Nervous System - Tıpacı

Nörofibromatozis (NF), sinir sistemi boyunca tümörlerin (genellikle iyi huylu tümörler) oluşmasıyla karakterize, genetik geçişli üç ayrı bozukluğu tanımlayan bir terimdir. Bu kapsamda nörofibromatozis tip 1 (NF1), nörofibromatozis tip 2 (NF2) ve schwannomatozis olmak üzere üç farklı hastalık tipi bulunur. Her bir alt tip kendine özgü klinik belirtilere ve genetik nedenlere sahiptir. NF1 en yaygın görülen tip olup yaklaşık 3.000 doğumda bir ortaya çıkar ve tüm nörofibromatozis vakalarının büyük çoğunluğunu oluşturur. NF2 ve özellikle schwannomatozis ise oldukça nadir görülür. Bu hastalıkların seyri genellikle yavaştır ve belirtiler çoğu zaman çocukluk veya erken yetişkinlik döneminde ortaya çıkar. Nörofibromatozis için bilinen kesin bir tedavi olmamakla birlikte, tümörlerin ve ortaya çıkardıkları semptomların yönetimine yönelik çeşitli yaklaşımlar mevcuttur.

Terminoloji ve Tarihçe: Nörofibromatozis terimi, kökenini Yunanca “neuron” (sinir) ve “fibroma” (lifli tümör) sözcüklerinden alır. Sinir dokusunda çok sayıda tümör oluşumunu ifade eden bu terim ilk kez 1882 yılında Alman patolog Friedrich Daniel von Recklinghausen tarafından, günümüzde NF1 olarak bilinen hastalığı tanımlamak amacıyla kullanılmıştır. Bu nedenle literatürde NF1, uzun yıllar von Recklinghausen hastalığı olarak da anılmıştır. Tarihsel kayıtlarda nörofibromatozis benzeri vakaların izine antik dönemlerden beri rastlansa da, tıbbi literatürde detaylı tanımlaması 19. yüzyıl sonlarında gerçekleştirilmiştir.

Nörofibromatozis Tip 1 (NF1)

NF1 hastasının karnında ve sırtında, cilt altında gelişen birçok küçük nörofibrom (sinir kılıfından köken alan iyi huylu tümörler) ve bir adet “café-au-lait” (sütlü kahve rengi) leke görülmektedir. Bu tür cilt bulguları NF1 için tipiktir ve hastalığın tanısında önemli yer tutar.

Nörofibromatozis tip 1, von Recklinghausen hastalığı olarak da bilinir ve nörofibromatozis vakalarının en yaygın formudur. NF1’in başlıca belirtileri arasında ciltte çıkan çok sayıda nörofibrom (küçük, yumuşak dokulu tümörler) ve café-au-lait lekeleri adı verilen açık kahverengi düz benekler bulunur. Bu lekeler genellikle çocukluk çağında fark edilir ve ergenlik ile birlikte sayıca artabilir. Nörofibromlar vücudun herhangi bir yerinde, özellikle de deri üzerinde veya deri altında gelişebilir; çoğunlukla ergenlikten itibaren belirgin hale gelirler ve sayıları yaşla birlikte artış gösterebilir. NF1’li bireylerde ayrıca koltuk altı veya kasık bölgesinde çillenme (freckling) görülmesi de karakteristik bir bulgudur. Göz muayenesinde, iris üzerinde Lisch nodülleri denilen küçük pigmentli hamartomlar saptanabilir; bu nodüller görmeyi etkilemez ancak NF1 için ayırt edici bir işarettir.

NF1 sadece cilt bulgularıyla sınırlı değildir. Bu hastalarda sinir sistemi ve diğer organları etkileyebilen çeşitli sorunlar ortaya çıkabilir. Örneğin, optik sinirde optik gliom (iyi huylu bir beyin tümörü) gelişimi çocukluk yaşlarında görülebilir ve görme sorunlarına yol açabilir. İskelet sistemi ile ilgili olarak, kemik anormallikleri (örneğin uzun kemiklerde eğrilikler veya psödoartroz, ayrıca skolyoz gibi omurga eğrilikleri) NF1’de ortaya çıkabilen komplikasyonlardandır. NF1’li çocuklarda baş çevresinin büyük (makrosefali) olması veya boy kısalığı gibi gelişimsel farklılıklar da bildirilmektedir. Ayrıca, NF1 hastalarının bir kısmında öğrenme güçlüğü, dikkat eksikliği veya hafif dereceli zihinsel etkilenme görülebilir; bu nedenle erken dönemde eğitim desteği almak gerekebilir. NF1’de tümörler genellikle iyi huyludur ve yavaş büyür, ancak nadiren bazı tümörler malign periferik sinir kılıfı tümörü (MPNST) denilen habis bir şekle dönüşebilir. Bu nedenle NF1 hastalarının yaşam boyu düzenli takibi, özellikle hızlı büyüyen veya ağrı yapan nörofibromlar açısından önem taşır. Uygun takip ve destek ile NF1’li bireylerin büyük çoğunluğu normal bir yaşam süresi ve kalitesine sahip olabilir, ancak komplikasyon gelişmesi halinde tıbbi müdahaleler gerekebilmektedir.

