Gün: 28 Nisan 2015

Yayım tarihi

Mitokondriyal kalıtım

  • Döllenme sırasında, sperm sadece Dna’sını yumurtaya verir ve döllenme boyunca yumurtanın organelleri (mitokondri v.s.) kullanılır. Eğer anne mitokondriyal kalıtım hastalığı taşıyorsa, bu hastalığı çocuklarına aktarır. Buna maternal yada mitokondriyal kalıtım denir.

Genetik

  • Kodlayan DNA, ökaryotik hücrelerde sadece nükleer genomda değil, aynı zamanda mitokondride bulunur. Mitokondriyal genomdan veya mitokondriyal DNA’dan (mtDNA) terimleri ile ifade edilir.
    • Mitokondri başına 2-10 kopya halinde yaklaşık 16.5 kb (kilobaz) boyutunda halka şeklinde bir çift iplikçik olarak mevcuttur.
    • Ökaryotik hücrelerin çoğu, yüzlerce mitokondriye dağılmış 1.000 mtDNA’dan fazla molekül içerir.
    • Olgun yumurta hücresi genellikle 100.000’den fazla mtDNA kopyası içerir ve bu da olgun bir yumurta hücresinin toplam DNA’sının üçte birini oluşturur.
  • MtDNA molekülü, 13’ü solunum zincirindeki proteinleri kodlayan (oksidatif fosforilasyon) toplam 37 gen içerir. Geri kalan 24 gen, 13 mitokondriyal olarak kodlanmış polipeptidin protein biyosentezi için gerekli olan 22 tRNA ve 2 rRNA molekülünü kodlar.
  • Diğer tüm mitokondriyal proteinler ise nükleer olarak kodlanır ve sitosolik sentezden sonra mitokondriye taşınır. Solunum zincirindeki 74 proteinin çoğunluğu (87’nin 74’ü) nükleer genom tarafından kodlanır. Çoğu mitokondriyal hastalığın nükleer genomdaki mutasyonlara dayandırılmasının nedeni de budur.
  • Histon (naked Dna=çıplak Dna) ve intron bulunmaz (polycistronik).

Hidroksi radikallerin salınımı

  • Mitokondriyal genom, mitokondriyal proteini kodlar. 500 Polimorfizm, 50 olası patojen mutasyon, 55 bilinen patojen mutasyon, Poliploidi (homo- vs. heteroplasmik), değişken Penetranz ve buna göre değişen klinik.
  • Eğer mitokondrinin bir kısmında sorun varsa Heteroplazmi, diğer yandan, sadece normal veya mutasyona uğramış mtDNA ile mitokondri içeren hücreler varsa, bir homoplazmiden bahsedilir.
  • Mitokondriyal mutasyon solunum zincirinin alt elemanlarını veya direk mitokondriyal sentezlenmiş tüm proteinleri(t-RNA veya r-RNA) etkileyebilir.

Mitokondriyal genomun bir başka özelliği, çoğalmadan sonra yeni oluşturulmuş mitokondriye rastgele dağıtılması ve bunların hücre bölünmesi sırasında ortaya çıkan kızı hücrelere aktarılmasıdır. Nükleer genom için olduğu gibi, sıkı kontrol edilen bir dağıtım mekanizması mtDNA için mevcut değildir. Çoğalmaları da hücre döngüsünden bağımsızdır.

Mitokondriyal Mutasyonlar: İnsan Genetik Bozuklukları

  • Mitokondrinin genetiği hakkındaki bilgimiz şimdi büyük ölçüde genişledi. İnsan mitokondrilerinde bulunan DNA tamamen dizilenmiştir ve 16.569 baz çifti içerir. Mitokondriyal gen ürünleri tanımlanmıştır ve aşağıdakileri içerir:
    • Aerobik hücresel solunum için gerekli 13 protein
    • Çeviri için gerekli 22 transfer RNA’sı (tRNA’lar)
    • Çeviri için gerekli 2 ribozomal RNA (rRNA’lar)
  • Bir hücrenin enerji kaynağı büyük ölçüde aerobik hücresel solunuma bağlı olduğundan, herhangi bir mitokondriyal genin mutasyonla bozulması, bu organizma üzerinde potansiyel olarak ciddi bir etkiye sahip olabilir.
  • Aslında mtDNA, iki olası nedenden dolayı mutasyonlara karşı özellikle savunmasızdır.
    1. İlk olarak, mtDNA hasarını onarma yeteneği nükleer DNA’nınkine eşdeğer görünmüyor.
    2. İkincisi, bu kadar sınırlı bir alanda biriken hücre solunumu ile üretilen yüksek derecede mutajenik serbest radikallerin konsantrasyonu, muhtemelen mtDNA’daki mutasyon oranını yükseltir.
  • Neyse ki, bir zigot yumurta yoluyla çok sayıda organel alır, bu nedenle sadece bir organel veya birkaçında bir mutasyon varsa (heteroplazminin bir örneği), etki, mutasyona sahip olmayan ve normal şekilde işlev gören birçok mitokondri tarafından büyük ölçüde seyreltilir.
  • İlk organel popülasyonunda zararlı bir mutasyon ortaya çıkarsa veya mevcutsa, yetişkinler hem normal hem de anormal organellerin değişken bir karışımına sahip hücrelere sahip olacaktır. Genetik açıdan bakıldığında, bu heteroplazi durumu analizi oldukça zorlaştırır. İnsanlardaki birçok bozukluğun mitokondriyal genlerdeki mutasyonlardan kaynaklandığı bilinmektedir.
    • Örneğin, miyoklonik epilepsi ve düzensiz kırmızı lif hastalığı (MERRF), anneden bulaşma ile tutarlı bir kalıtım modeli gösterir. Bu bozukluğu yalnızca etkilenen annelerin çocukları miras alırken, etkilenen babaların yavruları normaldir.
      • Bu nadir bozukluğu olan kişilerde ataksi (kas koordinasyon eksikliği), sağırlık, demans ve epileptik nöbetler görülür. Hastalığın adı, anormal mitokondrinin çoğalmasından kaynaklanan lekeli kırmızı lekeler sergileyen “düzensiz kırmızı” iskelet kası liflerinin varlığından kaynaklanmaktadır.
      • Bu bozuklukta enerji ihtiyacı yüksek olan beyin fonksiyonu da etkilenerek yukarıda tarif edilen nörolojik semptomlara yol açar.
    • MERRF’li hastalardan alınan mtDNA analizi, bir transfer RNA’sını kodlayan 22 mitokondriyal genden birinde bir mutasyon ortaya çıkardı. Spesifik olarak, tRNALys’i kodlayan gen (translasyon sırasında lizin sağlayan tRNA) değiştirilmiş bir DNA sekansı içerir. Bu genetik değişiklik, organeldeki çeviri kapasitesine müdahale eder ve bu da bozukluğun çeşitli tezahürlerine yol açar. Etkilenen bireylerin hücreleri, normal ve anormal mitokondri karışımını içeren heteroplazma adı verilen durumu sergiler. Farklı hastalar, ikisinin farklı oranlarını içerir ve hatta aynı hastadan farklı hücreler, çeşitli düzeylerde anormal mitokondri sergiler.
  • Heteroplazi olmasaydı, mutasyon büyük olasılıkla ölümcül olurdu, mitokondriyal fonksiyonun temel doğasına ve organel içinde mtDNA tarafından kodlanan genlere bağlılığına tanıklık ederdi.

