Gün: 6 Eylül 2015

Erken arka plan: imidazol halkası ve “nitro” fikrinin filizlenmesi (19. yy sonu – 1950’ler başı)

İmidazol halkasının sentezi ve reaktivitesi üzerine 19. yüzyılın sonlarında başlayan organik kimya literatürü, 20. yüzyılın ilk yarısında biyolojik etkinliği olan pek çok türevin önünü açtı. Bu dönemde “nitro” fonksiyonel grubunun indirgenme-oksidasyon davranışı ve canlı sistemlerde potansiyel toksik radikal ara ürünler oluşturabileceği bilgisi yerleşirken, klinik farmakolojide asıl ivme savaş sonrası yıllarda geldi. Antiprotozoal tedaviler hâlâ emetin, arsenik veya nitrojen hardalı gibi toksisite sınırı dar ajanlara dayanıyordu; güvenli ve seçici yeni moleküllere ihtiyaç belirgindi.

Nitroimidazol kavramının doğuşu: azomisin ve türev arayışları (1950’ler ortası)

1950’lerin ortasında izole edilen 2-nitroimidazol türevi “azomisin”in, oksijensiz koşullarda belirgin biyolojik etkinlik gösterdiği fark edildi. Bu bulgu, nitroimidazol çekirdeğinin; hücresel redoks enzimlerinin oksijen basıncı düşük ortamlarda (anaerobik nişlerde) nitro grubunu indirgemesiyle reaktif ara ürünler üretebildiğini düşündürdü. Bu kavrayış, “anaeroblara seçicilik” fikrini kimyasal sentez programlarının merkezine yerleştirdi ve kısa sürede daha stabil, daha iyi tolere edilen, ağızdan kullanılabilir türevlerin sistematik taranmasına yol açtı.

Laboratuvardan klinik prototipe: RP 8823 → metronidazol (1957–1959)

Fransa’da yürütülen bir dizi sentez–tarama çalışmasında 1-(2-hidroksietil)-2-metil-5-nitroimidazol, kod adıyla RP 8823, güçlü antitrikomonas aktivite ve iyi ağızdan emilim profili ile öne çıktı. Kısa zaman içinde “metronidazol” adıyla klinik geliştirmeye alındı ve ilk hedef endikasyon, o dönemin sık ve tedavisi güç cinsel yolla bulaşan enfeksiyonlarından Trichomonas vaginalis oldu. 1959’a gelindiğinde, metronidazolün trichomoniasis tedavisinde yüksek kür oranları sağladığı ve hasta tolere edilebilirliğinin belirgin şekilde daha iyi olduğu gösterildi; ilacın Flagyl ticari adıyla pazara çıkışı da bu döneme denk gelir. Bu aşamada metronidazol, “modern, güvenilir antiprotozoal” olarak tanındı; antibakteriyel potansiyeli ise henüz genel kabul görmemişti.

Paradigma kırılması: antibakteriyel, ama seçici—yalnızca anaeroblarda (1960’ların başı)

Klinik sahadan gelen beklenmedik iyileşme gözlemleri ve laboratuvar duyarlılık testleri, metronidazolün anaerobik bakterilere karşı olağanüstü güçlü olduğunu açığa çıkardı. Bu sürpriz, ilacın yalnızca protozoonlara değil, Bacteroides fragilis başta olmak üzere oksijensiz ortamı seven bakterilere de öldürücü etki gösterebildiğini ortaya koydu. Kısa sürede, dental infeksiyonlar (akut gingivitis/periodontitis), pelvik enfeksiyonlar, postoperatif intraabdominal enfeksiyonlar ve beyin apseleri gibi anaerob baskın tabloların tedavisinde metronidazolün klinik etkinliği arka arkaya bildirilmeye başladı. Temel biyokimyasal açıklama da netleşti: anaerobik hücrelerdeki nitroredüktazlar, metronidazolün nitro grubunu bir elektron “tuzak” mekanizması ile indirger; ortaya çıkan reaktif nitro radikaller DNA’da tek/çift iplik kırıkları ve baz hasarı oluşturur, nükleik asit sentezi durur ve hücre ölür. Oksijenli ortamlarda bu ara ürünler hızla söndürüldüğü için aerob bakteriler genellikle etkilenmez; seçicilik buradan doğar.

Klinik konsolidasyon: kombine tedavilerin omurgası (1960’lar sonu – 1970’ler)

Metronidazol, karma (polimikrobiyal) intraabdominal enfeksiyonlar için yeni ortaya konan tedavi stratejilerinin temel taşı oldu: anaerobları metronidazol ile baskılarken, eşlik eden aerob Gram-negatif enterik çomaklara aminoglikozid veya geniş spektrumlu beta-laktam verilmesi standarda dönüştü. Aynı dönemde duyarlılık testleri ve anaerobik kültür teknikleri rafine edildi; Bacteroides fragilis grubu ve Clostridium türlerinde metronidazole duyarlılık kalıpları tutarlı biçimde doğrulandı. Klinik mikrobiyoloji laboratuvarlarının anaerobları daha güvenle saptayabilir hale gelmesi, ilacın kullanımını daha hedefe yönelik ve sistematik kıldı.

