Etiket: Pivmecillinam

• Pivmecillinam** bir ilaçtır, yani orijinal formunda inaktiftir ve ancak vücutta metabolik dönüşümden sonra aktif hale gelir. Hidroliz sonrasında aktif antibiyotik olan mecillinama dönüşür ve daha sonra terapötik etkilerini gösterir.
• Pivmecillinam’ın yarı sentetik yapısı benzilpenisilinin çekirdek yapısına bir amidino grubu eklenmesiyle elde edilir. Bu yapısal modifikasyon, özellikle gram-negatif bakterilere karşı antibakteriyel spektrumunu geliştirir.
• Pivmecillinam’ın absorpsiyonu karboksil grubunun esterifikasyonu ile geliştirilerek oral uygulama için daha etkili hale getirilir.

Etki Mekanizması

Diğer ß-laktam antibiyotikler gibi, pivmecillinam da bakteriyel hücre duvarı sentezini inhibe ederek etki gösterir. Bu süreçte yer alan önemli bir enzimi hedef alır:

1. Antibiyotiğin ß-laktam halkası, bakteriyel hücre duvarı yapımı için çok önemli olan D-alanin transpeptidaz enzimine geri dönüşümsüz olarak bağlanır.
2. Bu enzim normalde terminal alanin kalıntılarını glisin ile bağlayarak bakteri hücre duvarının çapraz bağlanmasını katalize eder. Ancak, pivmecillinam bu enzimi inhibe ettiğinde, hücre duvarı kararsız hale gelir ve bakteri sonunda ölür.

Bu bakterisidal etki en çok aktif olarak bölünen bakteriler üzerinde etkilidir, çünkü hücre duvarını oluşturmak için murein sentezi yapanlar onlardır. Bununla birlikte, uyuyan bakteriler daha az duyarlıdır ve pivmecillinam onlar üzerinde bakteriyostatik etkiye sahiptir (büyümeyi durdurur ancak öldürmez).

Faaliyet Spektrumu

• Pivmecillinam** özellikle gram-negatif bakterilere karşı etkilidir, bu da onu daha geniş spektrumlu veya gram-pozitif organizmalara karşı etkili olan diğer penisilinlerden ayırır.
• Komplike olmayan idrar yolu enfeksiyonlarına (İYE)** neden olan yaygın patojenlere karşı iyi çalışır:
  • Escherichia coli**
  • Enterobacter türleri
  • Klebsiella türleri
  • Proteus mirabilis

Penisilin Bağlayıcı Protein (PBP) Hedefleme

• Aktif metabolit mecillinam, gram-negatif bakterilerde bakteri hücre duvarı sentezi için gerekli olan Penisilin Bağlayıcı Protein 2 (PBP 2) için yüksek bir afiniteye sahiptir.
• Diğer penisilinler ve sefalosporinler öncelikle PBP 1 ve PBP 3‘e bağlanır, bu da mecillinam ile bu antibiyotikler arasındaki çapraz direncin neden nadir olduğunu açıklar.

Pivmecillinam esas olarak tedavide kullanılır:

• Komplike olmayan idrar yolu enfeksiyonları (İYE)**, özellikle *E. coli* gibi gram-negatif bakterilerin neden olduğu enfeksiyonlar.
• Olumlu bir güvenlik profiline sahiptir ve belirli bölgelerde İYE tedavisinde genellikle ilk seçenektir.

Pivmecillinam, PBP 2 için özgüllüğü ve benzersiz mekanizması nedeniyle, özellikle diğer ß-laktam antibiyotiklere karşı direncin yaygın olduğu durumlarda önemli bir tedavi seçeneği sunmaktadır.

1. Mecillinam’ın Keşfi ve Geliştirilmesi (1970’ler)

• Pivmecillinam’ın aktif metaboliti olan Mecillinam, ilk olarak 1970’lerde Danimarka’da Leo Pharmaceutical Products tarafından yeni bir amidinopenicillin sınıfı olarak geliştirilmiştir. Özellikle penisilin bağlayıcı protein 2 (PBP 2) için güçlü bir afinite ile gram-negatif bakterileri hedeflemek üzere tasarlanmıştır.

2. Pivmecillinam’ın Bir Ön İlaç Olarak Tanıtımı (1974)

• 1974** yılında pivmecillinam, biyoyararlanımını iyileştirmek için mecillinamın oral bir ön ilacı olarak piyasaya sürülmüştür. Bağırsakta emilen ön ilaç formu, vücutta aktif forma (mecillinam) hidrolize olur ve gram-negatif bakterilerin neden olduğu enfeksiyonlar için etkili bir tedavi sağlar.

3. İdrar Yolu Enfeksiyonları (İYE) için İlk Onay (1970’ler)

• Pivmecillinam hızla komplike olmayan idrar yolu enfeksiyonları (İYE) için etkili bir tedavi olarak kabul edildi. Öncelikle İskandinav ülkelerinde ve Avrupa’nın bazı bölgelerinde Escherichia coli ve diğer yaygın gram-negatif patojenlerin neden olduğu İYE’ler için tercih edilen bir seçenek olarak pazarlandı.

