Ay: Nisan 2015

Katenin** kelimesinin etimolojisi (β-katenin veya CTNNB1’de olduğu gibi) hücre biyolojisindeki işlevsel ve yapısal rollerinden kaynaklanmaktadır:

Katenin:

• Latince “zincir ‘ veya ’bağlantı ‘ anlamına gelen ’catena ” kelimesinden türetilmiştir.
• Bu, proteinin cadherinleri (transmembran proteinleri) hücre içindeki aktin hücre iskeletine bağlamadaki rolünü yansıtır.

Beta (β):

• Yunan harfi “β ”, β-katenin’i katenin ailesinin diğer üyelerinden (örn. α-katenin, γ-katenin) ayırmak için kullanılır.

CTNNB1 (Gen Sembolü):

• CTNN: “Katenin “in kısaltması.
• B1: Catenin’in beta izoformunu ve catenin protein ailesi içindeki sınıflandırmasını belirtir.

Böylece, β-katenin adı, kaderin-katenin kompleksinde bir bağlayıcı protein olarak rolünü ve katenin protein ailesi içindeki yerini vurgular.

Genellikle beta-katenin (β-katenin) olarak adlandırılan Catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (CTNNB1), hücre adezyonu ve gen transkripsiyon regülasyonunda kritik rolleri olan çok işlevli önemli bir proteindir. CTNNB1 geni** (HGNC ID: HGNC:2514) tarafından kodlanır ve yaklaşık 88 kDa moleküler ağırlığa sahiptir.

---

Moleküler Yapı ve Özellikler

• Protein Sınıfı: β-katenin, katenin ailesine aittir ve adherens bağlantı kompleksinin bir bileşeni ve Wnt sinyal yolunda bir transkripsiyon koaktivatörü olarak işlev görür.
• Yapısı:
  • Bir N-terminal bölgesi, merkezi bir armadillo tekrar alanı ve bir C-terminal alanından oluşur.
  • Armadillo tekrar alanı, protein-protein etkileşimlerini sağlayan süper helikal bir yapı oluşturan 12 tandem tekrardan oluşur.
  • N-terminal bölgesi, β-katenin’i degradasyon için etiketleyen fosforilasyon ile düzenleme için kritik öneme sahiptir.
  • C-terminal alanı transkripsiyonel koaktivatörlerle etkileşimi kolaylaştırır.

---

Fonksiyonlar

1. Hücre-Hücre Yapışması

• β-katenin, hücre-hücre yapışmasına aracılık eden cadherin-catenin kompleksinin önemli bir bileşenidir:
• Hücre içi alanda E-cadherin’e bağlanır ve onu α-catenin aracılığıyla aktin hücre iskeletine bağlar.
• Epitel dokularında hücreler arası bağlantıları stabilize ederek doku bütünlüğünü ve mimarisini korur.

2. Gen Transkripsiyonu Düzenlemesi

• β-katenin, embriyogenez, hücre çoğalması ve farklılaşması için çok önemli olan kanonik Wnt sinyal yolunun temel bir efektörüdür:
• Wnt sinyalinin yokluğunda, β-katenin yıkım kompleksi (APC, Axin, GSK-3β ve CK1’den oluşur) tarafından fosforilasyon yoluyla proteazomal yıkım için hedeflenir.
• Wnt sinyali aktif olduğunda, yıkım kompleksi inhibe edilir ve β-katenin’in birikmesine ve çekirdeğe translokasyonuna izin verir.
• Çekirdekte β-katenin, MYC, CCND1 ve AXIN2 gibi Wnt hedef genlerini etkinleştirmek için TCF/LEF transkripsiyon faktörleri ile etkileşime girer.

---

β-Catenin’in düzenlenmesi

1. Bozunma Yolu

• β-katenin stabilitesi, GSK-3β ve CK1 tarafından N-terminal Ser/Thr kalıntılarındaki fosforilasyon ile sıkı bir şekilde düzenlenir.
• Fosforile β-katenin β-TrCP tarafından tanınarak ubikitinasyonuna ve proteazomal degradasyonuna yol açar.

2. Wnt Sinyali

• Wnt sinyalizasyonunun aktivasyonu GSK-3β aktivitesini inhibe ederek β-katenin seviyelerini stabilize eder ve gen transkripsiyonunda işlev görmesini sağlar.

3. Post-Translasyonel Modifikasyonlar

• β-katenin, lokalizasyonunu, stabilitesini ve aktivitesini düzenleyen çeşitli modifikasyonlara (örn. fosforilasyon, asetilasyon, ubikitinasyon) uğrar.

---

Klinik Önem

1. Kanser

• β-katenin sinyalizasyonu, *kolorektal kanser*, *hepatoselüler karsinom*, *göğüs kanseri* ve melanom dahil olmak üzere çeşitli kanserlerle ilişkilendirilmektedir:
• CTNNB1 genindeki mutasyonlar (örneğin, fosforilasyon bölgelerini kodlayan ekson 3’te) β-katenin stabilizasyonuna ve Wnt sinyalinin yapısal aktivasyonuna neden olur.
• Yıkım kompleksinde önemli bir düzenleyici olan APC fonksiyonunun kaybı da β-katenin birikimine ve tümörigeneze yol açar.

2. Gelişimsel Bozukluklar

• Düzensiz β-katenin aktivitesi, nöral tüp defektleri ve kraniyofasiyal malformasyonlar dahil olmak üzere gelişimsel anomalilerle ilişkilidir.

3. Fibrozis

• β-katenin, pulmoner, hepatik ve renal fibrozda görüldüğü gibi fibroblast aktivasyonunu ve hücre dışı matris üretimini teşvik ederek fibrotik hastalıklara katkıda bulunur.

4. Nörolojik Bozukluklar

• Ortaya çıkan kanıtlar, sinaptik plastisite ve hücre yapışmasındaki rolleri nedeniyle Alzheimer hastalığı gibi nörolojik durumlarda β-katenin düzensizliğini göstermektedir.

---

Terapötik Etkiler

• Kanserde β-Catenin’in Hedeflenmesi:
  • β-katenin-TCF/LEF etkileşimlerini inhibe etmek veya yıkım kompleksini stabilize etmek için küçük moleküller ve peptitler geliştirilmektedir (örn. tankiraz inhibitörleri).
• Wnt Yolağı Modülasyonu:
  • Wnt sinyalizasyonunun modüle edilmesi, özellikle kemik onarımı ve kök hücre aktivasyonunda rejeneratif tıp için araştırılmaktadır.
• İlaç Direnci:
  • Düzensiz β-katenin kemoterapi ve hedefe yönelik tedavilerde dirence katkıda bulunarak ilaç direncinin üstesinden gelmek için kritik bir hedef haline gelir.

---

Araştırma ve Gelecek Yönelimleri

• β-katenin’in adezyon ve sinyalizasyondaki ikili rolü, özellikle bu işlevlerin nasıl koordine edildiğini anlamak için aktif bir araştırma alanı olmaya devam etmektedir.
• Metabolizma, bağışıklık ve enflamasyondaki rolleri de dahil olmak üzere β-katenin’in kanonik olmayan işlevleri üzerine araştırmalar devam etmektedir.