Yeni endikasyonların açılması: C. difficile ve ötesi (1970’ler sonu – 1990’lar)

1970’lerin sonlarında Clostridioides (Clostridium) difficile’in antibiyotiğe bağlı psödomembranöz kolit için ana etken olarak tanımlanması, metronidazolü bir başka önemli sahaya taşıdı. Oral metronidazol; klinik şiddete, nüks riskine ve eşlik eden durumlara göre yıllarca birinci basamak seçenekler arasında yer aldı. Aynı yıllarda topikal formülasyonların geliştirilmesi, rosacea ve belirli dermatolojik kullanım alanlarını doğurdu; jinekolojik preparatlar vajinal enfeksiyonlarda yaygınlaştı. Gastroenterolojide Helicobacter pylori eradikasyon protokollerine (mikroaerofilik ortam vurgusuyla) eklemlenmesi, nitroimidazolün endikasyon yelpazesini daha da genişletti.

Mekanizmanın derinleşmesi: enzimoloji, redoks biyolojisi ve direnç (1980’ler – 2000’ler)

Anaeroblarda metronidazolün “etkinleştirilmesi”nin, pirüvat:ferredoksin oksidoredüktaz gibi oksijensiz enerji metabolizmasının kilit bileşenlerine yaslandığı netleşti. Bu enzimatik ağ ve elektron taşıyıcıları (ferredoksin/flavodoksin), ilacı toksik radikallere dönüştürerek DNA hasarı oluşturur. Aynı dönemde, nim genleriyle ilişkili nitroimidazol direnci olguları (özellikle Bacteroides fragilis grubu içinde) tanımlandı; direnç yaygın olmasa da, metronidazolün “her zaman çalışan sihirli değnek” olmadığı bilgisi klinik kararlara temkin payı ekledi. Direnç biyolojisinin haritalanması, yeni nitroimidazol türevleri (örn. tinidazol, seknidazol) ve kombinasyon stratejileri için Ar-Ge gerekçesi oluşturdu.

Güvenlilik tartışmaları ve düzenleyici çerçeve (1970’ler – günümüz)

Deney hayvanlarında uzun süreli yüksek doz çalışmalarından çıkan karsinojenisite sinyalleri, düzenleyici uyarıların metinlerine girdi; insan verileri ise klinik kullanım dozlarında belirgin bir kanıt sunmadı. Bu nedenle metronidazol, farmakovijilansın yakın denetiminde, endikasyon–fayda–risk dengesi gözetilerek yaygın biçimde kullanılmaya devam etti. Erken dönemde tanımlanan alkol ile disülfiram-benzeri reaksiyon ve çok nadir görülen nörolojik advers olaylar (uzamış kullanımda periferik nöropati gibi) klinik uygulamanın standart uyarıları arasında yer edindi. Gebelik ve emzirmede, trimester ve endikasyona göre risk-yarar değerlendirmesi yaklaşımı benimsendi.

Klinik kültürün dönüşümü: “anaerob farkındalığı” ve metronidazolün rolü

Metronidazolün keşfi sadece bir molekülün hikâyesi değildir; anaerobik bakteriyolojinin klinik tıpta görünürlük kazanmasının da hikâyesidir. 1960’lardan itibaren cerrahi sahalarda, kadın-doğumda, diş hekimliğinde ve nörolojide anaerobların gerçek yükünün anlaşılması, uygun örnek alma–taşıma–kültür süreçlerinin yerleşmesi ve ampirik tedavi rehberlerinin buna göre düzenlenmesi, büyük ölçüde metronidazolün sağladığı tedavi edilebilirlik zemini üzerinde mümkün oldu. İlacın “seçici anaerob toksisitesi” kavramı, patojen ekolojisi ile ilaç mekanizması arasındaki eşleşmenin klinik başarıyı nasıl belirlediğine dair ders kitaplarına giren bir örnek haline geldi.

Bugünden geriye bakış: süreklilik ve yenilenme

Günümüzde metronidazol, bazı endikasyonlarda yerini daha yeni ajanlarla paylaşıyor; C. difficile tedavi algoritmaları, hastalık ciddiyeti ve nüks riski temelinde evrildi; intraabdominal enfeksiyonlarda geniş spektrumlu beta-laktamaz inhibitör kombinasyonları öne çıktı. Bununla birlikte, anaerob hedefli farmakoterapinin iskeletini kuran tarihsel rolü, maliyet-etkinliği, çoklu uygulama formları ve iyi bilinen güvenlilik profili ile metronidazol, klinik pratikte kalıcı bir yer tutmayı sürdürüyor. Kimyasal bir fikir (nitro grubunun anaerobik indirgenmeyle toksikleşmesi), laboratuvarda seçilmiş bir iskelet (nitroimidazol), klinikte fark edilen beklenmedik bir avantaj (anaeroblara seçicilik) ve nihayetinde disiplinlerarası bir dönüşüme (anaerobik enfeksiyon bilinci) dönüşerek, modern enfeksiyon hastalıkları tarihinde ayırt edici bir iz bıraktı.

