Tanım
- Otozomal dominant tümör yatkınlık sendromu: NF1, genetik bir RASopati olup çoklu sistem tutulumuyla seyreder. Hem iyi huylu hem de malign tümör oluşumuna yatkınlık vardır. Hastalığın kökeni 1882’de von Recklinghausen’in tanımlamasına kadar uzanır.
- Fenotipik özellikler: NF1’li bireylerde çoklu kahverengi pigmentli café-au-lait lekeleri ve deri çilleri, derin veya yüzeysel nörofibromlar, Lisch nodülleri (iriste bening dokular) gibi bulgular görülür. Klinik spektrum geniştir ve sinir sistemi, iskelet, göz, deri gibi birden çok organ sistemini etkileyebilir.
Epidemiyoloji
- Yaygınlık: NF1’in doğumsal insidansı yaklaşık 1/2000–3000 civarındadır. Her iki cinsiyette eşit görülür ve ırklar arasında anlamlı fark yoktur.
- Kalitim ve mutasyon: Vakaların yaklaşık %50’si aile öyküsü olmayan yeni (de novo) mutasyonlarla ortaya çıkar. Kalanlar ailesel geçişlidir; her etkilenen ebeveynin çocuğuna aktarma riski %50’dir.
Genetik ve Kalıtım
- Genetik temeller: NF1 geni 17q11.2 kromozomunda lokalizedir ve kodladığı neurofibromin proteini Ras-GAP aktivitesiyle RAS/MAPK yolunu düzenleyen bir tümör süpresörüdür. Neurofibromin kaybı hücre çoğalmasını artırır.
- Kalitim özellikleri: Hastalık otozomal dominant geçer; penetrans neredeyse %100’dür ancak fenotipik ifade bireyler arasında çok değişkendir. Tam penetrans sayesinde NF1 geni mutasyonu taşıyan bir çocuk eninde sonunda klinik bulgular geliştirse de şiddet ve tutulum kişiden kişiye farklılık gösterir.
Klinik Özellikler
- Deri bulguları: NF1’li hastaların çoğunda vücutta çok sayıda café-au-lait leke ve aksiller/inguinal freckling (Crowe işareti) bulunur. Bu pigment lekeleri genellikle çocukluk döneminde belirginleşir.
- Nörofibromlar: Yetişkin NF1’lilerin yaklaşık %90’ında birden çok cutaneous nörofibrom mevcuttur; plexiform nörofibrom varlığı da karakteristiktir. Plexiform formlar genellikle çocukluk/ergenlikte büyür ve ağrı, disfigürasyona yol açabilir.
- Göz ve beyin: İris Lisch nodülleri yetişkin hastaların çoğunda görülür. Optik yol gliomları %10–15 oranında NF1’li çocuklarda ortaya çıkar; bunlar genellikle iyi huylu, erken yaşta başvurana kadar asemptomatik tümörlerdir.
- İskelet sistemi: Tibia displazisi (pseudoartroz) veya skolyoz gibi kemik anormallikleri görülebilir. Kafatası defektleri veya kalça çıkıkları nadiren eşlik eder.
- Nörogelişimsel bozukluklar: NF1’li çocukların büyük çoğunluğunda (yaklaşık %80) öğrenme güçlüğü, dikkat eksikliği veya davranım problemleri izlenir. Otizm spektrumuna yakın özellikler de %30’a yakın olguda tanımlanmıştır.
Komplikasyonlar
- Malign tümör riski: NF1’li bireylerde plexiform nörofibromlardan kaynaklanan malign periferik sinir kılıfı tümörleri (MPNST) önemli bir risktir. Yıllık insidansı düşük olsa da ömür boyu risk %8–13 civarındadır. MPNST’ler %40–60 oranında NF1’li hastaların kanser ölümlerinden sorumlu olup kötü prognoza sahiptir.
- Merkezi sinir tümörleri: NF1 hastalarında optik yol gliomu, beyin sapı gliomu gibi merkezi sinir sistemi tümörleri görülebilir. Bu tümörler genellikle iyi huylu olmasına rağmen görme kaybı veya nörolojik defisite yol açabilir.
- Diğer sorunlar: Tedavi gerektiren skolyoz, uzun kemik displazileri (ör. tibia), nörolojik ağrılar gibi ortopedik komplikasyonlar sık görülür. NF1’li bireylerde renal arter stenozu, hipertansiyon ve vasküler malformasyonlar da tanımlanmıştır. Nöbet (epilepsi) yaklaşık %5 oranında bildirilmiştir.
- Bilişsel ve gelişim: Yukarıda belirtildiği gibi öğrenme ve davranış problemleri NF1’li çocuklarda yaygın olup yaşam kalitesini etkileyebilir.