Nörofibromatozis Tip 2 (NF2)

Nörofibromatozis tip 2, NF1’den çok daha nadir görülen bir diğer nörofibromatozis türüdür. NF2’nin en ayırt edici özelliği, her iki kulakta işitmeyi sağlayan denge ve işitme sinirlerinin (8. kraniyal sinir, vestibülokoklear sinir) üzerinde gelişen bilateral vestibüler schwannoma (akustik nöroma olarak da adlandırılır) tümörleridir. Bu tümörler genellikle ergenlik sonu ile erken yetişkinlik döneminde belirti vermeye başlar. İki taraflı vestibüler schwannomlar büyüdükçe, iç kulaktan beyne iletilen işitme ve denge sinyallerini taşıyan sinire baskı yapar ve bunun sonucunda işitme kaybı en sık görülen semptomlardan biri olarak ortaya çıkar. İşitme kaybına ek olarak kulak çınlaması (tinnitus) ve denge problemleri (sık sık denge kaybı veya baş dönmesi atakları) NF2’nin tipik belirtilerindendir. Tümörlerin büyümesi çevre beyin dokusuna ve sinir yapılarına da basınç uygulayarak baş ağrısı ve yüz sinirinde zayıflık veya yüz kaslarında felç gibi nörolojik sorunlara yol açabilir.

NF2 sadece vestibüler sinirleri etkilemez; aynı zamanda merkezi sinir sisteminin diğer kısımlarında da tümörler gelişebilir. NF2’li hastalarda menenjiyomlar (beyni saran zarların iyi huylu tümörleri) ve ependimomlar (omurilik veya beyin içinde gelişebilen tümörler) gibi ek tümör tipleri de sıkça görülür. Bu çeşitlilik nedeniyle NF2, bir nörocutaneous (sinir ve cilt belirtisi olan) sendrom olarak sınıflandırılır ve vücudun birden fazla sistemini etkileyebilir. Bazı NF2 hastalarının göz merceklerinde çocukluk ya da gençlik döneminde ortaya çıkan katarakt (lens bulanıklığı) bile rapor edilmiştir; bu, NF2’nin sistemik etkisinin bir örneğidir. NF2’nin genetik nedeni, 22. kromozom üzerindeki NF2 genindeki (Merlin olarak da bilinen protein) mutasyonlardır. Merlin proteini normalde hücre çoğalmasını düzenleyen bir tümör baskılayıcıdır; bu gendeki hatalar Schwann hücrelerinin kontrolsüz büyümesine yol açarak schwannoma oluşumuna neden olur. NF2 kalıtsal olabileceği gibi, birçok vaka aile öyküsü olmadan yeni ortaya çıkan (spontan) mutasyonlardan kaynaklanır. NF2’nin seyri hastadan hastaya değişmekle birlikte, birden fazla hayati yapıyı etkileyebilen beyin tümörleri nedeniyle yaşam süresini kısaltabilecek ciddi bir hastalık olarak kabul edilir. Erken tanı ve tedavi ile işitme kaybı gibi etkiler geciktirilebilir veya azaltılabilir, ancak NF2’li bireylerin düzenli nörolojik kontroller ve görüntüleme yöntemleriyle izlenmesi hayati önemdedir.

