P2Y12 reseptörü

P2Y12 reseptörü, trombosit agregasyonu ve trombüs oluşumunda önemli bir rol oynayan bir G proteinine bağlı reseptördür (GPCR). Esas olarak trombositlerin ve bazı bağışıklık hücrelerinin yüzeyinde bulunur. Reseptör, kanın pıhtılaşması ve iltihaplanma gibi hem fizyolojik hem de patolojik süreçlere katkıda bulunan çeşitli sinyal yollarında yer alır.

Etki Yapısı ve Mekanizması

Yapı
P2Y12 reseptörü, GPCR’lerin karakteristik bir özelliği olan yedi transmembran proteinidir. Aşağı yöndeki sinyal olaylarını başlatmak için ligandı olan adenozin difosfat (ADP) ile etkileşime girer.

Hareket mekanizması
ADP tarafından aktivasyon üzerine, P2Y12 reseptörü Gi proteini ile birleşir ve bu da daha sonra adenilil siklaz aktivitesini inhibe eder. Bu, hücre içi cAMP seviyelerinde bir azalmaya yol açar ve sonuçta trombosit aktivasyonu ve toplanmasıyla sonuçlanır.

Fizyolojik Fonksiyonlar

Trombosit Agregasyonu
P2Y12 reseptörünün birincil işlevi, hemostazda (kanamanın önlenmesi) kritik bir süreç olan trombosit agregasyonuna aracılık etmektir. Reseptör ayrıca yara iyileşmesi için gerekli olan arteriyel trombüslerin stabilize edilmesinde de rol oynar.

Bağışıklık Tepkisi
P2Y12, trombosit fonksiyonundaki rolünün yanı sıra, merkezi sinir sisteminin bağışıklık hücreleri olan mikroglia’nın kemotaksisinde de rol oynar.

Klinik anlamı

Antitrombotik İlaçlar
Klopidogrel, prasugrel ve tikagrelor gibi P2Y12 inhibitörleri, reseptörün ADP’ye bağlanmasını önleyen yaygın olarak kullanılan antiplatelet ajanlardır. Bu ilaçlar akut koroner sendrom gibi durumların tedavisinde ve perkütan koroner girişim sonrası trombüs oluşumunun önlenmesinde kullanılır.

Tanısal Kullanım
P2Y12 reseptörünün işlevi, kanama bozukluklarını teşhis etmek ve antitrombosit tedavinin etkinliğini kontrol etmek için çeşitli trombosit fonksiyon testleriyle değerlendirilebilir.

Yan etkiler
P2Y12 reseptörünün inhibisyonu genellikle iyi tolere edilir ancak gastrointestinal kanama ve intrakranyal kanama dahil olmak üzere kanama riskini artırabilir.

Gelecekteki Araştırma Yönergeleri
Daha az yan etkiye sahip, daha spesifik ve güçlü P2Y12 inhibitörlerinin geliştirilmesine yönelik araştırmalar devam etmektedir. Üstelik reseptörün iltihaplanma ve bağışıklıktaki rolü, gelişen bir çalışma alanıdır.

Tarih

Keşfedilen ilk P2Y12 reseptör antagonisti, 1998 yılında Amerika Birleşik Devletleri’nde tıbbi kullanım için onaylanan tiklopidindi. Tiklopidin, kan pıhtılarını önlemede etkiliydi ancak nötropeni ve trombotik trombositopenik purpura (TTP) dahil olmak üzere bir dizi ciddi yan etkiye sahipti.

Başka bir P2Y12 reseptör antagonisti olan klopidogrel, 1997 yılında Amerika Birleşik Devletleri’nde tıbbi kullanım için onaylandı. Klopidogrel’in ciddi yan etkilere neden olma olasılığı tiklopidinden daha azdı ve kısa sürede kan pıhtılarının önlenmesinde birinci basamak P2Y12 reseptör antagonisti haline geldi.

