P2Y12 reseptörü, trombosit agregasyonu ve trombüs oluşumunda önemli bir rol oynayan bir G proteinine bağlı reseptördür (GPCR). Esas olarak trombositlerin ve bazı bağışıklık hücrelerinin yüzeyinde bulunur. Reseptör, kanın pıhtılaşması ve iltihaplanma gibi hem fizyolojik hem de patolojik süreçlere katkıda bulunan çeşitli sinyal yollarında yer alır.

Etki Yapısı ve Mekanizması

Yapı
P2Y12 reseptörü, GPCR’lerin karakteristik bir özelliği olan yedi transmembran proteinidir. Aşağı yöndeki sinyal olaylarını başlatmak için ligandı olan adenozin difosfat (ADP) ile etkileşime girer.

Hareket mekanizması
ADP tarafından aktivasyon üzerine, P2Y12 reseptörü Gi proteini ile birleşir ve bu da daha sonra adenilil siklaz aktivitesini inhibe eder. Bu, hücre içi cAMP seviyelerinde bir azalmaya yol açar ve sonuçta trombosit aktivasyonu ve toplanmasıyla sonuçlanır.

Fizyolojik Fonksiyonlar

Trombosit Agregasyonu
P2Y12 reseptörünün birincil işlevi, hemostazda (kanamanın önlenmesi) kritik bir süreç olan trombosit agregasyonuna aracılık etmektir. Reseptör ayrıca yara iyileşmesi için gerekli olan arteriyel trombüslerin stabilize edilmesinde de rol oynar.

Bağışıklık Tepkisi
P2Y12, trombosit fonksiyonundaki rolünün yanı sıra, merkezi sinir sisteminin bağışıklık hücreleri olan mikroglia’nın kemotaksisinde de rol oynar.

Klinik anlamı

Antitrombotik İlaçlar
Klopidogrel, prasugrel ve tikagrelor gibi P2Y12 inhibitörleri, reseptörün ADP’ye bağlanmasını önleyen yaygın olarak kullanılan antiplatelet ajanlardır. Bu ilaçlar akut koroner sendrom gibi durumların tedavisinde ve perkütan koroner girişim sonrası trombüs oluşumunun önlenmesinde kullanılır.

Tanısal Kullanım
P2Y12 reseptörünün işlevi, kanama bozukluklarını teşhis etmek ve antitrombosit tedavinin etkinliğini kontrol etmek için çeşitli trombosit fonksiyon testleriyle değerlendirilebilir.

Yan etkiler
P2Y12 reseptörünün inhibisyonu genellikle iyi tolere edilir ancak gastrointestinal kanama ve intrakranyal kanama dahil olmak üzere kanama riskini artırabilir.

Gelecekteki Araştırma Yönergeleri
Daha az yan etkiye sahip, daha spesifik ve güçlü P2Y12 inhibitörlerinin geliştirilmesine yönelik araştırmalar devam etmektedir. Üstelik reseptörün iltihaplanma ve bağışıklıktaki rolü, gelişen bir çalışma alanıdır.

Tarih

Keşfedilen ilk P2Y12 reseptör antagonisti, 1998 yılında Amerika Birleşik Devletleri’nde tıbbi kullanım için onaylanan tiklopidindi. Tiklopidin, kan pıhtılarını önlemede etkiliydi ancak nötropeni ve trombotik trombositopenik purpura (TTP) dahil olmak üzere bir dizi ciddi yan etkiye sahipti.

Başka bir P2Y12 reseptör antagonisti olan klopidogrel, 1997 yılında Amerika Birleşik Devletleri’nde tıbbi kullanım için onaylandı. Klopidogrel’in ciddi yan etkilere neden olma olasılığı tiklopidinden daha azdı ve kısa sürede kan pıhtılarının önlenmesinde birinci basamak P2Y12 reseptör antagonisti haline geldi.

Son yıllarda prasugrel, tikagrelor ve cangrelor dahil olmak üzere bir dizi yeni P2Y12 reseptör antagonisti geliştirilmiştir. Bu yeni ilaçlar klopidogrelden daha güçlüdür ve etki başlangıcı daha hızlıdır. Ancak kanamaya neden olma olasılıkları da daha yüksektir.

Bazı P2Y12 reseptör antagonistleri ağızda metalik tat, eforla nefes darlığı ve kırmızı gözyaşları gibi olağandışı yan etkilere neden olabilir.
Thrombosis Research dergisinde yayınlanan bir araştırma, P2Y12 reseptör antagonistleri alan hastaların öfkeli ve sinirli hissetme olasılığının daha yüksek olduğunu buldu. Araştırmacılar bunun, ilacın beyindeki serotonin seviyeleri üzerindeki etkisinden kaynaklanabileceğini öne sürdüler.
P2Y12 reseptör antagonistlerine bazen “kan sulandırıcılar” adı verilir. Ancak aslında kanı sulandırmazlar. Bunun yerine trombositlerin birbirine bağlanarak kan pıhtıları oluşturmasını önlerler.