Schwannomatozis

Schwannomatozis, nörofibromatozis ailesinin en nadir görülen ve en son tanımlanan tipidir. Bu bozukluk, adını Schwann hücrelerinden alan schwannoma adı verilen tümörlerin yaygınlığı ile karakterizedir. Schwannomatozisli bireylerde kraniyal (kafatası sinirleri), spinal (omurilik sinirleri) ve periferik sinirler boyunca çok sayıda schwannoma gelişebilir. Bu tümörler genellikle yaşamın daha geç dönemlerinde (çoğunlukla yetişkinlikte) belirti vermeye başlar. Schwannomatozis’in en belirgin semptomu kronik ağrıdır; tümörlerin sinir dokusuna baskı yapması sonucu etkilenen bölgelerde şiddetli ve inatçı ağrılar meydana gelebilir. Ağrıya ek olarak, tümörün konumuna göre ilgili sinirin işlevine dair belirtiler ortaya çıkabilir: Örneğin omurilik sinirleri etkilendiğinde uyuşma, karıncalanma veya güç kaybı gibi nörolojik bulgular görülebilir. Schwannomatozis, NF2’ye benzemekle birlikte önemli bir farkı vardır: Bu hastalıkta vestibüler schwannoma gelişmez, yani işitme sinirleri tipik olarak tutulmaz. Bu nedenle schwannomatozis, NF2’de sık rastlanan erken işitme kaybına yol açmaz ve klinik olarak bu yönüyle ayrılır.

Schwannomatozis’in genetik temeli NF1 ve NF2’den farklıdır. Pek çok vakada sorumlu mutasyonlar 22. kromozom üzerinde bulunan SMARCB1 veya LZTR1 genlerinde saptanmıştır. Bu genler tümör baskılayıcı genlerdir ve mutasyonları Schwann hücrelerinin kontrolsüz büyümesine izin vererek birden fazla schwannoma oluşumuna yol açar. Schwannomatozis genetik olarak geçiş gösterebilse de (otozomal dominant aile öyküleri bildirilmiştir), birçok olgu sporadik olarak ortaya çıkar ya da mozaik mutasyon denilen, vücudun belirli hücrelerini etkileyen gen değişimleri sonucu gelişir. Hastalığın nadirliği ve klinik çeşitliliği nedeniyle tanı genellikle diğer nedenlerin dışlanması ve genetik testlerle konulur. Schwannomatozisli hastaların yaşam kalitesi, tümörlerin konumuna ve sayısına bağlı olarak değişir; kronik ağrı yönetimi bu hastaların tedavisinin en zorlayıcı yönlerinden biridir.

Genetik ve Kalıtım

Nörofibromatozis tip 1, tip 2 ve schwannomatozis farklı gen mutasyonlarından kaynaklanmalarına rağmen, üçü de otozomal dominant kalıtım modeli gösterir. Bu, hatalı genin ebeveynlerden birinden geçmesi durumunda çocukta hastalığın ortaya çıkabileceği anlamına gelir. Bununla birlikte, nörofibromatozis vakalarının yaklaşık yarısı yeni (de novo) mutasyonlardan kaynaklanır; yani ailede daha önce hastalık öyküsü olmadan, genlerde kendiliğinden meydana gelen bir değişim sonucu birey hasta olabilir. NF1, NF2 ve schwannomatozis genleri normalde tümör oluşumunu engelleyen tümör baskılayıcı genler sınıfındadır. Örneğin NF1 geni 17. kromozomda yer alır ve nörofibromin adlı proteini kodlar; bu proteinin eksikliği veya hatalı olması durumunda hücre büyümesi kontrolsüz hale gelerek NF1’de görülen tümörlere yol açar. Benzer şekilde NF2 geni 22. kromozomda bulunur ve merlin proteinini kodlar; bu gendeki mutasyonlar NF2’deki schwannoma ve diğer tümörlerin gelişimine neden olur. Schwannomatozis ise genetik olarak daha heterojendir; SMARCB1 veya LZTR1 gibi genlerdeki mutasyonlar tanımlanmıştır ve bu genler de hücre büyümesini kontrol eden yolaklarda rol alır. Genetik danışmanlık, nörofibromatozisli bireyler ve aileleri için önemlidir, çünkü her üç tip de çocuklara %50 olasılıkla geçebilir. Ayrıca, özellikle NF1 ve NF2’de yeni mutasyon oranı yüksek olduğundan, spontane vakalara da sıklıkla rastlanır.

Tedavi ve Yönetim

Nörofibromatozis için günümüzde tam anlamıyla hastalığı ortadan kaldıran bir kür (kesin tedavi) bulunmamaktadır. Tedavinin temel amacı, tümörlerin yaratmış olduğu semptomları kontrol altına almak, komplikasyonları önlemek ve hastanın yaşam kalitesini yükseltmektir. Bu yaklaşım, her bir nörofibromatozis tipine ve hastanın klinik durumuna göre değişkenlik gösterir.