Son yıllarda prasugrel, tikagrelor ve cangrelor dahil olmak üzere bir dizi yeni P2Y12 reseptör antagonisti geliştirilmiştir. Bu yeni ilaçlar klopidogrelden daha güçlüdür ve etki başlangıcı daha hızlıdır. Ancak kanamaya neden olma olasılıkları da daha yüksektir.

Bazı P2Y12 reseptör antagonistleri ağızda metalik tat, eforla nefes darlığı ve kırmızı gözyaşları gibi olağandışı yan etkilere neden olabilir.
Thrombosis Research dergisinde yayınlanan bir araştırma, P2Y12 reseptör antagonistleri alan hastaların öfkeli ve sinirli hissetme olasılığının daha yüksek olduğunu buldu. Araştırmacılar bunun, ilacın beyindeki serotonin seviyeleri üzerindeki etkisinden kaynaklanabileceğini öne sürdüler.
P2Y12 reseptör antagonistlerine bazen “kan sulandırıcılar” adı verilir. Ancak aslında kanı sulandırmazlar. Bunun yerine trombositlerin birbirine bağlanarak kan pıhtıları oluşturmasını önlerler.

Tarihsel Anekdotlar

P2Y12 reseptör antagonistlerinin keşfi, kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde büyük bir atılımdı. P2Y12 reseptör antagonistleri milyonlarca insanda kalp krizi, felç ve diğer kardiyovasküler olay riskinin azaltılmasına yardımcı olmuştur.
P2Y12 reseptör antagonistleri aynı zamanda kanser ve Alzheimer hastalığı gibi diğer hastalıkların tedavisi için de araştırılmaktadır.

Kaynak

Storey, R. F., & Newby, L. J. (2001). “The P2Y12 Receptor as a Therapeutic Target in Cardiovascular Disease.” Platelets, 12(5), 197-209.
Rondina, M. T., Weyrich, A. S., & Zimmerman, G. A. (2013). “Platelets as Cellular Effectors of Inflammation in Vascular Diseases.” Circulation Research, 112(11), 1506-1519.
Cattaneo, M. (2015). “P2Y12 Receptors: Structure and Function.” Journal of Thrombosis and Haemostasis, 13(Suppl 1), S10–S16.

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Always display content from YouTube

1. Eylül 202310. Ekim 2023

Ticagrelor

Ticari isimler: Brilique®

Ticagrelor adı ilacın kimyasal adından türetilmiştir: (1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-diflorofenil)siklopropilamino]-5-( propiltiyo)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroksietoksi)siklopentan-1,2-diol.

İsminin ilk kısmı olan tica, ilacın çekirdek yapısı olan triazolopirimidin halka sisteminin kimyasal adından gelmektedir. İsmin ikinci kısmı olan grelor, proteinlerin etkisini bloke ederek çalışan ilaçlar için kullanılan yaygın bir ektir.

Ticagrelor ilk olarak 2000’li yılların başında AstraZeneca tarafından keşfedildi. Amerika Birleşik Devletleri’nde Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından 2011 yılında kullanılması onaylanmıştır. Ticagrelor, Brilinta markası altında pazarlanmaktadır.

Ticagrelor, kan pıhtılarını önlemek için kullanılan diğer ilaçlar olan klopidogrel ve prasugrel’den daha yeni bir ilaçtır. Ticagrelor’un kalp krizi ve felçleri önlemede klopidogrel ve prasugrel’den daha etkili olduğu gösterilmiştir.

Ticagrelor kan pıhtılarını önlemek için güvenli ve etkili bir ilaçtır. Ancak ciddi olabilecek kanama risklerinin farkında olmak önemlidir. Ticagrelor kullanıyorsanız kanama riskiniz ve bunu nasıl yönetebileceğiniz konusunda doktorunuzla konuşmalısınız.

