Ritlecitinib, kapsül formunda (Litfulo®) 2023 yılında ABD’de onaylanmıştır.
Ritlecitinib, kafa derisinde ve vücudun başka yerlerinde saç dökülmesine yol açan bir otoimmün bozukluk olan alopesi areata tedavisi için Pfizer tarafından geliştirilmekte olan araştırma amaçlı bir oral ilaçtır.
Alopesi areata, bağışıklık sistemi saç köklerine saldırdığında ortaya çıkar ve saç dökülmesine neden olur. Şu anda bu durumun bir tedavisi yoktur ve bazı tedaviler saç büyümesini teşvik etmeye yardımcı olabilirken, yeni yamaların oluşmasını veya hastalığın genel ilerlemesini önleyemeyebilir.
Ritlecitinib, bağışıklık tepkisinde önemli bir rol oynayan Janus kinaz (JAK) enzimlerini inhibe ederek çalışır. Bu enzimleri inhibe ederek, ritlecitinib saç folikülleri üzerindeki bağışıklık sistemi saldırısını azaltabilir.
Ritlecitinib kelimesi, bileşiğin kimyasal adı olan 3-(2-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirazol-3-il)-1-(4-(triflorometil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin’den türetilmiştir. Son ek -citinib bir kinaz inhibitörü olduğunu gösterir ve ön ek rit- Dünya Sağlık Örgütü tarafından atanan benzersiz bir tanımlayıcıdır. Ritlecitinib, Pfizer Inc. tarafından saç dökülmesine neden olan otoimmün bir hastalık olan alopesi areata ve pigment kaybına neden olan bir cilt bozukluğu olan vitiligo için bir tedavi olarak geliştirilmiştir. Ritlecitinib, bu hastalıkların patogenezine aracılık eden sitokinlerin sinyalizasyonunda ve T hücrelerinin sitolitik aktivitesinde rol oynayan Janus kinaz 3 (JAK3) ve hepatoselüler karsinomda eksprese edilen tirozin kinaz (TEC) ailesi kinazları inhibe ederek çalışır. Ritlecitinib ilk olarak 23 Haziran 2023 tarihinde FDA tarafından Litfulo markası altında şiddetli alopesi areatası olan 12 yaş ve üzeri yetişkinler ve ergenler için onaylanmıştır. Aynı endikasyon için EMA tarafından da inceleme altındadır. Ritlecitinib ayrıca bir faz 2b çalışmasında aktif nonsegmental vitiligo ve daha açık veya daha koyu Fitzpatrick cilt tipi olan hastalarda etkinlik göstermiştir.
Kaynak:
Pfizer. (2021). Pfizer’s Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate Reduced Risk of Hospitalization or Death by 89% in Interim Analysis of Phase 2/3 EPIC-HR Study.
Jabbari A, Sansaricq F, Cerise J, et al. An open-label pilot study to evaluate the efficacy of tofacitinib in moderate to severe patch-type alopecia areata, totalis, and universalis. J Invest Dermatol. 2018;138(7):1539-1545.
Xing L, Dai Z, Jabbari A, et al. Alopecia areata is driven by cytotoxic T lymphocytes and is reversed by JAK inhibition. Nat Med. 2014;20(9):1043-1049.
“Finasteride” kelimesi “fina-” ve “testosteron” kelimelerinin birleşiminden oluşmaktadır. “Fina-” kısmının kökeni bilinmemektedir, ancak “yüzgeç” veya “yüzgeç benzeri yapı” anlamına gelen “fin” kelimesiyle ilişkili olduğu düşünülmektedir. Kelimenin “testosteron” kısmı ise Yunanca’da “testis” anlamına gelen “testis” kelimesinden gelmektedir.
Finasteride ticari olarak film kaplı tabletler şeklinde mevcuttur (prostat: Proscar®, jenerik, 5 mg; saç dökülmesi: Propecia®, jenerikler, 1 mg). 1993’ten beri onaylanmıştır. Propecia®, beş yıl sonra, 1998’de piyasaya sürüldü.