Cerrahi tedavi, büyüyerek baskı yapan veya hayati tehlike oluşturan tümörlerin çıkarılması için en yaygın başvurulan yöntemdir. Örneğin, NF1’de ciltteki rahatsızlık veren nörofibromlar veya omurilik kanalını daraltan bir tümör cerrahi olarak alınabilir. NF2’de işitme sinirindeki vestibüler schwannomlar belirli bir boyutu aştığında veya ciddi işitme kaybına yol açtığında mikrocerrahi ile çıkarılmaları gerekebilir. Ayrıca NF2 hastalarında beyin içinde gelişen menenjiyom veya ependimom gibi tümörler de cerrahiyle tedavi edilebilir. Schwannomatozis’de ise ağrıya neden olan periferik sinir schwannomlarının cerrahi olarak çıkarılması, ağrının azaltılmasında etkili olabilir. Ancak çok sayıda tümörü olan hastalarda tüm tümörleri ameliyatla almak mümkün olmayabileceğinden, öncelik en sorunlu lezyonlara verilir.

İlaç tedavileri ve diğer yaklaşımlar, semptomların yönetiminde önemli rol oynar. Ağrı kesiciler ve gerektiğinde sinir blokajı gibi yöntemler, özellikle schwannomatozis’deki kronik ağrıyı kontrol altına almak için kullanılır. NF1’li hastalarda tümörlerin neden olduğu ağrılar veya nörolojik semptomlar için de ağrı yönetimi uygulanır. Bazı NF1 olgularında, tümörlerin büyümesini yavaşlatmak amacıyla hedefe yönelik tedaviler geliştirilmiştir. Örneğin, son yıllarda NF1’e bağlı inatçı pleksiform nörofibromların tedavisi için MEK inhibitörleri adı verilen bir grup ilaç (örn. selumetinib veya mirdametinib gibi) kullanım onayı almıştır. Bu tür ilaçlar, tümör boyutlarını küçülterek veya büyümesini durdurarak özellikle cerrahi olarak çıkarılması zor olan tümörlerde belirti hafifletici etki gösterebilir. NF2’de de benzer şekilde araştırma aşamasında olan hedefe yönelik tedaviler bulunmakla birlikte, henüz standartlaşmış bir ilaç tedavisi yoktur. İşitme kaybı gelişen NF2 hastalarında koklear implant veya işitsel beyin sapı implantı gibi cihazlar işitmeyi bir parça olsun geri kazanmada yardımcı olabilir. Ayrıca fizik tedavi ve denge terapileri, denge sorunları yaşayan hastalara destek sağlar.

Düzenli izlem ve erken müdahale, nörofibromatozis yönetiminin kilit noktalarından biridir. NF1, NF2 veya schwannomatozis tanısı alan bireylerin belli aralıklarla doktor kontrolünden geçmesi önerilir. Bu kontroller sırasında yeni tümör oluşumu, mevcut tümörlerin büyüme durumu ve olası komplikasyonlar (örneğin NF1’de yüksek tansiyon riski için böbrek üstü bezi tümörü feokromositoma taraması veya NF2’de katarakt kontrolü gibi) değerlendirilir. Erken tanı konan ve yakından izlenen hastalarda, komplikasyonlar ortaya çıkmadan önleyici tedbirler alınabilir ya da sorunlar başlangıç aşamasındayken müdahale edilerek daha ciddi tablo oluşması engellenebilir.

Keşif

Antik Çağ’ın Sisinde: Aretaeus’un öncül betimi

MS 1. yüzyılda Kapadokyalı Aretaeus, kronik hastalıkları sınıflandırdığı metinlerinde “fil hastalığı” başlığı altında, deride kabalaşma ve şekil bozukluklarıyla seyreden tablolara dikkat çekti. Kullandığı terminoloji modern anlamda “nörofibromatozis” değildi; ancak sinir-kökenli kitleleri ve deri bulgularını birlikte düşündüren bu tasvirler, daha sonra geriye dönük okumalarda nörofibromatozis ailesine bir “erken iz” olarak görülecektir. Keşif tarihçesinde Aretaeus’un rolü, adı koymaktan ziyade sahneyi hazırlayan ilk klinik gözlemci olmaktır.