Hareket mekanizması:

Ön ilaç olan klopidogrel ve prasugrelin aksine tikagrelor, metabolik aktivasyon gerektirmeyen aktif bir ilaçtır. Trombositlerin üzerindeki P2Y12 reseptörüne geri dönüşümlü olarak bağlanarak trombositlerin toplanıp pıhtı oluşturmasını önler. Etkileri diğer P2Y12 inhibitörleriyle karşılaştırıldığında daha hızlıdır ve ilaç kesildiğinde daha çabuk geçer.

P2Y12 Reseptöründe Ticagrelorun Mekanizma Basamağı:

Reseptör Hedefleme: Ticagrelor, trombosit yüzeyindeki ADP (adenosin difosfat) reseptörlerinin P2Y12 alt tipine seçici ve geri dönüşümlü olarak bağlanır.
ADP Blokajı: Ticagrelor, P2Y12 reseptörüne bağlanarak ADP’nin reseptörüne bağlanmasını engeller. ADP, trombosit aktivasyonunu ve agregasyonunu destekleyen anahtar bir moleküldür.
G-Protein Sinyallemesinin İnhibisyonu: P2Y12, G-proteinine bağlı bir reseptördür. Normal koşullarda, ADP’nin P2Y12’ye bağlanması trombosit içindeki bir G-proteinini aktive eder ve bu daha sonra başka sinyal olaylarına yol açar.
Azalan cAMP Bozunması: G-protein sinyalinin inhibisyonu, adenilat siklaz enziminin aktivasyonunun azalmasına yol açar, bu da siklik AMP’nin (cAMP) bozunmasının azalmasına yol açar.
İntegrin αIIbβ3 Aktivasyonunun Azaltılması: Trombosit içindeki yüksek cAMP seviyeleri, trombositlerin dinlenme durumunda kalmasına yardımcı olur ve trombosit agregasyonunun son ortak yolu olan integrin αIIbβ3’ün aktivasyonunu azaltır.
Azalan Trombosit Toplanması: Azalan integrin aktivasyonu nedeniyle, trombositler daha az yapışkandır ve bir araya gelme olasılıkları daha düşüktür, bu da pıhtı oluşturma yeteneklerini azaltır.
Tersine çevrilebilirlik: Klopidogrel ve prasugrel gibi diğer P2Y12 inhibitörlerinin aksine, tikagrelor bağlanması geri dönüşümlüdür, bu da ilacın kesilmesi üzerine trombosit fonksiyonunun daha hızlı iyileşmesine olanak tanır.

Belirteçler:

Akut Koroner Sendrom (AKS)
Perkütan koroner girişim (PCI) uygulanan hastalar
Kardiyovasküler olayların ikincil önlenmesi

Yan etkiler:

Yaygın yan etkiler şunlardır:

Kanama
Nefes darlığı
Morarma
Baş ağrısı
Mide bulantısı

Kontrendikasyonlar:

Aktif patolojik kanama
Kafa içi kanama öyküsü
Şiddetli karaciğer yetmezliği

İlaç etkileşimleri:

Ticagrelor, aspirin, antikoagülanlar ve bazı antifungal ilaçlar gibi ilaçlarla etkileşime girebilir. Etkileşimlerin ve uygun dozajların tam listesi için daima bir sağlık uzmanına danışın.

Dozaj:

Genellikle yükleme dozu ve ardından idame dozu olarak uygulanır. Ancak spesifik doz rejimi bir sağlık uzmanı tarafından belirlenmelidir.

Ticagrelor’un Tarihi

Ticagrelor, 2001 yılında AstraZeneca tarafından keşfedilen bir trombosit agregasyon inhibitörüdür (P2Y12 reseptör antagonisti). Amerika Birleşik Devletleri’nde 2011’de ve Avrupa’da 2010’da tıbbi kullanım için onaylandı.

Ticagrelor, başka bir tiyenopiridin sınıfı antitrombosit ilaç olan klopidogrelin halefi olarak geliştirildi. Klopidogrel etkiliydi ancak kanama ve morarma gibi çok sayıda ciddi yan etkiye sahipti. Ticagrelor daha olumlu bir yan etki profiline sahip olacak şekilde tasarlandı.