Klinik

  • Mitokondriyal mutasyonlar semptomatik hastalarda genellikle sadece bir hücrenin mitokondrilerinin bir kısmında bulunur.
  • Bir mitokondriyal mutasyonun aslında bir fenotipik etkiye sahip olup olmadığı, hücrelerdeki normal ve mutasyona uğramış mtDNA arasındaki orana bağlıdır. Eksik penetrasyon, değişken ekspresyon ve pleiotropi bu nedenle tüm mitokondriyal kalıtsal hastalıkların tipik özellikleridir. Normal ve mutasyona uğramış mtDNA kopyaları arasındaki oran sadece farklı organlar arasında değil, aynı zamanda birkaç hücre bölünmesi boyunca da değişebilir. Bu nedenle mitokondriyal kalıtsal hastalıkları olan hastaların sıklıkla değişen semptomları tanımlaması tipiktir.
  • Eğer solunum zincirinin bir elemanında sorun çıkarsa, hücrenin enerji temini değişir ve yüksek enerji ihtiyacı açığa çıkar. Etkilenenler artık ışığa maruz kalsalar bile oksidatif fosforilasyon ile enerji gereksinimlerini karşılayamazlar. Sonuç olarak, giderek daha fazla laktik asidoz alırlar. Ek olarak, iskelet kaslarında mikroskopik sözde düzensiz kırmızı lifler – subarkomal mitokondri birikimleri bulunur.
  • Tipik Mitokondriyal kalıtım hastalıkları:
  1. Ensefalopati,
  2. Miyopati,
  3. Kardiyomiyopati,
  4. Ataksi,
  5. Retinal dejenerasyon ve dış göz kaslarının felci,
  6. Hafif olarak vücut zorlandıktan sonra Laktat asidozu ve iskelet kası ragged red fibers =bozuk mitokondrilerin subsarkolemmalda toplanması.
  7. MELAS-Sendromu; Kısaltma olarak kullanıldığında, miyopati, ensefalopati, laktik asidoz ve inme benzeri atakları ifade eder. Tipik olarak mitokondriyal tRNALeu genindeki 3243A G mutasyonundan kaynaklanır.
  8. MERRF-Sendromu; Düzensiz Kırmızı Lifli Miyoklonik Epilepsi anlamına gelir. Tipik olarak mitokondriyal tRNALys genindeki 8344G A mutasyonundan kaynaklanır.
  9. NARP sendromu: Burada harfler şu anlama gelir: nöropati, ataksi ve retinitis pigmentoza. NARP sendromuna çoğunlukla ATPase genindeki 8993T G veya TC mutasyonu neden olur.
  10. CPEO
  11. Kearns-Sayre-Syndromu
  12. Pearson-Syndromu
  13. LHON (Karaciğer Kalıtsal Optik Nöropati) mitokondriyal kalıtsal hastalıklar arasında bir istisnadır. Bu multi sistemik etkili bir hastalık değildir. Sadece optik sinir etkilenir. Bunun ortak nedeni, mitokondriyal DNA’daki 11778G A mutasyonudur.

Mitokondrilerdeki mutasyonların her zaman hücresel enerji metabolizması üzerinde etkisi vardır, bu nedenle kalp, karaciğer, böbrek, kaslar ve SSS gibi yüksek enerji devirine sahip organlar özellikle etkilenir. Mutasyonların oranı birkaç hücre bölünmesi boyunca da değiştiğinden, mitokondriyal kalıtsal hastalıkların semptomları da sıklıkla değişir.

Mitokondriyal Hipotez, yaşlanma süreci, Parkinson, M. Alzheimer, toksik „serbest“ Radikale (ROS) Mutagenez, Tumorigenez konuları ile ilişkileri hala tartışılmaktadır.

Tarih

  • Mitokondriyal DNA 1960’larda Margit M. K. Nass ve Sylvan Nass tarafından elektron mikroskopisi ile mitokondri içindeki DNaz’a duyarlı iplik olarak keşfedildi.
  • Ellen Haslbrunner, Hans Tuppy ve Gottfried Schatz tarafından biyokimyasal testlerle yüksek saflaştırılmış mitokondriyal fraksiyonlar üzerinde keşfedildi
Yayım tarihi

LHON

  • Leber’s hereditary optic neuropathy.
  • mitokondriyal hastalıklarda bir istisnadır.çünkü multi sistem olarak etkilemez, sadece göz sinirlerini etkiler.
  • klinik olarak akut, acısız olarak tek gözde görme kaybı yaşanır.Ardından, bir hafta ile bir ay arasında bir süre içinde ikinci gözde görmez.
  • Etkilenenler genellikle 23- 26 yaşlarındaki erkeklerde görülür.
  • eksik Penetranz‘dan dolayı, erkeklerde %20, kadınlarda %4  olarak hastalık ortaya çıkar.
Yayım tarihi

Kronik ilerleyici dış oftalmopleji

Orjinal ismi; Chronic progressive external ophthalmoplegia (CPEO).

Kronik progresif dış oftalmopleji, mitokondriyal disfonksiyonun (mitokondriopati) bir sonucu olarak gözün dış kaslarının (oftalmopleji) ilerleyen felçidir.

ICD-10’a göre sınıflandırma; H49.4

Yayım tarihi

MERRF Sendromu

1. Tanım, sınıflandırma ve ICD-10

Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers (MERRF sendromu), temel olarak merkezi sinir sistemi ve iskelet kasını tutan, mitokondriyal ensefalomiyopati grubunda yer alan, nadir görülen kalıtsal bir hastalıktır. Ana özellikleri:

  • Miyoklonik nöbetler (miyokloni)
  • Genelleşmiş epileptik nöbetler
  • Progresif nöromüsküler zayıflık
  • Kas biyopsisinde “ragged red fibers” (düzensiz kırmızı lifler)

olarak özetlenir.

ICD-10 düzeyinde, klinik pratikte çoğunlukla G31.81 – mitokondriyal sitopati başlığı altında kodlanır. Güncel sınıflandırma sistemlerinde ayrıca “progresif miyoklonik epilepsiler” spektrumuna yerleştirilir.

2. Terminoloji ve etimoloji

Adın kendisi, klinik ve patolojik çekirdeği oldukça güzel yansıtır:

  • Myoclonic: Yunanca mys (kas) ve klonos (sarsıntı, titreme) köklerinden gelir. Ani, kısa süreli, sıklıkla tekrarlayan kas kasılmalarını anlatır.
  • Epilepsy (epilepsi): Yunanca epilambanein (ani bastırmak, yakalamak) kökünden türemiştir. Nöbetlerin “ani, üstüne çöken” doğasına gönderme yapar.
  • Ragged red fibers: Histopatolojik bir terimdir. Modifiye Gomori trikrom boyasında, subsarkolemmal mitokondri birikimi nedeniyle kas liflerinin düzensiz, “paçalı/züppeli” ve yoğun kırmızı görünmesini ifade eder.
  • Mitochondrial encephalomyopathy (mitokondriyal ensefalomiyopati)
    Mitochondrion (Yunanca mitos = iplik, chondrion = tanecik) hücre içi enerji organelini;
    encephalon beyni;
    mys kası;
    pathos ise hastalığı ifade eder.
    Dolayısıyla “mitokondri kökenli beyin ve kas hastalığı” anlamına gelir.

Kısaltma olan MERRF, sendromun İngilizce tam adının baş harflerinden oluşur; kimi eski yazılarda “Fukuhara hastalığı” gibi isimlerle de anıldığı olmuştur.

3. Tarihçe ve nosolojik konum

MERRF, ilk olarak progresif miyoklonik epilepsiler (PME) arasında klinik bir alt tip olarak tanımlanmıştır. Bu grup, Unverricht–Lundborg hastalığı, Lafora hastalığı, nöronal seroid-lipofuskinozlar gibi hastalıkları da kapsar.

Kas biyopsilerinde ragged red fibers görülmesi ve mitokondriyal enzim kusurlarının gösterilmesi, MERRF’i mitokondriyal miyopatiler sınıfına yerleştirmiştir.

Moleküler düzeyde dönüm noktası, mitokondriyal DNA (mtDNA) üzerinde:

  • tRNA-Lisin (MT-TK) geninde 8344 pozisyonunda A→G nokta mutasyonunun (m.8344A>G) tanımlanmasıyla atılmıştır.