Tarihsel Anekdotlar

P2Y12 reseptör antagonistlerinin keşfi, kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde büyük bir atılımdı. P2Y12 reseptör antagonistleri milyonlarca insanda kalp krizi, felç ve diğer kardiyovasküler olay riskinin azaltılmasına yardımcı olmuştur.
P2Y12 reseptör antagonistleri aynı zamanda kanser ve Alzheimer hastalığı gibi diğer hastalıkların tedavisi için de araştırılmaktadır.

Kaynak

Storey, R. F., & Newby, L. J. (2001). “The P2Y12 Receptor as a Therapeutic Target in Cardiovascular Disease.” Platelets, 12(5), 197-209.
Rondina, M. T., Weyrich, A. S., & Zimmerman, G. A. (2013). “Platelets as Cellular Effectors of Inflammation in Vascular Diseases.” Circulation Research, 112(11), 1506-1519.
Cattaneo, M. (2015). “P2Y12 Receptors: Structure and Function.” Journal of Thrombosis and Haemostasis, 13(Suppl 1), S10–S16.

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Always display content from YouTube

Ticari ismi: Remodulin®

Treprostinil, özellikle Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonu (PAH) tedavi etmek için tasarlanmış, prostasiklin analogları sınıfına ait bir ilaçtır. Vazodilatör, antiproliferatif ve trombosit agregasyonunu inhibe edici özellikleriyle bilinen Treprostinil, çeşitli durumlar için paha biçilmez bir tedavi seçeneği olarak ortaya çıkmıştır. Bu makale ilaca, kimyasal özelliklerine, etki mekanizmasına ve modern tıptaki çeşitli uygulamalara ilişkin ayrıntılı bir genel bakış sunmaktadır.

“Treprostinil” terimi, özellikle prostasiklin analog doğasına odaklanarak kimyasal yapısından türetilmiştir. Prostasiklinler 1970’lerde keşfedilmiş olsa da, Treprostinil 1990’ların sonlarında diğer prostasiklin tedavilerine alternatif olarak ortaya çıktı ve stabilite ve uygulama açısından avantajlar sundu.

Kimyasal özellikler

Treprostinil, prostasiklinin sentetik bir trisiklik benzenden analoğudur. Moleküler formülü C₂₃H₃₄O₅’dur ve çeşitli koşullar altında iyi stabilite göstererek farklı uygulama yollarına olanak tanır.

Hareket mekanizması

Vazodilatasyon

Treprostinil öncelikle güçlü bir vazodilatör görevi görerek kan damarlarını genişletir ve böylece kalpteki iş yükünü azaltır. Bu özellikle pulmoner arterlerin daraldığı PAH gibi durumların tedavisinde faydalıdır.

Anti-proliferatif ve Anti-trombosit Agregasyonu

Vazodilatör etkilerinin ötesinde, Treprostinil aynı zamanda hücre proliferasyonunu ve trombosit agregasyonunu da inhibe eder; bu da vasküler yeniden şekillenmenin veya pıhtılaşmanın endişe verici olduğu durumlarda faydalı olabilir.

Farmakodinamiği

Hareket mekanizması

Treprostinil, prostasiklin reseptörüne (IP reseptörü) bağlanır ve adenilat siklazın aktivitesini uyarır. Bu, daha sonra vazodilatasyona, trombosit agregasyonunun inhibisyonuna ve vasküler düz kas hücreleri üzerinde antiproliferatif etkilere yol açan siklik AMP (cAMP) seviyelerini artırır.

Reseptör Afinitesi

Treprostinil, IP reseptörüne olan afinitesine ek olarak, diğer prostanoid reseptörlerine de orta derecede afinite göstererek çok yönlü etki mekanizmasına katkıda bulunur.

Etki Süresi

Treprostinil, diğer prostasiklin analoglarına kıyasla nispeten daha uzun bir yarı ömre sahiptir ve bu, sürekli vazodilatör ve antiproliferatif etkilere izin verir. Bu özellikle PAH gibi kronik durumların tedavisinde faydalıdır.

Klinik Etki

Farmakodinamik özellikleri sayesinde Treprostinil, PAH hastalarında egzersiz toleransını önemli ölçüde artırır, semptomları azaltır ve genel yaşam kalitesini artırır.

Farmakokinetiği

Emilim

Treprostinil, oral, inhale, subkutan ve intravenöz dahil olmak üzere çeşitli yollardan uygulanabilir. Emilim hızı ve miktarı yola bağlı olarak değişmekle birlikte genel olarak sistemik dolaşıma hızla emilir.

Dağıtım

Treprostinil emildikten sonra yüksek oranda proteine, özellikle de albümine bağlanır ve vücutta geniş ölçüde dağılır.

Metabolizma

Treprostinil, öncelikle CYP2C8 enzimi yoluyla yoğun hepatik metabolizmaya uğrar. Metabolitlerin genellikle ana bileşikten daha az aktif olduğu kabul edilir.

Eliminasyon

Treprostinil esas olarak idrarla atılır, küçük miktarları da dışkıyla atılır. Eliminasyon yarı ömrü, uygulama yoluna ve hastaya özgü diğer faktörlere bağlı olarak yaklaşık 2 ila 4 saat arasında değişir.