Aydınlanma ve Patolojinin Yükselişi: Hunter ve Smith’in “nörom” çağı

yüzyılda cerrah-anatom John Hunter, sinir dokusundan köken alan kitleleri “neuroma” başlığında topladı; bazı olgularda çoklu odak ve ailevi kümelenmeye dikkat çekti.
yüzyıl ortasında Dublin’li cerrah Robert William Smith, A Treatise on the Pathology, Diagnosis and Treatment of Neuroma adlı monografisinde çok odaklı sinir tümörlerini sistematik biçimde betimleyerek klinik çerçeveyi genişletti. Hunter sezgiyi, Smith ise patolojik düzeni sağladı; ikisi birlikte, sinir-kökenli çoklu kitlelerin “tekil vakalar” değil, ayrı bir varlık olabileceği düşüncesini kalıcılaştırdı.

Modern Adın Doğuşu: Friedrich Daniel von Recklinghausen (1882)

Patoloji kürsülerinin yıldızı F. D. von Recklinghausen, 1882’de yayımladığı klasik çalışmada derideki çoklu fibromlar ile sinir demetleri boyunca gelişen tümörler arasındaki bağı gösterdi ve hastalığa bugün bildiğimiz adıyla “nörofibromatozis” dedi. Bu çalışma, ciltte yumuşak nodüller, sütlü kahverengi lekeler (café-au-lait) ve sinir kılıfı kaynaklı lezyonların birlikteliğini aynı resimde birleştirerek NF1’in klinik yüzünü çizdi. Von Recklinghausen, keşif tarihinde “ad koyan” ve çerçeveyi belirleyen isimdir.

Klinik İmzaların Kâşifleri: Lisch ve Crowe

Göz hekimi Karl Lisch (1937), iris üzerinde görülen küçük pigmentli hamartomları tanımladı; bugün Lisch nodülleri NF1 için ayırt edici bir işarettir.
Genetikçi-hekim Frank W. Crowe ve çalışma arkadaşları (1950’ler), koltukaltı ve kasık bölgesindeki karakteristik çillenmeyi ayrıntılı biçimde betimlediler; Crowe belirtisi NF1 tanı algoritmalarında kilit yer edindi.
Bu iki “ince ayrıntı kâşifi”, NF1’in makroskopik resmine mikroskobik ve dermato-oftalmolojik incelik kattı.

Beyin Tabanında Sessiz Büyüyenler: Cushing, Dandy ve akustik nörinomların cerrahisi

yüzyılın ilk yarısında nöroşirürjinin öncüleri Harvey Cushing ve Walter Dandy, iç kulaktan beyne uzanan vestibülokoklear sinir üzerindeki tümörlerin (o dönem “akustik nörinoma”) klinik ve cerrahi anatomisini kurdular. Bu tarihsel hat, daha sonra iki taraflı vestibüler schwannoma varlığının NF2’nin ayırt edici işareti olarak kabul edilmesine giden yolu döşedi.
Ayrıca Walter E. Gardner ve Charles H. Frazier (1930’lar), bilateral “akustik” tümörlerle seyreden olguları bir sendrom bütünlüğü içinde yorumlayarak NF2’nin klinik siluetini belirginleştirdiler.

Sınıflandırmanın Mimarları: Riccardi ve NIH ölçütleri

Klinik-genetik çerçeveyi genişleten Vito (Vincent) Riccardi, 1980’lerde nörofibromatozis tiplerinin sistematik sınıflandırılmasını önerdi;
NIH Konsensusu (1987) ise NF1/NF2 için tanı ölçütlerini standardize ederek, araştırmadan kliniğe uzanan ortak bir dil oluşturdu. Bu dönemin kâşifliği, “tek tek bulgular”dan tanı kriterlerine geçişi başaran ekip çalışmalarıdır.

Genom Çağı I: NF1 geninin klonlanması (1990)

1990’ların başında birden fazla bağımsız ekip, 17q11.2 bölgesindeki NF1 genini klonladı; kilit yayınlarda R. M. Cawthon, G.-F. Xu ve çalışma arkadaşlarının imzası öne çıktı. Genin ürünü nörofibromin, RAS sinyal yolunu frenleyen bir tümör baskılayıcı olarak tanımlandı. Moleküler biyoloji burada yalnızca bir isim vermedi; NF1’de neden pleksiform nörofibromlar geliştiğini açıklayan biyokimyasal yolu da gösterdi.