Bu mutasyonun:

  • MERRF fenotipi ile tutarlı ailelerde bulunması,
  • Sağlıklı kontrollerde saptanmaması

sayesinde MERRF, mtDNA’daki spesifik bir tRNA mutasyonuna bağlanan ilk sendromlardan biri olmuştur.

Sonraki yıllarda, MERRF’nin; MELAS, Leigh sendromu ve diğer mitokondriyal tablolarla fenotipik örtüşme (overlap) gösterebildiği anlaşılmış; bu da “bir gen – çok fenotip” (pleiotropi) ilkesinin çarpıcı bir örneğini oluşturmuştur.

4. Genetik ve moleküler patofizyoloji

4.1 Mitokondriyal DNA ve kalıtım özellikleri

Mitokondriyal DNA:

  • Küçük, çift sarmallı, halka şeklinde bir moleküldür (~16,6 kb),
  • 13 solunum zinciri proteini, 22 tRNA ve 2 rRNA kodlar,
  • Neredeyse tamamen maternel (anne üzerinden) kalıtılır.

Her hücrede çok sayıda mitokondri, her mitokondride birçok mtDNA kopyası vardır. Normal ve mutasyona uğramış mtDNA’nın bir arada bulunmasına heteroplazmi denir.

Klinik bulgu ortaya çıkması için:

  • Belirli bir mutant mtDNA eşiğinin aşılması gerekir; bu eşik farklı dokularda değişkendir.
  • Enerji gereksinimi yüksek organlar (beyin, kas, kalp) çok daha duyarlıdır.

4.2 Ana mutasyon: m.8344A>G (tRNA-Lysin, MT-TK)

Klasik MERRF olgularının büyük çoğunluğunda:

  • MT-TK geninde nükleotid 8344’te A→G değişimi saptanır.

Bu mutasyon:

  • tRNA^Lys molekülünün kritik, evrimsel olarak korunmuş bölgesini bozar,
  • tRNA’nın doğru katlanmasını ve modifikasyonlarını etkiler,
  • mitokondri içi translasyonda lisin içeren kodonların doğru okunmasını engeller.

Sonuçta:

  • MtDNA kökenli solunum zinciri kompleks proteinlerinin sentezi azalır,
  • Oksidatif fosforilasyon etkinliği bozulur,
  • ATP üretimi düşer,
  • Elektron transport zincirinden reaktif oksijen türleri (ROS) kaçağı artar,
  • Kalsiyum homeostazı ve apoptotik yollar etkilenir.

Bu enerji krizi özellikle yüksek metabolik gereksinimli nöronlarda ve kas liflerinde belirgin fonksiyon kaybıyla sonuçlanır.

4.3 Diğer ilişkili mutasyonlar ve fenotipik yelpaze

MERRF veya MERRF-benzeri fenotiplerle ilişkili başka mtDNA mutasyonları da tanımlanmıştır:

  • MT-TK geninin diğer pozisyonlarında nokta mutasyonlar (örn. m.8356T>C, m.8363G>A),
  • Diğer tRNA genlerindeki mutasyonlar (tRNA-Leu, tRNA-Phe vb.),
  • Nadiren rRNA genlerindeki bozukluklar.

Bu mutasyonlar:

  • Saf MERRF,
  • MERRF/MELAS overlap,
  • MERRF/Leigh overlap gibi farklı klinik kombinasyonlara yol açabilir.

5. Histopatoloji: “ragged red fibers” ve mitokondriyal yeniden yapılanma

Kas dokusundaki enerji açığına karşı hücre:

  • Mitokondri sayısını artırmaya çalışır (kompansatuvar proliferasyon),
  • Bu yeni mitokondrilerin önemli kısmı da mutant mtDNA taşır ve fonksiyonel değildir.

Bu durumun morfolojik sonucu:

  • Subsarkolemmal ve intermyofibriller bölgelerde yoğun mitokondri kümeleri oluşur,
  • Modifiye Gomori trikrom boyasında bu alanlar yoğun kırmızı, düzensiz, “paçalı” görünür,
  • Bu liflere “ragged red fibers” (düzensiz kırmızı lifler) adı verilir.

Enzim histokimyasında sıklıkla:

  • Sitokrom-C-oksidaz (COX) negatif,
  • Süksinat dehidrogenaz (SDH) hiperreaktif lifler görülür.

Elektron mikroskobunda:

  • Büyümüş, şekli bozulmuş mitokondriler,
  • Anormal krista yapıları ve parakristalin inklüzyonlar dikkat çeker.

6. Evrimsel bakış: endosimbiyoz, heteroplazmi ve “mikro-evrim”

MERRF, endosimbiyoz teorisinin klinik bir yansıması olarak da okunabilir:

  • Atasal bir α-proteobakterinin eukaryotik hücreyle endosimbiyotik birlikteliği sonucu mitokondri ortaya çıkmıştır.
  • Kendi DNA’sını koruyan bu eski bakteri, bugün insan hücresinde enerji santrali işlevi görür.

Bu nedenle mtDNA mutasyonları:

  • Bir bakıma “insan hücresinde yaşayan bakteri genomu mutasyonları”dır,
  • Kendi mikro-evrimsel dinamiklerine sahiptir.

Özellikle iki nokta önemlidir:

  1. Maternel kalıtım
    Sperm mitokondrileri döllenmeden sonra elimine edilir; embriyodaki mtDNA tamamen yumurtadan gelir. Böylece yalnızca anne hattı üzerinden izlenebilen bir soy ağacı oluşur.
  2. Mitokondriyal “bottleneck”
    Oogenez sırasında, gelecek nesle geçecek mtDNA kopyalarının sayısı dramatik biçimde azalır ve tekrar çoğalır. Bu dar boğaz:
    • Mutant mtDNA oranında (heteroplazmi) büyük dalgalanmalara yol açar,
    • Aynı ailede bazı çocukların ağır etkilenmiş, bazılarının ise hafif semptomlu veya asemptomatik olmasını açıklayabilir.

Bu çerçevede MERRF, yalnızca bir hastalık değil, enerji metabolizmasının, nöronal karmaşıklığın ve kalıtımın evrimsel kırılganlığını gösteren bir model olarak da değerlendirilebilir.

7. Epidemiyoloji

MERRF:

  • Dünya genelinde nadir bir hastalıktır.
  • Çeşitli popülasyonlarda prevalans tahminleri genellikle 100.000’de 1’in altında bildirilmiştir.
  • Gerçek sıklığın daha yüksek olduğu düşünülmektedir, çünkü:
    • Hafif veya atipik olgular tanı almadan kalabilir,
    • Yaşlı bireylerde düşük heteroplazmi düzeyli olgular daha silik seyreder.

Belirgin bir etnik veya coğrafi kümelenme göstermez; farklı kıtalardan aileler ve sporadik olgular bildirilmiştir.

8. Klinik özellikler

8.1 Başlangıç yaşı ve genel seyir

  • En sık başlangıç dönemi: geç çocukluk, ergenlik veya genç erişkinlik
  • Erken çocuklukta başlayan veya ileri erişkinlikte ortaya çıkan olgular da tanımlanmıştır.

Seyir:

  • Kronik, progresif niteliktedir.
  • Zamanla yeni semptom kümeleri eklenir; var olanlar ağırlaşır.
  • Aynı aile içinde bile tablo hafif miyokloniden ağır ensefalopatiye kadar değişebilir.