Tanı Kriterleri
- NIH 1987 (gözden geçirilmiş 2021) kriterleri: NF1 tanısı için klinik kriterlerden en az ikisinin varlığı gerekir. Bunlar: ≥6 adet ≥0.5 cm (çocukta) veya ≥1.5 cm (erişkinde) çaplı café-au-lait lekesi; aksiller veya inguinal freckling; ≥2 cutaneous nörofibrom veya 1 plexiform nörofibroma; ≥2 Lisch nodülü; tibia displazisi (pseudoartroz) veya belirgin skolyoz gibi kemik anormalliği; NF1 tanılı birinci derece akraba. Güncel kılavuzlar genetik test pozitifliğini de tanı kriterleri arasında kabul etmektedir.
Tedavi Yaklaşımları
- Genel yönetim: NF1 çok sistemli bir hastalık olduğundan multidisipliner bakım esastır. Oftalmoloji, nöroşirürji, ortopedi, dermatoloji ve pediatri gibi uzmanlık dalları gerektiğinde hastaya müdahale eder.
- Nörofibromlar ve cerrahi: Estetik veya fonksiyonel sorun yaratan diskomforan ciltaltı nörofibromlar cerrahi veya lazerle eksize edilebilir. Geniş veya plexiform nörofibromlarda tam eksizyon riskli olabilir; bu vakalar tekil merkezlerde izlenmeli ve mümkünse kısmi rezeksiyonla yönetilmelidir.
- MEK inhibitörleri: Cerrahiyle çıkarılamayan büyük plexiform nörofibromlarda hedefe yönelik tedavi olarak MEK inhibitörleri (ör. selumetinib, mirdametinib) kullanılabilir. Bu ilaçlar tümör hacmini küçülterek semptomları azaltabilir.
- Diğer tedaviler: Optik gliomlar genellikle asemptomatik ise düzenli izlenir; ilerleyen veya semptomatik olgularda kemoterapi tercih edilebilir. MPNST gelişen hastalarda ise tam cerrahi rezeksiyon birincil tedavi şeklidir; radyoterapi ve kemoterapi faydalı olmakla birlikte sınırlı etkinlik gösterir. Ayrıca skolyoz gibi ortopedik problemler uygun cerrahi yöntemlerle, eğitimsel/davranışsal sorunlar pedagoji veya ilaçlarla yönetilir.
Prognoz
- Yaşam beklentisi: NF1’li bireylerin ortalama yaşam süresi, komplikasyonlar nedeniyle genel popülasyona göre kısalmıştır. Yapılan çalışmalara göre NF1’li hastalarda yaşam beklentisi ortalama 10–15 yıl daha kısadır.
- Ölüm nedenleri: Başlıca ölüm nedeni malign nörofibroma dönüşümü (MPNST) gibi tümör komlikasyonlarıdır. Optik glioma veya diğer beyin tümörleri, vasküler problemler (örn. serebrovasküler olay) nadiren mortaliteye yol açabilir. Komplikasyonları erken tanımak ve yönetmek prognozu iyileştirebilir.
Keşif
Birçok tıbbi hastalık, uzun yıllar süren gözlemler, teoriler ve buluşlarla şekillenir. Morbus Recklinghausen ya da tıbbi adıyla Nörofibromatozis Tip 1 (NF1), bilinen en eski ve derinlikli tıbbi keşiflerden birine sahiptir. Bu hastalık, yalnızca genetik ve tıbbi bir kavram olmanın ötesinde, aynı zamanda bir tarihsel yolculuk ve keşifler serisinin de simgesidir.
Friedrich Daniel von Recklinghausen: Bir Başlangıç
1882 yılı, tıp tarihine adını kazandıran bir yıl oldu. Alman patolog Friedrich Daniel von Recklinghausen, sinir sistemi üzerinde gelişen iyi huylu tümörleri tanımlayarak, tıbbi literatüre Morbus Recklinghausen terimini kazandırdı. O dönemde, genetik ve biyolojik bilgi oldukça sınırlıydı ve hastalığın doğası da bilinmiyordu. Ancak von Recklinghausen, sinir dokusu üzerindeki bu anormal büyümelerin farklı bir hastalığa işaret ettiğini fark etti. Bu, onun tarihsel mirasına adını kazandıran büyük bir adım oldu.
Ancak, bu hastalığın tanımının bir sıradışı yönü daha vardı: Von Recklinghausen’in adını aldığı hastalık, aslında kasabasından ya da bir kelime oyunundan kaynaklanmamaktadır. Bazı kaynaklar, “Reckling” kelimesinin Almanca “yutmak” anlamına geldiğini ve hastalığın deri lezyonlarının kırlangıcın karnındaki izlere benzediğini iddia etmiştir. Ancak bu, sadece bir hipotezdi ve genellikle hastalığın adı, keşfi yapan bilim insanının anısına adanmıştır.