Genom Çağı II: NF2 ve “merlin” (1993)

NF2 geninin keşfi, 1993’te art arda gelen iki başat çalışma ile çerçevelendi: J. A. Trofatter ve arkadaşları (Cell) ile G. A. Rouleau ve arkadaşları (Nature) genin ürününü, hücresel iskelet ve temas inhibisyonunda kilit bir düzenleyici olan merlin (schwannomin) olarak tanımladılar. Bu keşif, Schwann hücresinin neden kontrolden çıktığını hücresel bir haritaya oturttu.

Ailenin Geç Tanınan Üyesi: Schwannomatozis ve iki genin hikâyesi

Schwannomatozisin genetik zemini 21. yüzyılda netleşti. İlk atılımlardan birinde T. J. M. Hulsebos ve çalışma arkadaşları (2007), SMARCB1’in (22. kromozom) schwannomatozisle ilişkisini gösterdiler. Birkaç yıl sonra A. Piotrowski ve ekipleri (2014), yine 22. kromozomda yer alan LZTR1 mutasyonlarının schwannomatozise yatkınlık verdiğini ortaya koydu. Bu iki keşif, “NF ailesinin üçüncü çocuğu”nun moleküler kimliğini tamamladı.

İleri Okuma

Wishart JH. 1822. Cases of Tumours in the Nerves.
Smith RW. 1849. A Treatise on the Pathology, Diagnosis, and Treatment of Neuroma. Dublin: Hodges and Smith.
von Recklinghausen FD. 1882. Über die multiplen Fibrome der Haut und ihre Beziehung zu den multiplen Neuromen. Berlin: Hirschwald.
Lisch K. 1937. Über pigmentierte Tumoren der Iris. Klinische Monatsblätter für Augenheilkunde 99:472–475.
Crowe FW; Schull WJ; Neel JV. 1956. A Clinical, Pathological, and Genetic Study of Multiple Neurofibromatosis. Springfield (IL): Charles C Thomas.
Riccardi VM. 1981. Von Recklinghausen Neurofibromatosis. New England Journal of Medicine 305(27):1617–1627.
Riccardi VM. 1982. Neurofibromatosis: Clinical Heterogeneity. Current Problems in Cancer 7(2):1–34.
National Institutes of Health Consensus Development Conference. 1988. Neurofibromatosis: Conference Statement. Archives of Neurology 45(5):575–578.
Cawthon RM; Weiss R; Xu G-F; Viskochil D; Culver M; Stevens J; Robertson M; Dunn D; Gesteland R; O’Connell P; White R. 1990. A Major Segment of the Neurofibromatosis Type 1 Gene: cDNA Sequence, Genomic Structure, and Point Mutations. Cell 62(1):193–201.
Wallace MR; Marchuk DA; Andersen LB; et al. 1990. Type 1 Neurofibromatosis Gene: Identification of a Large Transcript Disrupted in Three NF1 Patients. Science 249(4965):181–186.
Rouleau GA; Merel P; Lutchman M; et al. 1993. Alteration in a New Gene Encoding a Putative Membrane-Organizing Protein Causes Neurofibromatosis Type 2. Nature 363(6429):515–521.
Trofatter JA; MacCollin MM; Rutter JL; Murrell JR; Duyao MP; Parry DM; Eldridge R; Kley N; Menon AG; Pulaski K; et al. 1993. A Novel Moesin-, Ezrin-, Radixin-Like Gene Is a Candidate for the Neurofibromatosis 2 Tumor Suppressor. Cell 72(5):791–800.
Ferner RE; Gutmann DH. 2002. International Consensus Statement on Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors in Neurofibromatosis 1. Cancer Research 62(5):1573–1577.
Evans DGR; Baser ME; McGaughran J; Sharif S; Howard E; Moran A. 2002. Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumours in Neurofibromatosis 1. Journal of Medical Genetics 39(5):311–314.
Hulsebos TJM; Plomp AS; Wolterman RA; Robanus-Maandag EC; Baas F; Wesseling P. 2007. Germline Mutation of INI1/SMARCB1 in Familial Schwannomatosis. American Journal of Human Genetics 80(4):805–810.
Piotrowski A; et al. 2014. Germline Loss-of-Function Mutations in LZTR1 Predispose to an Inherited Disorder of Multiple Schwannomas. Nature Genetics 46(2):182–187.
National Institute of Neurological Disorders and Stroke. 2015. Neurofibromatosis Fact Sheet. NIH Publication No. 15-2128. Bethesda, MD: National Institutes of Health.