8.2 Temel nörolojik semptom kümesi

  1. Miyokloniler
    • Ani, kısa, sıklıkla simetrik veya gövdeyi de içine alan kas kasılmaları,
    • Uykusuzluk, fotik stimülasyon, akustik uyaranlar gibi tetikleyicilerle artabilir,
    • Bazen tek tek, bazen seri halinde gelir; fonksiyonel hareketleri (yürüme, yazma) belirgin bozabilir.
  2. Epileptik nöbetler
    • Genellikle jeneralize tonik-klonik nöbetler ön plandadır,
    • Miyoklonik nöbetler, bazen absans veya fokal başlangıçlı nöbetler eşlik edebilir,
    • Hastalığın ilerleyen dönemlerinde nöbet sıklığı ve şiddeti artma eğilimindedir,
    • Bazı hastalarda status epileptikus riski mevcuttur.
  3. Serebellar ataksi
    • Dengesiz yürüyüş, geniş tabanlı gait,
    • Disdiadokinezi, dismetri, intansiyon tremoru,
    • Serebellar konuşma (dizartri) ile birlikte olabilir.
  4. Myopati ve kas güçsüzlüğü
    • Özellikle proksimal kaslarda (kalça–omuz kuşağı) güçsüzlük,
    • Kolay yorulma, egzersiz intoleransı,
    • Zamanla günlük aktivitelerde kısıtlılık.

8.3 Kognitif ve psikiyatrik belirtiler

Hastaların önemli bir kısmında zamanla:

  • Bilişsel yavaşlama,
  • Bellek ve yürütücü işlev bozuklukları,
  • Duygudurum bozuklukları (depresyon, anksiyete),
  • Davranış değişiklikleri ve nihayetinde demansiyel değişiklikler

gelişebilir.

8.4 Duyu organları ve periferik sinir sistemi

  • İşitme kaybı
    Tipik olarak sensörinöral tiptedir ve yavaş progresyon gösterir.
  • Görme yolları ve retina tutulumu, optik atrofi ya da subtle nöro-oftalmolojik bulgular gelişebilir.
  • Periferik nöropati
    Distal paresteziler, duyu kusurları, bazen motor lif tutuluşu ile birlikte olabilir.

8.5 Kardiyak, endokrin ve diğer sistemik bulgular

  • Kardiomiyopati (hipertrofik veya dilate),
  • Ritm bozuklukları (örneğin preeksitasyon sendromları, AV blok, ventriküler aritmiler),
  • Endokrin bozukluklar: diyabetes mellitus, büyüme–puberte anomalileri,
  • Multipl simetrik lipomatoz (özellikle boyun ve üst gövdede yağ kitleleri),
  • Gastrointestinal motilite bozuklukları, psödo-obstrüksiyon atakları gibi bulgular tabloya eşlik edebilir.

Bu nedenle MERRF, yalın bir “epilepsi sendromu” olmaktan çok multisistemik bir mitokondriyal hastalık olarak ele alınmalıdır.

9. Tanı yaklaşımı

9.1 Klinik ve aile öyküsü

İlk adım:

  • Tipik klinik triad (miyokloni, jeneralize epilepsi, ataksi) ve
  • Myopati bulgularının birlikte değerlendirilmesidir.

Buna ek olarak:

  • Anne tarafından akrabalar arasında epilepsi, kas hastalığı, sağırlık, “erken bunama”, açıklanamayan kardiyomiyopati öyküsü aranır;
  • Maternel geçiş paterni, mitokondriyal etyolojiyi destekler.

9.2 Laboratuvar incelemeleri

Tipik ama zorunlu olmayan bulgular:

  • Serum laktat düzeyinde artış (istirahatte ve/veya egzersiz sonrası),
  • Bazı olgularda likör laktatında yükselme,
  • Hafif–orta derecede CK yüksekliği,
  • Aminoasit ve organik asit analizlerinde mitokondriyal disfonksiyona işaret eden hafif bozukluklar.

9.3 Elektroensefalografi (EEG) ve elektrofizyoloji

  • EEG’de genellikle:
    • Jeneralize spike–wave veya polyspike–wave deşarjları,
    • Fotik stimülasyonla tetiklenebilen paroksismal aktiviteler,
    • Miyoklonilerle zamanlı kortikal deşarjlar saptanır.
  • EMG, myopatik motor ünite potansiyelleri ve miyoklonusla ilişkili deşarjlar gösterebilir.

9.4 Görüntüleme

Manyetik rezonans görüntüleme (MRG):

  • Erken evrelerde normal veya hafif nonspesifik değişiklikler,
  • İleri evrelerde:
    • Serebellar atrofi,
    • Bazal gangliyon ve beyin sapında atrofi ya da sinyal değişiklikleri,
    • Bazı olgularda kortikal–subkortikal lezyonlar.

MR spektroskopi:

  • Tutulan beyin bölgelerinde laktat piki gösterebilir.

9.5 Kas biyopsisi

Kas biyopsisi tanının klasik yapıtaşlarından biridir:

  • Gomori trikrom boyasında ragged red fibers,
  • COX-negatif, SDH-hiperreaktif lifler,
  • Elektron mikroskobunda anormal mitokondriler.

Bu özellikler MERRF’e özgü değildir, fakat mitokondriyal miyopati lehine güçlü kanıt sağlar.

9.6 Moleküler genetik analiz

Kesin tanı için moleküler düzeyde:

  • İlk basamakta, genellikle periferik kanda m.8344A>G mutasyonu araştırılır.
  • Negatif ise, ancak klinik şüphe yüksekse:
    • Kas dokusu, idrar sedimenti, oral mukozadan mtDNA analizi yapılabilir,
    • Gerekirse tüm mtDNA dizileme ya da geniş panel sekanslama uygulanır.

Ayrıca:

  • Heteroplazmi oranı (mutant mtDNA yüzdesi) ölçülerek prognoz ve genetik danışma açısından kaba bir çerçeve çizilmeye çalışılır; fakat klinik şiddet ile her zaman bire bir paralellik göstermez.

10. Ayırıcı tanı ve overlap sendromları

10.1 Diğer progresif miyoklonik epilepsiler

Ayırıcı tanıda şu hastalıklar düşünülmelidir:

  • Unverricht–Lundborg hastalığı (CSTB mutasyonu),
  • Lafora hastalığı (EPM2A, NHLRC1),
  • Sialidozlar,
  • Nöronal seroid-lipofuskinozlar,
  • Diğer lizozomal depo hastalıkları.

Bu tabloların çoğunda:

  • Mitokondriyal enzim kusuru ve ragged red fibers görülmez,
  • Özgül biyokimyasal veya genetik belirteçler tanıda yol göstericidir.

10.2 Diğer mitokondriyal ensefalomiyopatiler

  • MELAS (Mitochondrial Encephalopathy, Lactic Acidosis, Stroke-like episodes)
    Özellikle genç yaşta stroke-benzeri ataklarla seyreder; en sık m.3243A>G mutasyonu ile ilişkilidir.
  • Leigh sendromu
    Erken çocukluk döneminde başlayan, bazal gangliyon ve beyin sapını tutan, subakut nekrotizan ensefalomiyelopati.
  • NARP, Kearns–Sayre sendromu, POLG ilişkili epilepsiler
    Farklı mtDNA ya da nükleer DNA mutasyonlarına bağlı tablolar.

MERRF/MELAS overlap sendromu:

  • Aynı bireyde hem MERRF’e özgü miyoklonik epilepsi ve ragged red fibers,
  • Hem de MELAS’a özgü stroke-benzeri ataklar ve laktik asidoz görülebilir.
  • Bu karışık tablolar, tek bir mtDNA mutasyonunun farklı dokularda ve farklı heteroplazmi oranlarında nasıl değişik klinik fenotiplere yol açabildiğini gösterir.

11. Tedavi ve izlem

11.1 Genel yaklaşım

Şu anda nedensel (hastalığı kökten düzelten) bir tedavi yoktur. Yönetim:

  • Epilepsinin kontrolü,
  • Myopati ve nörolojik disfonksiyonun yavaşlatılması,
  • Sistemik komplikasyonların izlenmesi
    üzerine kuruludur.