Frederick Parkes Weber: Nörofibromatozis Teriminin Doğuşu
1887 yılına gelindiğinde, Amerikalı nörolog Frederick Parkes Weber, “nörofibromatozis” terimini tıp dünyasına tanıttı. Bu terim, sinirlerde oluşan iyi huylu tümörleri ifade etmek için kullanılmaya başlandı. Weber, bu hastalığın aslında sadece bir dermatolojik sorun olmadığını, sinir dokusunda da ciddi etkiler yaratabileceğini fark etti. Onun bu keşfi, daha sonraki yıllarda Morbus Recklinghausen hastalığının daha geniş bir perspektifte anlaşılmasına katkıda bulundu.
Bir Tıbbi Sınıflandırmanın Evrimi: NF1
Ancak zamanla, tıbbi ilerleme ve gelişen teknoloji ile birlikte hastalık daha fazla anlaşıldı. 20. yüzyılın ortalarına doğru, tıbbi topluluk, Morbus Recklinghausen’in yalnızca bir deri hastalığı olmadığını, bunun çok daha karmaşık genetik bir durum olduğunu fark etti. Bu dönemde, hastalığın genetik temelleri daha net bir şekilde ortaya çıkmaya başladı. Dünya Sağlık Örgütü (WHO), hastalığı 1980’lerde Nörofibromatozis Tip 1 (NF1) olarak resmileştirdi ve hastalığın tıbbi adı haline geldi.
Modern Zamanlarda NF1: Tıbbi ve Genetik Keşifler
Bugün, Nörofibromatozis Tip 1 (NF1), 17. kromozomda bulunan bir genetik mutasyondan kaynaklanan, otozomal dominant geçişli bir hastalık olarak tanımlanıyor. Sinir dokusunda iyi huylu tümörler olan nörofibromlar, café-au-lait lekeleri, gözdeki Lisch nodülleri, kemik deformiteleri ve öğrenme güçlükleri gibi çeşitli semptomlarla kendini gösteriyor. Hastalığın ilerlemesi kişiden kişiye değişiklik gösteriyor ve hastalığı taşıyan her birey, farklı şiddetlerde semptomlarla karşılaşıyor.
Günümüzde bu hastalığın tedavisi yok, ancak genetik araştırmalar ve yeni tedavi seçenekleri, MEK inhibitörleri gibi ilaçlar sayesinde, hastalığa bağlı tümörlerin tedavi edilmesinde yeni umutlar doğurdu. Özellikle nörofibromların cerrahi müdahale ile çıkarılması veya plexiform nörofibromların MEK inhibitörleriyle küçültülmesi gibi tedavi seçenekleri, hastaların yaşam kalitesini artırmaya yönelik ilerlemelerdir.
Sonuç: Bir Bilimsel Mirasın Bugünü
Sonuç olarak, Morbus Recklinghausen‘in tıbbi ve tarihsel yolculuğu, bir keşiften daha fazlasını ifade eder. Hastalığın tanımlanmasından günümüze kadar geçen süre, tıbbın ve genetiğin nasıl evrildiğini, bilim insanlarının nasıl birbirlerinin üzerinde inşa ettikleri bir bilgi mirası oluşturduğunu gösteriyor. Bu keşifler, sadece bir hastalığı tanımlamakla kalmadı; aynı zamanda insan genetiği ve sinir sistemi üzerine yapılan araştırmalara da ışık tuttu.
Ve bugün, Nörofibromatozis Tip 1 (NF1), modern tıbbın sadece bir parçası değil, aynı zamanda insan vücudunun karmaşıklığını ve keşfedilecek daha çok şey olduğunu hatırlatan bir simgedir.
İleri OKuma
- Friedman JM. (1999). Epidemiology of neurofibromatosis type 1. American Journal of Medical Genetics.
- Hirbe A.C., Gutmann D.H., 2014, Neurofibromatosis type 1: a multidisciplinary approach to care, Lancet Neurol, 13(8):834-843.
- Gutmann DH, et al. (2017). Neurofibromatosis type 1. Nature Reviews Disease Primers.
- Peduto C., Zanobio M., Nigro V., Perrotta S., Piluso G., Santoro C., 2023, Neurofibromatosis Type 1: Pediatric Aspects and Review of Genotype–Phenotype Correlations, Cancers, 15(4):1217.
- Attiah B., Alewine G., Easter M.-K., Coover R.A., Fahrenholtz C.D., 2024, Silver Nanoparticles Selectively Treat Neurofibromatosis Type 1-Associated Plexiform Neurofibroma Cells at Doses That Do Not Affect Patient-Matched Schwann Cells, Pharmaceutics, 16(3):371.
- Futagawa M., Okazaki T., Nakata E., et al., 2024, Genotypes and phenotypes of neurofibromatosis type 1 patients in Japan: A Hereditary Tumor Cohort Study, Hum Genome Var, 11(1):42.