İlaçlar yemeklerden bağımsız olarak günde bir kez alınır.
Kadınlarda fetüse zararlı olabileceğinden aktif bileşenle temas etmemelidir.
Finasterid iki durumu tedavi etmek için kullanılan bir ilaçtır: prostat büyümesi olarak da bilinen iyi huylu prostat hiperplazisi (BPH) ve daha yaygın olarak erkek tipi kellik olarak bilinen androgenetik alopesi.
BPH: Finasterid, testosteronu dihidrotestosterona (DHT) dönüştüren 5-alfa redüktaz enzimini inhibe ederek çalışır. DHT prostat büyümesine katkıda bulunur. Finasterid, DHT seviyelerini düşürerek prostatın boyutunu azaltmaya ve idrar yapma zorluğu gibi BPH semptomlarını hafifletmeye yardımcı olabilir.
Erkek tipi kellik: Finasteridin DHT üzerindeki etkisi, DHT’nin erkek tipi kellikte önemli bir faktör olduğuna inanıldığından, saç dökülmesinin tedavisinde de yararlı olmasını sağlar. Saç dökülmesi için finasterid alan erkekler genellikle saç dökülmesinin yavaşladığını görür ve bazıları yeni saç büyümesi görebilir.
Etki Mekanizması
Finasterid bir 5α-redüktaz inhibitörüdür. 5α-redüktaz, testosteronu dihidrotestosterona (DHT) dönüştüren bir enzimdir. DHT, yüz ve vücut kıllarının büyümesi gibi erkek ikincil cinsiyet özelliklerinin gelişmesinden sorumlu olan daha güçlü bir testosteron formudur. DHT’nin ayrıca iyi huylu prostat hiperplazisi (BPH) ve erkek tipi saç dökülmesinin gelişiminde de rol oynadığı düşünülmektedir.
Finasterid, 5α-redüktazın etkisini bloke ederek çalışır. Bu, testosteronun DHT’ye dönüşmesini önler, bu da BPH ve erkek tipi saç dökülmesinin ilerlemesini yavaşlatmaya yardımcı olabilir.
Farmakokinetik
Esas olarak iyi huylu prostat hiperplazisi (BPH) ve erkek tipi saç dökülmesinin tedavisinde kullanılan bir ilaç olan finasteridin farmakokinetiği, vücuttaki androjen metabolizması üzerindeki spesifik etkisi nedeniyle oldukça ilgi çeken bir alandır. Finasteridin farmakokinetiğini anlamak için vücudun ilacı nasıl emdiğini, dağıttığını, metabolize ettiğini ve salgıladığını keşfetmek önemlidir.
Emilim
Finasterid oral uygulamadan sonra iyi emilir ve biyoyararlanımı yaklaşık %80’dir. Doruk plazma konsantrasyonuna (Cmaks) uygulamadan bir ila iki saat sonra ulaşılır. Emilim hızı ve miktarı yiyeceklerden önemli ölçüde etkilenmez, dolayısıyla finasterid yemeklerle birlikte veya yemeksiz alınabilir.
Dağıtım
Finasterid emildikten sonra nispeten düşük bir dağılım hacmine sahiptir, bu da dokulara sınırlı dağılıma işaret eder. Plazmada yüksek oranda (yaklaşık %90) proteinlere, özellikle albümin ve alfa-1 asit glikoproteine bağlanır. Bağlanma diğer ilaçlar tarafından kolayca değiştirilemez; bu da plazma proteinlerinin yer değiştirmesi nedeniyle ilaç-ilaç etkileşimi riskinin daha düşük olduğu anlamına gelir.