Tedavi mutlaka multidisipliner yürütülmelidir (nöroloji, çocuk nörolojisi, kardiyoloji, endokrinoloji, fizik tedavi, odyoloji vb.).

11.2 Epilepsi tedavisi

Mitokondriyal hastalıklarda ilaç seçimi yapılırken:

  • Mitokondriyal toksisite potansiyeli düşük antiepileptiklere öncelik verilir,
  • Ağır mitokondriyal yan etki riski bilinen ilaçlardan kaçınılır.

Sık kullanılan/tercih edilen ilaçlar:

  • Levetirasetam:
    Myoklonik ve jeneralize nöbetlerde sıklıkla ilk seçenek; mitokondri üzerine belirgin toksisitesi gösterilmemiştir.
  • Klonazepam ve diğer benzodiazepinler:
    Myoklonilerin akut ve kronik kontrolünde etkilidir.
  • Topiramat, zonisamid, piracetam:
    Bazı olgularda ek fayda sağlayabilir.
  • Lamotrigin:
    Bazı hastalarda iyi tolere edilir, bazılarında miyokloniyi kötüleştirebildiği için dikkatli titrasyon gerekir.

Kaçınılması önerilen ilaçlar:

  • Valproik asit
    Mitokondriyal yağ asidi metabolizmasını bozabilir, hepatotoksik etkilere yol açabilir ve özellikle POLG mutasyonlu hastalarda fulminan karaciğer yetmezliği riski taşıdığı için mitokondriyal hastalık şüphesinde belirgin çekinceyle yaklaşılır.
  • Güçlü enzim indükleyiciler (karbamazepin, fenitoin, fenobarbital)
    Mitokondri fonksiyonları üzerine ek olumsuz etkiler ve metabolik dengesizlikler yaratabilir.

Dirençli olgularda:

  • Vagus sinir stimülasyonu,
  • Seçilmiş hastalarda ketojenik veya modifiye Atkins diyeti (metabolik denge dikkatle izlenerek)

gibi non-farmakolojik yöntemler gündeme gelebilir.

11.3 Mitokondriyal destek tedavileri

Klinik kanıtlar sınırlı olmakla birlikte, pratikte sık kullanılan tamamlayıcı yaklaşımlar:

  • Koenzim Q10 (ubikinon) yüksek doz:
    Elektron taşıma zincirinde kofaktör olduğu için teorik olarak elektron transferini iyileştirmesi beklenir. Bazı olgularda kas gücü, yorgunluk ve egzersiz toleransında hafif düzelmeler bildirilmiştir.
  • Diğer sık kullanılan ajanlar:
    • L-karnitin
    • Riboflavin (B2), tiamin (B1)
    • α-lipoik asit
    • Antioksidan kombinasyonları

Bu ürünlerin etkinliği konusunda kanıt düzeyi genellikle olgu serileri ve gözlemsel çalışmalar düzeyindedir; yine de yan etkilerinin nispeten hafif olması nedeniyle yaygın olarak kullanılmaktadır.

11.4 Rehabilitasyon, konuşma ve yutma

  • Fizik tedavi ve rehabilitasyon: kas gücünü mümkün olduğunca korumak, kontraktür ve immobiliteyi önlemek için elzemdir.
  • Ergoterapi: günlük yaşam aktivitelerini sürdürmeye yönelik adaptasyonları planlar.
  • Dil ve konuşma terapisi: dizartri ve yutma zorluklarının yönetiminde önemli rol oynar; aspirasyon riskini azaltmaya katkı sağlar.

11.5 Kardiyak, endokrin ve duyu organlarına yönelik izlem

  • Düzenli kardiyolojik kontrol (EKG, Holter, ekokardiyografi),
  • Gereğinde kalp pili veya ICD implantasyonu,
  • Endokrin bozuklukların (özellikle diyabet) tedavisi,
  • İşitme kaybı için işitme cihazı veya cochlear implant değerlendirmesi,
  • Görme ve retina tutulumunun izlenmesi.

11.6 Mitokondri toksik ajanlardan kaçınma

Antiepileptiklerin yanında şu ajanlar da mümkün oldukça dikkatle kullanılmalıdır:

  • Aminoglikozid antibiyotikler,
  • Bazı kemoterapötikler ve antiretroviraller,
  • Uzun süreli, yüksek doz propofol infüzyonları,
  • Diğer bilinen mitokondriyal toksik ilaçlar.

12. Prognoz

MERRF’in prognozu oldukça değişkendir:

  • Erken başlangıçlı, hızlı progresif olgularda ağır nörolojik yıkım ve yaşam süresinde belirgin kısalma görülebilir.
  • Daha geç başlayan, heteroplazmi oranı düşük bireylerde uzun süre nispeten stabil seyir mümkündür.

Başlıca mortalite nedenleri:

  • İlaçlara dirençli epilepsi ve status epileptikus,
  • Kardiyomiyopati ve aritmilere bağlı ani ölüm,
  • Solunum kaslarının zayıflığına bağlı solunum yetmezliği,
  • Enfeksiyonlar ve genel frajilite.

Heteroplazmi oranı, etkilenen organların sayısı ve ek tıbbi stresörler (infeksiyon, toksin, ilaçlar) bireysel seyri önemli ölçüde şekillendirir.

13. Genetik danışmanlık

MERRF, mitokondriyal (maternel) kalıtım gösterir:

  • Etkilenen bir annenin tüm çocukları mutasyon taşıyıcısı olabilir (fenotip şiddeti değişken),
  • Etkilenen bir babanın çocuklarına mtDNA mutasyonunu geçirmesi beklenmez.

Danışmanlıkta vurgulanan noktalar:

  • Aynı mutasyon, farklı bireylerde çok farklı klinik tablolara yol açabilir,
  • Pratikte fenotip öngörüsü sınırlıdır; yalnızca heteroplazmi oranına bakarak kesin tahminde bulunmak mümkün değildir,
  • Prenatal tanı ve preimplantasyon genetik tanı teknik olarak mümkün olsa da:
    • Heteroplazmi ve dokuya özgü dağılım nedeniyle yorumlanması güç olabilir,
    • Etik tartışmalar içerir.

Bazı ülkelerde mitokondriyal replasman teknikleri (örneğin “üç ebeveynli IVF” yaklaşımları) üzerinde çalışmalar sürmektedir; amaç, annenin çekirdek DNA’sını sağlam mtDNA taşıyan donör oosit sitoplazmasına aktarmaktır. Ancak bu yöntemler halen sınırlı merkezlerde, sıkı etik ve yasal çerçeveler içinde denenmektedir.

Keşif

1960’lar ve 1970’lerde, epilepsi uzmanlarının önünde hâlâ tam adını koyamadıkları bir hasta kümesi duruyordu: çocukluk ya da ergenlikte başlayan, giderek ağırlaşan miyokloniler, dirençli nöbetler, sarsak bir yürüyüş, kas güçsüzlüğü ve çoğu zaman açıklanamayan nörolojik çöküş. O dönem bu tabloyu, “progresif miyoklonik epilepsiler” adı altında toplu bir sepet teşhis olarak kullanıyorlardı; sepetin içinde Unverricht–Lundborg, Lafora, nöronal seroid-lipofuskinozlar ve o zamanlar henüz adı olmayan, fakat belirgin biçimde farklı duran bazı hastalar vardı.

Nöropatologlar aynı yıllarda kas dokusunu yeni boyalarla inceleyerek ilginç bir ayrıntı fark ediyordu: kimi hastalarda bazı kas lifleri, modifiye Gomori trikrom boyasında alışılmadık derecede kaba, düzensiz ve kırmızı görünüyordu – subsarkolemmal alanda mitokondri yığılmasıyla oluşan bu görüntüye İngilizce “ragged red fibers”, yani “paçalı/düzensiz kırmızı lifler” adı verildi. Başlangıçta bu bulgu “mitokondriyal miyopati” denen geniş bir gruba işaret ediyor, fakat epilepsiyle arasındaki bağ henüz kurulamıyordu.

