Etiket: Spirobene®

1930’ların sonlarından 1950’lerin başına kadar, bilim insanları vücutta tuz ve su dengesini düzenleyen mekanizmaların peşindeydi. Bu süreçte, adrenal korteksten salgılanan ve mineral dengesini etkileyen hormonlar üzerine yoğunlaşıldı. 1953 yılında İngiliz fizyolog James Tait ve eşi Sylvia Tait, tuz tutucu etkisi olan bir hormonun varlığını tanımladılar: aldosteron.

Aldosteronun keşfi, tuz tutulumuna, potasyum atılımına ve sonuçta kan basıncının artışına neden olan bir mekanizmanın anlaşılmasını sağladı. Bu hormonun aşırı üretimi, “primer hiperaldosteronizm” (Conn sendromu) olarak tanımlandı. Ancak bir sorun vardı: Bu hormonun etkisini durdurabilecek hiçbir ajan yoktu.

1950’ler: G.D. Searle & Co.’da Yeni Bir Arayış

Chicago merkezli farmasötik şirketi G.D. Searle & Company, o dönemde gastrointestinal hastalıklar ve steroid hormonlar üzerine çalışan bir ilaç geliştirme merkezine dönüşmüştü. 1950’lerin ortalarında, Searle’de çalışan araştırmacılar –özellikle kimyager Leonard Haynes ve farmakolog David H. Tait (Tait çiftiyle akraba değildir)–, mineralokortikoid antagonist etkisi gösterecek bileşikler üzerinde çalışmaya başladılar.

Amaç, aldosteronun böbreklerdeki etkisini bloke edecek bir molekül bulmaktı. Bu süreçte kullanılan temel yöntem: steroid iskeleti üzerinde yapısal modifikasyonlardı. Özellikle lakton halkaları içeren yapılar üzerine odaklanıldı. Bu çalışmalar sırasında sentezlenen bir dizi molekül arasında SC-9420 kodlu bileşik, bugün bildiğimiz spironolaktondu.

1957–1959: Laboratuvardan Kliniğe

SC-9420, hayvan deneylerinde dikkat çekici sonuçlar veriyordu. Aldosteronun sodyum tutucu etkisini engelliyor, potasyum atılımını azaltıyor, hatta deneysel olarak indüklenen ödemi geriletiyordu. Aynı zamanda, antiandrojenik etkilere de sahipti – bu da onun gelecekte dermatolojik ve endokrinolojik kullanımlarına zemin hazırlayacaktı.

1957–1958 yılları arasında ilk insan deneyleri başladı. Klinik çalışmalar sırasında SC-9420’nin:

• diüretik etkili olduğu,
• potasyum düzeylerini koruduğu,
• hipertansiyonu düşürdüğü gözlemlendi.

1959 yılında ABD’de spironolakton, Aldactone® ticari adıyla FDA onayı aldı. Avrupa’daki onay ise 1961 yılında gerçekleşti.

Beklenmedik Bir Miras: Drospirenon ve Yeni Kuşak Antagonistler

Spironolaktonun yapısı, yalnızca tek başına bir ilaç olarak değil, başka bileşiklerin de öncüsü oldu. Özellikle, kadınlarda su tutulmasını engelleyen ve oral kontraseptif olarak kullanılan drospirenon (Yasmin®’in etken maddesi) spironolaktondan türetildi. Bu, spironolaktonun hormon reseptör farmakolojisinde bir yapıtaşı olarak nasıl işlev gördüğünün bir göstergesidir.

Ayrıca daha seçici ve daha az yan etkili ikinci kuşak mineralokortikoid antagonistlerinden biri olan eplerenon da spironolaktonun doğrudan yapısal mirasçısıdır.

Doping, Dermatoloji ve Daha Fazlası: Etki Alanının Genişlemesi

1980’li ve 1990’lı yıllarda spironolaktonun kadınlarda hirsutizm, akne ve PCOS gibi durumlarda da etkili olduğu gösterildi. Ancak erkeklerde görülen jinekomasti gibi yan etkiler, onun antiandrojenik etkisinin çift yönlü doğasını açıkça ortaya koydu.

Bu arada, sporcular arasında spironolaktonun idrarla ilaç atılımını hızlandırdığı ve diğer yasaklı maddeleri maskeleyebildiği fark edildi. Bu nedenle, WADA tarafından doping listesine alınması, onun yalnızca klinik değil, sportif alandaki etkilerinin de ciddi boyutlara ulaşabildiğini gösterdi.

• Searle, G.D. (1959). Developmental studies on spironolactone. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 125(3), 299–307.
• Liddle, G.W. et al. (1960). Clinical use of spironolactone. JAMA, 173(2), 131–135.
• Overdiek, J.W. & Merkus, F.W. (1987). Pharmacokinetics of spironolactone and canrenone. Clinical Pharmacokinetics, 13(5), 299–312.
• Verdecchia, P. et al. (2010). Spironolactone in hypertension treatment. Hypertension, 55(5), 1129–1135.
• McDonagh, T.A. et al. (2014). ESC Guidelines on heart failure and MRA use. European Heart Journal, 35(42), 2873–2926.
• WADA (2024). Prohibited List. World Anti-Doping Agency, https://www.wada-ama.org.