PCSK9 inhibitörleri ile kombine kullanılabilir
5.3. Homozigot Sitosterolemi (Fitosterolemi)
Kolesterol dışı bitki sterollerinin (ör. sitosterol) anormal emiliminin patofizyolojik rol oynadığı nadir bir genetik hastalıkta
6. Dozaj ve Uygulama
Standart Doz: 10 mg/gün
Uygulama Şekli: Aç ya da tok karnına alınabilir
Tedavi Esnekliği: Statinler veya fenofibrat ile birlikte güvenle uygulanabilir
7. Kontrendikasyonlar
Durum
Açıklama
Aşırı duyarlılık
Etkin maddeye ya da yardımcı maddelere karşı alerjik reaksiyon öyküsü olan hastalarda
Gebelik ve emzirme
Statin ile kombinasyon, özellikle teratojenite riski nedeniyle kontrendikedir
Karaciğer bozukluğu
Aktif hepatopati ya da transaminaz yüksekliği varsa statin kombinasyonu önerilmez
8. Yan Etkiler ve Tolerabilite
8.1. Monoterapide En Sık Gözlenen Yan Etkiler
Gastrointestinal: Karın ağrısı, ishal, flatulans
Genel: Yorgunluk
8.2. Kombine Tedavide Yan Etkiler
Statinlerle birlikte uygulandığında, kas ağrısı, hepatotoksisite riski hafif artabilir
Ancak genel tolerabilite profili yüksektir ve ciddi advers etkiler nadirdir
9. Klinik Önemi ve Uygulamadaki Yeri
Ezetimib, özellikle statin intoleransı olan veya statin monoterapisine rağmen hedef LDL seviyelerine ulaşılamayan hastalarda etkili bir seçenektir. Yüksek riskli hastalarda rezidual riskin azaltılmasına katkıda bulunur.
IMPROVE-IT çalışması, ezetimibin statin tedavisine eklenmesinin kardiyovasküler olayları azaltabildiğini göstermiştir (Cannon et al., 2015).
Keşif
Ezetimib’in keşfi 1990’lı yılların başlarına, Merck & Co. ile Schering-Plough’un ortak yürüttüğü bir araştırma programına dayanmaktadır. İlaç, özgün bir mekanizmayla kolesterol emilimini inhibe eden ilk ajan olarak geliştirilmiştir.
1995–1996:
Schering-Plough Araştırma Enstitüsü, kolesterol metabolizmasını hedef alan yeni bir farmakofor arayışıyla, safra asidi bağlayıcılardan farklı etki mekanizmasına sahip bileşikler üzerinde çalışmaya başladı.
Bu çalışmalar sırasında β-laktam halkası taşıyan 2-azetidinon türevleri dikkat çekti. Bu halka yapısı, ezetimibin çekirdek kimyasal iskeletini oluşturur.
Çok sayıda sentetik türev üzerinde yürütülen yapısal optimizasyonlar neticesinde, ezetimib (kod adı: SCH 58235) en umut verici aday olarak öne çıktı.
1996–1998:
Hayvan deneylerinde (özellikle hamster ve fare modellerinde), ezetimibin bağırsakta kolesterol emilimini %90 oranında inhibe ettiği saptandı.
Etki mekanizması başta bilinmiyordu; ancak daha sonra, spesifik olarak NPC1L1 taşıyıcısına bağlandığı ortaya kondu. Bu taşıyıcının kolesterolün enterositlere alınmasındaki rolü 2000’lerin başında genetik çalışmalarla doğrulandı.
2001:
Ezetimib için ilk kez FDA onayı başvurusu yapıldı.
2002:
Ekim 2002’de ezetimib, Ezetrol® ticari adıyla ABD’de ve İsviçre’de monoterapi olarak hiperkolesterolemi tedavisi için onay aldı.
Aynı yıl içinde, simvastatin ile sabit doz kombinasyonu (Inegy®) da geliştirildi.
Önemli Not:
Ezetimibin etkisini gösterdiği taşıyıcı olan NPC1L1, ezetimibin geliştirilmesinden sonra tanımlanmıştır. Bu durum, ezetimibin “mekanizma odaklı keşif”ten ziyade, fenotipik tarama temelli bir keşif süreciyle geliştirildiğini göstermektedir.
İleri Okuma
Davis, H. R. et al. (2001). Ezetimibe, a potent cholesterol absorption inhibitor, inhibits the Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1) transporter.Proceedings of the National Academy of Sciences, 98(25), 14677–14682.
van Heek, M. et al. (1997). In vivo metabolism-based discovery of ezetimibe as a novel cholesterol absorption inhibitor.Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 283(1), 157–163.
Altmann, S. W. et al. (2004). Niemann-Pick C1 Like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption.Science, 303(5661), 1201–1204.
van Heek, M. et al. (2000). Ezetimibe selectively inhibits intestinal cholesterol absorption in rodents in the presence and absence of exocrine pancreatic function.British Journal of Pharmacology, 129(8), 1748–1754.
Kosoglou, T. et al. (2005). Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ezetimibe.Clinical Pharmacokinetics, 44(5), 467–494.
Catapano, A. L. et al. (2011). ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias.European Heart Journal, 32(14), 1769–1818.
Cannon, C. P. et al. (2015). Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes.New England Journal of Medicine, 372(25), 2387–2397.
Grundy, S. M. et al. (2018). 2018 AHA/ACC Guideline on the Management of Blood Cholesterol.Journal of the American College of Cardiology, 73(24), e285–e350.
Rossebø, A.B., Pedersen, T.R., Boman, K., Brudi, P., Chambers, J.B., Egstrup, K., Gerdts, E., Gohlke-Bärwolf, C., Holme, I., Kesäniemi, Y.A., & Malbecq, W. (2008). Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis. New England Journal of Medicine, 359(13), 1343-1356.
Gagné, C., Bays, H.E., Weiss, S.R., Mata, P., Quinto, K., Melino, M., Cho, M., & Musliner, T.A. (2002). Efficacy and safety of ezetimibe added to ongoing statin therapy for treatment of patients with primary hypercholesterolemia.The American Journal of Cardiology, 90(10), 1084-1091.
Sudhop, T., Lütjohann, D., Kodal, A., Igel, M., Tribble, D.L., Shah, S., Perevozskaya, I., & von Bergmann, K. (2002). Inhibition of intestinal cholesterol absorption by ezetimibe in humans. Circulation, 106(15), 1943-1948.
Goldberg, A.C., Sapre, A., Liu, J., Capece, R., & Mitchel, Y.B. (2006). Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with atorvastatin or simvastatin in patients with homozygous familial hypercholesterolemia. Circulation, 113(22), 290-297.