1980’lerin ikinci yarısına gelindiğinde, klinik nörologlar ile kas biyopsisi çalışan patomorfologlar daha yakından konuşmaya başladı. Avustralya’dan ve Avrupa’dan bildirilen olgu serilerinde, belirgin miyoklonik epilepsi tablosu olan bazı hastalarda kas biyopsisinde sistematik olarak ragged red fibers görülüyordu. Bu dikkatli gözlemlerin doruk noktası, 1989’da Berkovic ve çalışma arkadaşlarının Brain dergisinde yayımladıkları kapsamlı seri oldu: farklı yaşlarda başlamış, çoğu aynı aileye ait 13 hastayı ayrıntılı klinik, patolojik, biyokimyasal ve görüntüleme yöntemleriyle incelediler; tablo, miyoklonik epilepsi, ataksi, kas zayıflığı ve kas biyopsisinde ragged red fibers ile tutarlı, özgün bir sendrom olarak tarif edildi.

Bu makaleyle birlikte “myoclonus epilepsy with ragged-red fibres” ifadesi literatürde net bir sendrom adını almaya başladı. Ancak 1989’daki bu tanım hâlâ etiolojik olarak “agnostikti”: patolojik süreç mitokondriye işaret ediyor, fakat ortada ne spesifik bir gen, ne de tanımlı bir moleküler defekt vardı.

Kırılma noktası, 1990’da Shoffner ve arkadaşlarının çalışmasıyla geldi. Araştırma ekibi, Berkovic’in tanımladığı MERRF ailelerinden ve başka merkezlerden gelen benzer olguların kas ve kan örneklerini moleküler düzeyde incelemeye koyuldu. O yıllarda yeni yeni yaygınlaşan mitokondriyal DNA (mtDNA) analizi tekniklerini kullanarak, mtDNA üzerindeki tRNA genlerini sistematik biçimde taradılar ve sonunda kritik bir bulguya ulaştılar: insan mitokondriyal DNA’sının 8344 numaralı nükleotid pozisyonunda, tRNA-Lisin geninde özgül bir A→G geçiş mutasyonu, MERRF ailelerinde tekrar tekrar ortaya çıkıyor, sağlıklı kontrollerde ise görülmüyordu.

Bu keşif birden çok açıdan çarpıcıydı. Birincisi, MERRF ilk kez somut bir mtDNA nokta mutasyonuna bağlanmıştı; ikincisi, mutasyon tRNA genindeydi, yani disfonksiyon doğrudan mitokondriyal protein sentezinin “altyapısını” çarpıtıyordu; üçüncüsü, mutasyonun heteroplazmik olduğu, yani aynı bireyin hücrelerinde normal ve mutant mtDNA kopyalarının birlikte bulunduğu gösterilmişti. Ayrıca mutasyon, anneden aktarılan bir çizgi boyunca takip edilebiliyor, böylece klinikte zaten kuşkulanılan maternel kalıtım mekanik bir zemine oturuyordu.

Bu noktadan sonra 1990’ların başı MERRF için bir tür “haritalama çağına” dönüştü. Hammans ve diğer gruplar, farklı aileleri ve sporadik olguları inceleyerek 8344A>G mutasyonunun hangi heteroplazmi oranlarında hangi klinik fenotiplere yol açtığını sistematik biçimde analiz etmeye girişti. Bazı taşıyıcılarda ağır miyoklonik epilepsi ve erken ölüme giden diffüz ensefalomiyopati varken, aynı mutasyonu taşıyan başka akrabalarda klinik olarak sadece hafif kas zayıflığı veya simetrik lipomatoz görülmesi, genetikçiler ve nörologları hem büyüledi hem de zorladı. Bu çalışmalar, MERRF’nin sadece “bir sendrom” değil, mutant mtDNA oranına, doku dağılımına ve çevresel yüklenmelere göre şekillenen bir fenotipler spektrumu olduğunu gösterdi.

1990’ların ortalarından itibaren ilgi, “bu mutasyon var” demekten “bu mutasyon hücre içinde ne yapıyor?” sorusuna kaydı. Enriquez ve farklı gruplar, m.8344A>G mutasyonu taşıyan hücre dizilerini ve hasta kas dokularını karşılaştırmalı olarak incelediler. Mitokondrideki tRNA^Lys moleküllerinin aminoasilasyon kapasitesinin belirgin şekilde azaldığı, bunun da mitokondriyal protein sentezinde erken duraklamalara ve kısalmış polipeptid zincirlerine yol açtığı gösterildi. Özellikle kompleks I ve IV gibi solunum zinciri komplekslerinin alt birimlerinde bu üretim bozukluğu belirgindi; sonuç, düşmüş oksidatif fosforilasyon etkinliği, artmış oksijen radikali üretimi ve nöron ile kas liflerinde kronik enerji açığıydı.

Bu mekanistik çalışmalar MERRF’yi nörolojide bir “model hastalık” hâline getirdi. Anne Chomyn ve diğer araştırmacılar, aynı mutasyonun taşıyıcı hücrelerdeki heteroplazmi oranına göre mitokondriyal membran potansiyeli, ATP üretimi, ROS düzeyi ve apoptoz duyarlılığı gibi parametrelerde kademeli değişiklikler yarattığını göstererek, MERRF mutasyonunu insan mitokondri biyolojisini anlamak için adeta deneysel bir merceğe dönüştürdüler.

Bu arada klinik gözlemciler boş durmuyordu. 1990’lar ve 2000’ler boyunca, dünyanın dört bir yanından yeni vaka raporları ve aile serileri yayımlandı. Bazı olgularda MERRF tablosuna, özellikle boyun ve omuz çevresinde multipl simetrik lipomlar eşlik ediyordu; bazı ailelerde ise ağır kardiyomiyopati ve aritmi, tabloyu nörolojik belirtilerden önce gölgede bırakıyordu.

Daha da ilginci, bazı hastalarda klasik MERRF triadıyla birlikte MELAS’a özgü stroke-benzeri epizodlar ve kortikal laktoasidoz atakları ortaya çıkıyordu. Bu olgular “MERRF/MELAS overlap sendromu” olarak adlandırıldı ve araştırmacıları şu soruyla yüzleştirdi: Aynı mitokondriyal mutasyon, neden birinde epilepsi–ataksi ağırlıklı MERRF, diğerinde ise stroke-benzeri olaylarla giden MELAS fenotipi yaratıyor? Yanıt yine heteroplazmi, dokuya özgü eşik değerler ve muhtemelen ikinci “modifiye edici” faktörlerin karmaşık bileşimine bağlandı.

2000’lere gelindiğinde MERRF artık klinik açıdan tanımlı, genetik etiolojisi bilinen ve mekanistik düzeyde hatırı sayılır ölçüde çözülmüş bir mitokondriyal ensefalomiyopatiydi. Ancak pratikte hastalar hâlâ çok temel sorularla karşı karşıyaydı: “Nöbetlerimi nasıl kontrol ederiz?”, “Kas zayıflığım için ne yapılabilir?”, “Çocuk sahibi olursam ne olur?”

Klinisyenler, mitokondriye görece daha “nazik” antiepileptik ilaçları sistematik olarak denemeye başladılar. Giderek artan klinik deneyim, miyoklonik nöbetlerin özellikle levetirasetam ve benzodiazepinler (özellikle klonazepam) ile nispeten daha iyi kontrol edilebildiğini, bazı hastalarda zonisamid ve topiramat gibi ilaçların da fayda sağladığını gösterdi. Buna karşılık valproat gibi klasik ilaçların mitokondriyal yağ asidi metabolizmasını bozarak karaciğer yetmezliği ve metabolik dekompansasyon riskini arttırdığı, bu nedenle MERRF ve genelde mitokondriyal epilepsilerde mümkün olduğunca kaçınılması gerektiği vurgulanmaya başlandı.