Ticagrelor başlangıçta AZD6140 olarak biliniyordu. Adı 2009 yılında Tinospora Crispa bitkisinde bulunan “ticagrel” ve altın anlamına gelen “or” kelimelerinin birleşiminden oluşan ticagrelor olarak değiştirildi.
Ticagrelor başlangıçta akut koroner sendromun tedavisi için geliştirildi. Ancak kısa sürede stabil koroner arter hastalığı olan hastalarda kalp krizi ve felç gibi aterosklerotik olayların önlenmesinde etkili olduğu anlaşıldı.
Ticagrelor, akut koroner sendromu, stabil koroner arter hastalığı ve periferik arter hastalığı olan hastalar için yaygın olarak reçete edilmektedir. Ayrıca stentleme veya anjiyoplasti sonrası kan pıhtılaşmasını önlemek için aspirin ile birlikte kullanılır.
Ticagrelor, karakteristik pembe renginden dolayı bazen “pembe hap” olarak da anılır.
Ticagrelor kanama, morarma ve nefes darlığı gibi bir dizi yan etkiye neden olabilir. Bununla birlikte, en olağandışı yan etkilerden biri eforla nefes darlığı (DOE) veya eforla nefes almada zorluktur. Heart dergisinde yayınlanan bir çalışma, tikagrelor alan hastaların DOE bildirme olasılığının klopidogrel alan hastalara göre daha yüksek olduğunu buldu.
Ticagrelorun bir başka alışılmadık yan etkisi de bradikardi veya yavaş kalp atış hızıdır. Circulation dergisinde yayınlanan bir çalışma, tikagrelor alan hastaların bradikardi yaşama olasılığının klopidogrel alan hastalara göre daha yüksek olduğunu buldu.

Tarihsel Anekdotlar

2009 yılında PLATO çalışmasının sonuçları yayınlandı. Çalışma, akut koroner sendromlu hastalarda aterosklerotik olayların önlenmesinde aspirin ile kombinasyon halindeki tikagrelorun, aspirin ile kombinasyon halinde klopidogrele göre üstün olduğunu gösterdi. PLATO çalışması, tikagrelorun akut koroner sendromlu hastalar için yeni bir bakım standardı haline gelmesini sağlayan dönüm noktası niteliğinde bir çalışmaydı.
2013 yılında PEGASUS-TIMI 54 çalışmasının sonuçları yayımlandı. Çalışma, stabil koroner arter hastalığı olan hastalarda aterosklerotik olayların önlenmesinde aspirin ile kombinasyon halinde tikagrelorun, aspirin ile kombinasyon halinde klopidogrele göre üstün olduğunu gösterdi. PEGASUS-TIMI 54 çalışması, tikagrelorun kardiyovasküler hastalığın tedavisindeki rolünü daha da genişletti.
2019 yılında THEMIS çalışmasının sonuçları yayınlandı. Çalışma, periferik arter hastalığı olan hastalarda aterosklerotik olayların önlenmesinde aspirin ile kombinasyon halindeki tikagrelorun, aspirin ile kombinasyon halinde klopidogrele göre üstün olduğunu gösterdi. THEMIS çalışması, tikagrelorun kardiyovasküler hastalığın tedavisindeki rolünü daha da genişletti.
Ticagrelor, kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde ve önlenmesinde devrim yaratan dikkate değer bir ilaçtır. Milyonlarca hayatın kurtarılmasına yardımcı olan güvenli ve etkili bir ilaçtır.

Tromboz Araştırması dergisinde yayınlanan bir araştırma, tikagrelor alan hastaların öfkeli ve sinirli hissetme olasılığının daha yüksek olduğunu buldu. Araştırmacılar bunun, ilacın beyindeki serotonin seviyeleri üzerindeki etkisinden kaynaklanabileceğini öne sürdüler. Yani, eğer tikagrelor alıyorsanız ve kendinizi biraz huysuz hissediyorsanız endişelenmeyin, bu tamamen normaldir.