Metabolizma
Finasterid, karaciğerde sitokrom P450 3A4 enzim sistemi aracılığıyla, hiçbiri önemli androjen bloke edici aktiviteye sahip olmayan çeşitli metabolitlere geniş ölçüde metabolize edilir. Finasteridin metabolizmasının böbrek yetmezliğinden önemli ölçüde etkilendiği görülmemektedir. Bununla birlikte, karaciğer yetmezliğinin finasterid metabolizmasını etkileyip etkilemediği bilinmemektedir, ancak klerensteki azalmaya bağlı olarak ilaca maruziyet artabilir.
Boşaltım
Finasteridin eliminasyonu bifaziktir; hızlı bir başlangıç klerensi ve ardından daha yavaş bir faz gelir. İlacın terminal yarı ömrü 18-60 yaş arası erkeklerde yaklaşık beş ila altı saat ve 70 yaş üstü erkeklerde yaklaşık sekiz saattir; bu da yaşlılarda klerensin biraz azaldığını gösterir. Finasterid ve metabolitleri hem safra hem de idrar yoluyla atılır; ana ilacın idrarla atılımı dozun küçük bir kısmını oluşturur.
Klinik Hususlar
Farmakokinetik profili göz önüne alındığında, finasterid tipik olarak günde bir kez dozlanır. Dozlamadan yaklaşık üç gün sonra serumda kararlı durum konsantrasyonuna ulaşır ve farmakokinetiği dozla orantılı değildir; serum konsantrasyonundaki artış, doz artışına göre doğrusal değildir. Bu, farklı hasta popülasyonlarında dozlamayla ilgili hususları etkileyebilir.
Finasteridin etki mekanizması nedeniyle serum prostat spesifik antijen (PSA) düzeylerinde azalmaya neden olduğunu da belirtmekte fayda var. Finasterid alan hastalarda prostat taraması için PSA düzeyleri yorumlanırken, ilacı almayan erkeklerdeki normal aralıklarla karşılaştırmak için değerler iki katına çıkarılmalıdır.
Güvenlik ve Etkinlik
Finasterid tarafından 5-alfa-redüktaz enziminin inhibisyonu, testosteronun, genetik olarak duyarlı bireylerde prostatın genişlemesinden ve saç dökülmesinden sorumlu androjen olan dihidrotestosterona (DHT) dönüşümünü azaltır. Bu farmakolojik etki, finasteridin sırasıyla prostat hacmini önemli ölçüde azaltabildiği ve saçın yeniden büyümesini uyarabildiği BPH ve erkek tipi kellikteki kullanımının temelini oluşturur.
Yan etkileri
Finasterid tipik olarak iyi tolere edilir, ancak libido azalması, erektil disfonksiyon ve ejakülasyon bozukluğu, meme hassasiyeti, göğüs büyümesi ve döküntü gibi cinsel yan etkiler de dahil olmak üzere yan etkileri olabilir. Finasterid hormon seviyelerini etkilediğinden, erkek fetüsün genital organlarında anormalliklere neden olabileceğinden, özellikle hamile olan veya hamile kalabilecek kadınlar tarafından kullanılmamalıdır.
Tarih
Finasterid, MK-906 kod adı altında Merck tarafından geliştirilmiştir. Kimyager Gary Rasmusson ve biyolog Jerry Brooks liderliğindeki bir ekip, moleküler tasarım, test ve yeniden tasarımın yinelemeli bir sürecini kullanarak geçiş durumu inhibitörlerine dayalı potansiyel 5α-redüktaz inhibitörleri geliştirdi. 1992 yılında finasterid (5 mg) BPH tedavisi için ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylandı ve Merck tarafından Proscar markası altında pazarlandı. Rasmusson ve Brooks, finasterid üzerindeki çalışmaları nedeniyle 1993 yılında IPO’nun “Yılın Mucidi” ödülüne layık görüldü.
1997 yılında Merck, erkek tipi saç dökülmesinin tedavisi için daha düşük bir finasterid dozunu (1 mg) Propecia markası altında pazarlamak için FDA onayı aldı. Propecia, erkek tipi saç dökülmesinin tedavisi için FDA onaylı tek ilaçtır.