Doz Ayarlaması

Böbrek veya karaciğer yetmezliği, bu koşullar Treprostinilin farmakokinetiğini değiştirebileceğinden doz ayarlaması gerektirebilir.

Tıpta Uygulamalar

Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PAH)

Treprostinil ağırlıklı olarak PAH tedavisinde kullanılmaktadır. Nefes darlığı ve yorgunluk gibi semptomların hafifletilmesine yardımcı olarak egzersiz kapasitesini artırır.

Periferik Damar Hastalıkları

Endikasyon dışı bazı kullanımlar aynı zamanda vazodilatör etkisinin yararlı olabileceği periferik damar hastalıklarının tedavisini de içerir.

Çeşitli Yönetim Yolları

Treprostinil, oral, inhale, subkutan ve intravenöz dahil olmak üzere birçok yolla uygulanabiliyor ve bu da onu çeşitli tedavi senaryolarına uyarlanabiliyor.

Tarih

Treprostinil, vazodilatör, antiproliferatif ve antiplatelet etkilere sahip, doğal olarak oluşan bir madde olan prostasiklinin (PGI2) sentetik bir analoğudur. İlk olarak 1980’lerde geliştirildi ve 2002 yılında ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından pulmoner arteriyel hipertansiyonun (PAH) tedavisi için onaylandı.

PAH, kanı kalpten akciğerlere taşıyan atardamarlarda yüksek tansiyona neden olan nadir ve tedavi edilemeyen kronik bir hastalıktır. Bu sağ kalp yetmezliğine ve ölüme yol açabilir.

Treprostinil güçlü bir vazodilatördür, yani kan damarlarını genişletir. Bu, pulmoner arterlerdeki kan basıncını düşürmeye ve akciğerlere kan akışını iyileştirmeye yardımcı olur. Treprostinil ayrıca antiproliferatif ve antiplatelet etkilere sahiptir; bu, yeni kan damarlarının ve kan pıhtılarının büyümesini önlemeye yardımcı olabileceği anlamına gelir.

Treprostinil, sürekli intravenöz (IV) infüzyon, deri altı enjeksiyon, inhale aerosol ve oral uzatılmış salımlı tabletler dahil olmak üzere çeşitli yollarla uygulanabilir. Belirli bir hasta için en iyi uygulama yolu, PAH’ın ciddiyeti, eşlik eden hastalıklar ve kişisel tercihler gibi bir dizi faktöre bağlıdır.

Treprostinilin PAH hastalarında egzersiz kapasitesini, yaşam kalitesini ve sağkalımı iyileştirdiği gösterilmiştir. İyi tolere edilen bir ilaçtır ancak baş ağrısı, kızarma ve ishal gibi yan etkilere neden olabilir.

1980’lerin sonlarında United Therapeutics’teki araştırmacılar PAH tedavisi için treprostinili geliştirmeye başladı.
1993 yılında PAH hastalarında treprostinilin ilk klinik denemesi yapıldı. Deneme, treprostinilin egzersiz kapasitesini ve yaşam kalitesini iyileştirmede güvenli ve etkili olduğunu gösterdi.
2002 yılında treprostinil, PAH tedavisi için FDA tarafından onaylandı.
2009 yılında treprostinilin inhale formu PAH tedavisi için FDA tarafından onaylandı.
2013 yılında treprostinilin oral uzatılmış salınımlı formu, PAH tedavisi için FDA tarafından onaylandı.
Treprostinil PAH tedavisinde devrim yarattı. Artık bu yıkıcı hastalık için en yaygın kullanılan ve etkili tedavilerden biridir.

Treprostinil PAH için oldukça etkili bir ilaçtır ancak aynı zamanda çok pahalıdır. Treprostinilin maliyeti, uygulama yoluna ve hastanın sigorta kapsamına bağlı olarak yılda onbinlerce dolardan yüzbinlerce dolara kadar değişebilir.

Yüksek maliyetine rağmen treprostinil PAH hastaları için değerli bir tedavi seçeneğidir. Egzersiz kapasitesini, yaşam kalitesini ve hayatta kalmayı iyileştirmeye yardımcı olabilir.

Kaynak:

Gomberg-Maitland, M., & Olschewski, H. (2008). Prostacyclin therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension. European Respiratory Journal, 31(4), 891-901.
McLaughlin, V. V., & Gaine, S. P. (2003). The initial and long-term treatment of pulmonary arterial hypertension. European Respiratory Review, 12(81), 12-18.
Tapson, V. F., et al. (2013). Oral treprostinil for the treatment of pulmonary arterial hypertension in patients on background endothelin receptor antagonist and/or phosphodiesterase type 5 inhibitor therapy (the FREEDOM-C study): a randomized controlled trial. Chest, 144(6), 1662-1669.
Jing, Z. C., et al. (2013). Efficacy and safety of oral treprostinil monotherapy for the treatment of pulmonary arterial hypertension: a randomized, controlled trial. Circulation, 127(5), 624-633.

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Always display content from YouTube