Kaynak:

Wallentin, L., Becker, R. C., Budaj, A., et al. (2009). Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. New England Journal of Medicine, 361(11), 1045–1057.
James, S., Angiolillo, D. J., Cornel, J. H., et al. (2010). Ticagrelor vs. Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes and Diabetes: A Substudy from the PLATO Trial. European Heart Journal, 31(24), 3006–3016
Storey, R. F., Husted, S., Harrington, R. A., et al. (2010). Inhibition of platelet aggregation by AZD6140, a reversible oral P2Y12 receptor antagonist, compared with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. Journal of the American College of Cardiology, 50(19), 1852-1856.
van Giezen, J. J., Nilsson, L., Berntsson, P., et al. (2009). Ticagrelor binds to human P2Y(12) independently from ADP but antagonizes ADP-induced receptor signaling and platelet aggregation. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 7(9), 1556–1565.

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Always display content from YouTube

8. Haziran 20158. Ocak 2024

Koagülasyon

Pıhtılaşma, kanın pıhtı oluşturduğu karmaşık bir süreçtir; damar sistemi yaralandığında aşırı kanamayı önlemek için çok önemli bir mekanizmadır. “Pıhtılaşma” terimi, “kıvırmak” anlamına gelen Latince “coagulare” kelimesinden türemiştir ve kanın sıvıdan jel benzeri bir duruma dönüştürülmesi işleminin doğasını yansıtmaktadır.

Pıhtılaşma kavramı yüzyıllardır bilinmektedir ve başlangıçta yaralardan kaynaklanan kanamanın doğal olarak durması olarak görülmüştür. İlk açıklamalar Hipokrat ve Galen’in kanın kalınlaşması olgusuna dikkat çekmesiyle eski zamanlara kadar uzanır. Ancak pıhtılaşmaya ilişkin bilimsel anlayış 19. ve 20. yüzyıllarda önemli ölçüde gelişti. Armand Trousseau, 19. yüzyılda “flebit”i pıhtılaşmayla ilişkilendirerek tanımlayan ilk kişilerden biriydi. 20. yüzyılda çeşitli pıhtılaşma faktörlerinin keşfi ortaya çıktı ve pıhtı oluşumuna yol açan karmaşık olaylar dizisi daha da aydınlatıldı.

Pıhtılaşma Süreci

Pıhtılaşma süreci, sıvı kan bileşenlerinin katı bir kütleye dönüştürülmesine yol açan bir dizi adımı içerir ve genellikle üç aşamaya ayrılır:

Vasküler Evre: Kan akışını azaltmak için kan damarlarında ani vazokonstriksiyon meydana gelir.
Trombosit Aşaması: Trombositler hasarlı endotele yapışarak geçici bir “trombosit tıkacı” oluşturur.
Pıhtılaşma Aşaması: Bir dizi enzimatik reaksiyon pıhtılaşma faktörlerini aktive ederek fibrinojenin fibrine dönüşmesine yol açar, bu da trombosit tıkacını daha dayanıklı bir pıhtı halinde stabilize eder.

Pıhtılaşma kademesi ayrıca içsel ve dışsal yolaklara bölünür; her ikisi de Faktör X’in aktivasyonuna yol açar ve bunlar daha sonra ortak yolda birleşir. İçsel yol, damar sistemi içindeki hasarla başlatılır ve dışsal yol, damardan kan sızıntısına yol açan dış travma tarafından başlatılır.

Pıhtılaşmanın Klinik Yönleri

Pıhtılaşma bozuklukları kanama (hemofili, K vitamini eksikliği) veya tromboz (derin ven trombozu, pulmoner emboli) riskinde artışa yol açabilir. Antikoagülanlar (varfarin, heparin gibi) ve antitrombosit ilaçlar (aspirin gibi) bu koşulları yönetmek ve tedavi etmek için yaygın olarak kullanılır.