2010’lar ve 2020’ler boyunca yayımlanan derleme ve kılavuz niteliğindeki yazılar, MERRF’de epilepsi tedavisi için bir “önerilen hiyerarşi” oluşturdu: birinci basamakta levetirasetam ve benzodiazepinler, ikinci basamakta zonisamid/topiramat, her zaman mitokondri toksisitesi bilinen moleküllerden kaçınma ilkesiyle birlikte. Özellikle Finsterer’in 2017 ve devam eden yıllardaki derlemeleri, MERRF’li hastalarda antiepileptik ilaç seçiminin inceliklerini ayrıntılı biçimde özetleyerek klinik pratiği önemli ölçüde etkiledi.

Aynı dönemde mitokondriyal “destek” tedavileri de giderek standart bir arka plan uygulaması hâline geldi. Koenzim Q10, L-karnitin, riboflavin, tiamin ve çeşitli antioksidan kombinasyonlarının kas yorgunluğu, egzersiz intoleransı ve genel performans üzerinde mütevazı fakat bazen anlamlı klinik iyileşmeler sağlayabildiğine dair olgu serileri ve küçük çalışmalar yayımlandı; kanıt düzeyi sınırlı kalsa da, bu ajanlar düşük yan etki profilleri nedeniyle pratikte çoğu merkezde tedavi kombinasyonuna eklendi.

MERRF araştırmalarının bir başka kolu, kalp tutulumu ve anestezi yönetimi üzerine odaklandı. m.8344A>G mutasyonunu taşıyan hastalarda sessiz kardiyomiyopati ve ritim bozukluklarının sanılandan daha sık olduğu, bu nedenle düzenli kardiyolojik taramanın kritik önemde olduğu ortaya kondu. Anestezi alan MERRF’li hastalarda, yüksek doz ve uzun süreli propofol infüzyonları gibi mitokondriyal solunum zinciri üzerinde ağır yük oluşturan rejimlerin riskleri ayrıntılı biçimde analiz edilmeye başlandı; 2020’ler boyunca yayımlanan anestezi derlemeleri, bu hastalarda “enerji ekonomisi” gözeten, kısa etkili ve mitokondriye daha az yük bindiren stratejilerin benimsenmesini önerdi.

Son yıllarda MERRF’in hikâyesi bir kez daha yön değiştirdi ve deneysel tedavi yaklaşımları sahneye çıktı. Mitokondri biyolojisinin ayrıntılı anlaşılması, birkaç yeni fikir doğurdu:

Birincisi, “daha fazla ve daha sağlıklı mitokondri” üretmek: PGC-1α gibi mitokondriyal biyogenez ustalarını hedefleyen yaklaşımlar ve nikotinik asit gibi NAD⁺ öncüleriyle mitokondri sayısını ve fonksiyonunu artırma denemeleri, m.8344A>G mutasyonu taşıyan hücrelerde in vitro olarak test edildi.

İkincisi, “bozulmuş mitokondrileri seçici olarak ortadan kaldırmak”: 2022 civarında yayımlanan çalışmalar, rapamisin gibi mTOR yolaklarını modüle eden ilaçlarla mitofaji süreçlerini uyararak, yüksek heteroplazmili hücrelerde bile mitokondri fonksiyonunu kısmen iyileştirmenin mümkün olabileceğini gösterdi. Hem sitoplazmik fibroblastlarda hem de mitokondri DNA’sı taşımayan (ρ0) hücrelere mutant mtDNA eklenerek oluşturulan model sistemlerde, rapamisin tedavisinin oksidatif fosforilasyonu ve oksijen tüketim hızını belirli ölçüde düzeltebildiği bildirildi.

Bu in vitro başarılar, klinik uygulamaya hemen çevrilebilecek düzeyde olmasa da, MERRF için “tamamen çaresiz” algısını kıran ilk işaretlerden biri oldu. Paralel olarak, mitokondriyal gen tedavisi alanında, mutant mtDNA moleküllerini seçici olarak kesmeyi veya yok etmeyi hedefleyen nükleaz-temelli stratejiler (örn. mitokondriye yönlendirilmiş TALEN ve ZFN türevleri) üzerinde deneysel çalışmalar yürütülüyor; hedef, mutant moleküllerin oranını düşürerek heteroplazmi eşiğinin altına inmeyi sağlamak.

Bu bilimsel gelişmelerin üzerine, bir başka çizgi daha ekleniyor: üreme tıbbı ve mitokondriyel replasman teknikleri. Bazı ülkelerde, ağır mtDNA mutasyonu taşıyan kadınların çocuk sahibi olabilmesi için, çekirdek DNA’sını sağlıklı mtDNA taşıyan donör oosit sitoplazmasına taşıyan “üç ebeveynli IVF” yöntemleri etik tartışmalar eşliğinde uygulanmaya başlandı. MERRF mutasyonunu taşıyan aileler bu tartışmanın merkezinde yer alıyor; çünkü burada söz konusu olan, yalnızca bir bireyin tedavisi değil, aynı zamanda mutasyon yükünün gelecek kuşaklara aktarımını azaltma çabası.

Klinik tarafta ise öykü daha “gündelik” ama en az o kadar kritik sorular etrafında şekillenmeye devam ediyor. MERRF için hazırlanan son kılavuzlar ve derlemeler, nöbet yönetiminden rehabilitasyona, kardiyak izlemeden psikososyal desteğe kadar uzanan geniş bir bakım çerçevesi tanımlıyor. Son yıllarda yayımlanan derlemeler, MERRF’li hastalarda miyoklonik epilepsinin en iyi ihtimalle levetirasetam, benzodiazepinler ve bazı olgularda zonisamid ile kontrol altına alınabildiğini; antiepileptik ilaçların her değişiminde mitokondriyal toksisite riskinin ayrıca hesaba katılması gerektiğini vurguluyor.

Aynı dönemde, 2023’te dört kuşaklık bir ailede bildirilen ve neredeyse hiç merkezi sinir sistemi bulgusu göstermeyen, buna karşın m.8344A>G mutasyonunu taşıyan bireyler, araştırmacılara MERRF’in ne kadar esnek bir fenotip yelpazesine sahip olduğunu bir kez daha hatırlattı: aynı mutasyon, bir kuşakta ağır epilepsi ve erken ölümle, başka bir kuşakta ise görece minimal kas yakınmalarıyla sınırlı kalabiliyor.

Bugün, 2020’lerin ortasında MERRF’in hikâyesine baktığımızda, yaklaşık yarım yüzyıllık bir bilimsel “roman” görüyoruz:

Önce klinisyenlerin sezgileriyle başlayıp kas mikroskobisiyle desteklenen, adı bile olmayan bir sendrom; ardından 1989’da Berkovic’in çizdiği detaylı klinik portre; 1990’da Shoffner’ın mtDNA’daki 8344A>G mutasyonunu işaret etmesiyle gelen büyük açıklama; 1990’lar ve 2000’lerde heteroplazmi, genotip-fenotip ilişkileri ve mekanistik deneyler; 2010’larda mitokondri dostu epilepsi tedavi stratejilerinin şekillenmesi; 2020’lerde ise mitofaji, biyogenez, gen tedavisi ve üreme tıbbı ekseninde açılan yeni, daha cesur sorular.