4. İskandinav Ülkelerinde Yaygın Kullanım (1980’ler-1990’lar)

• 1980’ler ve 1990’lar** boyunca, pivmecillinam Danimarka, İsveç ve Norveç‘te kadınlarda akut sistit (mesane enfeksiyonu) için ilk basamak tedavi olarak yaygın bir şekilde kullanılmaya başlandı. Bakteriyel direnç gelişimini en aza indirmeye yardımcı olan dar spektrumlu aktivitesi nedeniyle özellikle tercih edildi.

5. Mecillinam’ın PBP 2’yi Seçici Olarak Hedeflemesi Üzerine Araştırmalar (1990’lar)

• 1990’larda** yapılan çalışmalar, mecillinamın gram-negatif organizmalarda bakteriyel hücre duvarı sentezi için gerekli olan penisilin bağlayıcı protein 2’ye (PBP 2) seçici olarak bağlandığını ortaya koymuştur. Bu mekanizma, tipik olarak PBP 1 ve PBP 3‘ü hedef alan diğer ß-laktam antibiyotiklere göre bir avantaj sağlamıştır.

6. Pivmecillinam’ın Uluslararası İYE Kılavuzlarına Girişi (2000’ler)

• 2000’li yılların** başında, pivmecillinam komplike olmayan İYE’lerin tedavisi için uluslararası kılavuzlara dahil edilmiştir. Kullanımı, Escherichia coli, Klebsiella ve diğer üropatojenlere karşı etkinliğini doğrulayan klinik çalışmalarla İskandinavya’nın ötesine yayılmıştır.

7. Düşük Direnç Oranlarının Tanınması (2010’lar)

• 2010’lar** boyunca yapılan çalışmalar, yüksek kullanım oranlarına sahip bölgelerde bile mecillinama karşı direncin düşük kaldığını göstermiştir. Bu durum, trimetoprim ve florokinolonlar gibi diğer yaygın ilaçlara karşı artan antibiyotik direnci çağında onu cazip bir seçenek haline getirmiştir.

8. Dar Spektrumlu Antibiyotiklere Artan İlgi (2010’lar-2020’ler)

• Antibiyotik direnci küresel bir endişe haline geldikçe, pivmecillinam gibi dar spektrumlu antibiyotiklere olan ilgi arttı. İlacın geniş bir mikrobiyota yelpazesini etkilemeden spesifik olarak gram-negatif bakterileri hedef alma yeteneği, onu antimikrobiyal yönetim programlarında değerli bir araç haline getirdi.

9. Yeni Onaylar ve Klinik Çalışmalar (2020’ler)

• Son yıllarda, pivmecillinam İYE tedavisi için daha fazla ülkede onaylanmış veya önerilmiştir ve devam eden klinik çalışmalar toplum kökenli enfeksiyonlarda etkinliğini ve güvenliğini daha da desteklemektedir.

Pivmecillinam’ın özellikle artan antibiyotik direnci karşısında idrar yolu enfeksiyonlarının yönetiminde oynadığı önemli rolü yansıtmaktadır. Seçici etki mekanizması** ve düşük direnç oranları onu gram-negatif bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde kritik bir seçenek haline getirmeye devam etmektedir.

1. Felmingham, D., & Robbins, M. J. (1999). “In vitro activity of mecillinam and other agents against Enterobacteriaceae and Haemophilus influenzae”. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 43(5), 659-661. https://doi.org/10.1093/jac/43.5.659
2. Schito, G. C. (2003). “Why fosfomycin trometamol as first line therapy for uncomplicated urinary tract infections?”. International Journal of Antimicrobial Agents, 22(Suppl 2), 79-83. https://doi.org/10.1016/S0924-8579(03)00226-7
3. Nicolle, L. E. (2008). “Pivmecillinam for the treatment of urinary tract infection: A review of 67 years of use”. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 62(Suppl 1), i11–i18. https://doi.org/10.1093/jac/dkn346
4. Läkemedelsverket (2009). “Pivmecillinam as first choice for the treatment of acute cystitis in women”. Swedish Medical Products Agency, 1(3), 15-18.
5. Sundqvist, M., Geli, P., Andersson, D. I., Sjölund-Karlsson, M., Runehagen, A., & Kahlmeter, G. (2010). “Little evidence for reversibility of mecillinam resistance in Escherichia coli in a Swedish region over a 10-year period”. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 65(2), 350-357. https://doi.org/10.1093/jac/dkp449
6. Tängdén, T., Cars, O., Melhus, Å., & Löwdin, E. (2011). “Foreign selection of Escherichia coli with resistance to pivmecillinam in uncomplicated urinary tract infections”. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 55(5), 2257–2262. https://doi.org/10.1128/AAC.01441-10
7. Kahlmeter, G., & Poulsen, H. O. (2012). “Antimicrobial susceptibility of Escherichia coli from community-acquired urinary tract infections in Europe: The ECO.SENS study revisited”. International Journal of Antimicrobial Agents, 39(1), 45–51. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2011.09.013
8. Naber, K. G., & Schito, G. (2014). “Pivmecillinam in the treatment of uncomplicated urinary tract infections”. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 69(Suppl 1), i33–i41. https://doi.org/10.1093/jac/dku233