Tarih

Pıhtılaşmanın Erken Anlaşılması

Antik Yunan’da Hipokrat ve Galen, yaralanma sonrası kanın kalınlaşması olgusuna dikkat çekerek bunun kanamayı durdurmadaki rolünü fark ettiler. Ancak pıhtılaşmaya ilişkin açıklamaları, sağlığı ve hastalığı vücut sıvılarındaki dengesizliklere bağlayan yaygın mizah teorilerine dayanıyordu.

Orta Çağ’da, humoral teoriye dayanan kan alma uygulaması, çeşitli rahatsızlıkların tedavisinde yaygın olarak kullanıldı. Bu uygulama etkisiz olsa da, kan kaybı ile kan pıhtılarının oluşumu arasındaki bağlantıyı vurguladığı için pıhtılaşmanın anlaşılmasını ilerletti.

Pıhtılaşmada 19. Yüzyıl Gelişmeleri

19. yüzyıl pıhtılaşma anlayışımızda bir dönüm noktası oldu. 1828’de Alman doktor Alexander Schmidt, kanın pıhtılaşması için hayati önem taşıyan bir enzim olan trombini keşfetti. Bu keşif, pıhtı oluşumuna yol açan karmaşık olaylar dizisi olan pıhtılaşma kademesine ilişkin daha fazla araştırmanın yolunu açtı.

19. yüzyılın ortalarında Fransız doktor Armand Trousseau, pıhtı oluşumuna yol açabilen damar iltihabı anlamına gelen flebit tanımını yaptı. Trousseau’nun çalışması, kan damarlarında kan pıhtılarının oluşması anlamına gelen trombozda pıhtılaşmanın rolünü vurguladı.

20. Yüzyıl ve Pıhtılaşma Faktörlerinin Keşfi

20. yüzyıl pıhtılaşma araştırmalarında bilimsel gelişmelerin arttığı bir döneme tanık oldu. 1905’te Paul Morawitz, pıhtılaşma kademesindeki önemli adımları özetleyen “trombin-fibrin hipotezini” öne sürdü. Bu hipotez daha ileri araştırmalar ve çeşitli pıhtılaşma faktörlerinin tanımlanması için temel oluşturdu.

Sonraki birkaç on yılda bilim adamları, faktörler I (fibrinojen), II (protrombin), VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII ve antikoagülan protein C dahil olmak üzere düzinelerce pıhtılaşma faktörünü keşfetti ve adlandırdı. pıhtılaşma kademesinde kritik bir rol oynar; kan pıhtılarının kanamayı durdurmak için uygun şekilde oluşmasını sağlar, ancak aşırıya kaçmamasını sağlar.

Mevcut Anlayış ve Gelecek Yönergeler

Bugün pıhtılaşma anlayışımız her zamankinden çok daha kapsamlıdır. Ancak pıhtı oluşumu ve önlenmesinde yer alan karmaşık mekanizmalar hakkında hala cevaplanmamış birçok soru bulunmaktadır. Devam eden araştırmalar, bu mekanizmaları daha fazla aydınlatmayı amaçlayarak, gelişmiş teşhis araçlarına, terapötik müdahalelere ve pıhtılaşma bozuklukları ve tromboza yönelik önleyici tedbirlere yol açmaktadır.

Kaynak

Hoffman, M., & Monroe, D. M. (2001). A cell-based model of hemostasis. Thrombosis and Haemostasis, 85(6), 958-965.
Furie, B., & Furie, B. C. (2008). Mechanisms of thrombus formation. New England Journal of Medicine, 359(9), 938-949.
Davie, E. W., & Ratnoff, O. D. (1964). Waterfall sequence for intrinsic blood clotting. Science, 145(3638), 1310-1312.
Mackman, N. (2008). Triggers, targets and treatments for thrombosis. Nature, 451(7181), 914-918.
Trousseau, A. (1865). Phlegmasia alba dolens. Clinique Médicale de l’Hôtel-Dieu de Paris, 3, 654-712.

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Always display content from YouTube