MERRF hâlâ tedavi edilemeyen, seyri heterojen ve çoğu zaman ağır bir hastalık; fakat artık yalnızca karanlık, açıklanamayan bir progresif epilepsi sendromu değil. Bir yandan hastaların yaşam kalitesini iyileştirmeye dönük çok daha sofistike klinik stratejiler geliştirilmiş durumda; öte yandan mitokondri biyolojisinin derinliklerine inen deneysel çalışmalar, bu hikâyenin sonraki bölümlerinde “doğrudan hedefe yönelik” tedavilerin de sahneye çıkabileceğini düşündürüyor.

İleri Okuma
  1. Berkovic, S. F., Carpenter, S., Evans, A., Karpati, G., Shoubridge, E. A., Andermann, F. (1989). Myoclonus epilepsy and ragged-red fibres (MERRF). 1. A clinical, pathological, biochemical, magnetic resonance spectrographic and positron emission tomographic study. Brain, 112(5), 1231–1260.
  2. Shoffner, J. M., Lott, M. T., Lezza, A. M. S., Seibel, P., Ballinger, S. W., Wallace, D. C. (1990). Myoclonic epilepsy and ragged-red fiber disease (MERRF) is associated with a mitochondrial DNA tRNA(Lys) mutation. Cell, 61(6), 931–937.
  3. Seibel, P., Degoul, F., Bonne, G., Romero, N., François, D., Paturneau-Jouas, M., et al. (1991). Genetic, biochemical and pathophysiological characterization of a familial mitochondrial encephalomyopathy (MERRF). Journal of the Neurological Sciences, 105(2), 217–224.
  4. Silvestri, G., Ciafaloni, E., Santorelli, F. M., Shanske, S., Servidei, S., Graf, W. D., et al. (1993). Clinical features associated with the A→G transition at nucleotide 8344 of mtDNA (“MERRF mutation”). Neurology, 43(6), 1200–1206.
  5. Hammans, S. R., Sweeney, M. G., Brockington, M., Lennox, G. G., Lawton, N. F., Kennedy, C. R., et al. (1993). The mitochondrial DNA transfer RNA(Lys) A→G(8344) mutation and the syndrome of myoclonic epilepsy with ragged red fibres (MERRF): Relationship of clinical phenotype to proportion of mutant mitochondrial DNA. Brain, 116(3), 617–632.
  6. Chinnery, P. F., Howell, N., Lightowlers, R. N., Turnbull, D. M. (1997). Molecular pathology of MELAS and MERRF. Brain, 120(10), 1713–1721.
  7. Zhou, L., Chomyn, A., Attardi, G. (1997). Myoclonic Epilepsy and Ragged-Red Fibres (MERRF): Correlation between clinical features, muscle pathology and mitochondrial DNA mutation load. Journal of Neuroscience, 17(20), 7746–7755.
  8. Wiedemann, F. R., Bartels, C., Kirches, E., Mawrin, C., Wallesch, C. W. (2008). Unusual presentations of patients with the mitochondrial MERRF mutation A8344G. Clinical Neurology and Neurosurgery, 110(9), 859–863.
  9. Finsterer, J. (2017). Management of epilepsy in MERRF syndrome. Seizure, 50, 166–172.
  10. Finsterer, J. (2019). Pharmacotherapeutic management of epilepsy in MERRF-syndrome. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 20(10), 1185–1192.
  11. Ripolone, M., Bordoni, A., Ronchi, D., Violano, R., Magri, F., Ghezzi, S., et al. (2023). MERRF Mutation A8344G in a Four-Generation Family without Central Nervous System Involvement: Clinical and Molecular Characterization. Journal of Personalized Medicine, 13(1), 147.
  12. Velez-Bartolomei, F., DiMauro, S., Hirano, M. (2024). MERRF. In: GeneReviews®. University of Washington, Seattle (çevrim içi güncellenen sürüm).

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Open "Reality of mitochondrial disease for young people." directly

Yayım tarihi

MELAS-Syndrom

  • Mitochondrial encephalomyopathy, lactat acidosis, ve stroke-like.
  • Bu hastalar ilk baş normak gelişir fakat takiben Myopahtie gelişir.
  • Hemiparese ve Heimanopsie, 4-15 yaş arasında görülür.
  • az gelişmişlik, migren ve Diabetes Mellitus diğer belirtileri arasındadır.
  • Heteroplasmie’si dokuya bakılarak tespit edilir.

 

Yayım tarihi

Epigenetik

  • Genetik dışı. Gen düzenlenmesi ve expressyonu dışında işleyen ama etki eden olaylardır.(bkz: epi-genetik)
Yayım tarihi

Polygen Hastalıklar

Birçok gen, maternal faktörler, çevre faktörleri(beslenme, hareket ve nikotin) rol oynar.Çoğunlukla yetişkinken karşılaşılır.

Multifaktöriyel hastalıklar olarak da bilinen poligenik hastalıklar, genellikle çevresel faktörlerle birlikte birden fazla genin birleşik etkisinden kaynaklanan durumlardır. Bu hastalıklar fenotipte sürekli bir varyasyon ile karakterize edilir ve basit Mendel kalıtım modelini takip etmez.

Yaygın poligenik hastalık örnekleri şunlardır:

Kardiyovasküler Hastalıklar: Hipertansiyon ve koroner arter hastalığı gibi durumlar, diyet ve egzersiz gibi yaşam tarzı seçimleriyle birlikte çoklu genetik faktörlerin etkileşiminden kaynaklanır.

  • Koroner kalp hastalığı

Diyabet: Hem tip 1 hem de tip 2 diyabetin obezite, diyet ve fiziksel aktivite gibi faktörlerin yanı sıra çeşitli genlerin katkısından etkilendiği bulunmuştur.

Astım: Hava yollarının bu kronik enflamatuar hastalığı birçok genle ilişkilendirilmiştir. Astımın şiddeti ve ilerlemesi alerjenlere maruz kalma, tütün dumanı ve viral enfeksiyonlar gibi çevresel faktörlerden de etkilenebilir.

Ruhsal Hastalıklar: Şizofreni, bipolar bozukluk ve majör depresyon, birden fazla genin katkıda bulunduğunu düşündüren karmaşık kalıtım modellerine sahiptir. Çevresel stres faktörleri de önemli bir rol oynamaktadır.

  1. Morbus Alzheimer,
  2. Tümör-/Damar-/madde alışverişi hastalıkları,
  3. Psikolojik Labillik,
  4. Şizofreni ve diğer ruhsal hastalıklar.

Kanser: Bazı kanserler büyük ölçüde tek gen mutasyonlarından kaynaklanırken (meme kanserinde BRCA1 veya BRCA2 gibi), birçok kanser türü zaman içinde birden fazla gendeki mutasyonların birikmesinden kaynaklanır.

Obezite: Birçok gen vücut ağırlığının düzenlenmesine katkıda bulunur ve bu durum diyet ve egzersiz gibi çevresel etkilerle birleştiğinde obeziteye yol açabilir.

  1. esensiyel Hipertoni,
  2. Römatoid Artrit,

Poligenik hastalıkların teşhis ve tedavisi, çok faktörlü yapıları nedeniyle karmaşıktır. Yaklaşımlar genellikle yaşam tarzı değişikliklerini, semptomları yönetmek veya hastalığın ilerlemesini yavaşlatmak için ilaç tedavisini ve bazı durumlarda ameliyat gibi müdahaleleri içerir. Genetik danışmanlık, ailesinde poligenik hastalık öyküsü olan hastalar için faydalı olabilir.

Kaynak:

  1. Manolio, T.A., et al. (2009). Finding the missing heritability of complex diseases. Nature, 461(7265), 747-753.
  2. Wray, N.R., et al. (2018). The genetics of mood disorders. Annual review of genomics and human genetics, 19, 1-26.
  3. Pearson, T.A., & Manolio, T.A. (2008). How to interpret a genome-wide association study. Jama, 299(11), 1335-1344.

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Open "Türkiye’de en çok ölüme neden olan 5 hastalık | Op. Dr. Ziya Baran Soykan" directly
WordPress gururla sunar