• Maeda, K.; Osato, T.; Umezawa, H. (1953). A new antibiotic, azomycin. Journal of Antibiotics, 6, 182.
• Nakamura, S. (1955). Structure of azomycin, a new antibiotic. Pharmaceutical Bulletin, 3, 379–383.
• Cosar, C.; Julou, L. (1959). Activité de l’(hydroxy-2-éthyl)-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole (8.823 R.P.) vis-à-vis des infections expérimentales à Trichomonas vaginalis. Annales de l’Institut Pasteur (Paris), 96(2), 238–241.
• Ganter, P.; Julou, L.; Cosar, C. (1960). [Étude expérimentale sur l’action du métronidazole (RP-8823) sur l’appareil génital du rat]. Gynécologie Obstétrique (Paris), 59, 609–620.
• Gray, M. S.; Kane, P. O.; Squires, S. (1961). Further observations on metronidazole (Flagyl). British Journal of Venereal Diseases, 37, 278–279.
• Shinn, D. L. S. (1962). Metronidazole in acute ulcerative gingivitis. The Lancet, 279(7240), 1191.
• Davies, A. H.; McFadzean, J. A.; Squires, S. (1964). Treatment of Vincent’s stomatitis with metronidazole. British Medical Journal, 1(5391), 1149–1150.
• Ings, R. M.; Law, G. L.; Parnell, E. W. (1966). The metabolism of metronidazole (1-2′-hydroxyethyl-2-methyl-5-nitroimidazole). Biochemical Pharmacology, 15(5), 515–519.
• Duckworth, R.; Waterhouse, J. P.; Britton, D. E. R.; Nuki, K.; Sheiham, A.; Winter, R.; Blake, G. C. (1966). Acute ulcerative gingivitis: A double-blind controlled clinical trial of metronidazole. British Dental Journal, 120(12), 599–602.
• Powell, S. J.; MacLeod, I.; Wilmot, A. J.; Elsdon-Dew, R. (1966). Metronidazole in amoebic dysentery and amoebic liver abscess. The Lancet, 2(7477), 1329–1331.
• Freeman, W. A.; McFadzean, J. A.; Whelan, J. P. (1968). Activity of metronidazole against experimental tetanus and gas gangrene. Journal of Applied Bacteriology, 31(4), 443–447.
• Prince, H. N.; Grunberg, E.; Titsworth, E.; DeLorenzo, W. F. (1969). Effects of 1-(2-nitro-1-imidazolyl)-3-methoxy-2-propanol and 2-methyl-5-nitroimidazole-1-ethanol against anaerobic and aerobic bacteria and protozoa. Applied Microbiology, 18(5), 728–730.
• Edwards, D. I.; Mathison, G. E. (1970). The mode of action of metronidazole against Trichomonas vaginalis. Journal of General Microbiology, 63(3), 297–302.
• Nastro, L. J.; Finegold, S. M. (1972). Bactericidal activity of five antimicrobial agents against Bacteroides fragilis. Journal of Infectious Diseases, 126(1), 104–107.
• Tally, F. P.; Sutter, V. L.; Finegold, S. M. (1972). Metronidazole versus anaerobes—In vitro data and initial clinical observations. California Medicine, 117(6), 22–26.
• Whelan, J. P. F.; Hale, J. H. (1973). Bactericidal activity of metronidazole against Bacteroides fragilis. Journal of Clinical Pathology, 26(6), 393–395.
• Tally, F. P.; Sutter, V. L.; Finegold, S. M. (1975). Treatment of anaerobic infections with metronidazole. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 7(5), 672–675.
• Study Group (1975). An evaluation of metronidazole in the prophylaxis and treatment of anaerobic infections in surgical patients. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1(4), 393–401.
• Willis, A. T.; Ferguson, I. R.; Jones, P. H.; vd. (1976). Metronidazole in prevention and treatment of Bacteroides infections after appendicectomy. British Medical Journal, 1(6005), 318–321.
• Edwards, D. I. (1977). The action of metronidazole on DNA. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 3(1), 43–48.
• Samuelson, J. (1999). Why metronidazole is active against both bacteria and parasites. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 43(7), 1533–1541.
• Löfmark, S.; Edlund, C.; Nord, C. E. (2010). Metronidazole is still the drug of choice for treatment of anaerobic infections. Clinical Infectious Diseases, 50(Suppl. 1), S16–S23.
• Ang, C. W.; Aitken, S. L.; Tsuji, B. T.; vd. (2017). Nitroimidazoles: Molecular fireworks that combat a broad spectrum of infectious diseases. Journal of Medicinal Chemistry, 60, 7636–7657.
• Dingsdag, S. A.; Hunter, N. (2018). Metronidazole: An update on metabolism, structure–cytotoxicity and resistance mechanisms. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 73(2), 265–279.
• Leitsch, D. (2019). A review on metronidazole: An old warhorse in antimicrobial chemotherapy. Parasitology, 146(S9), 1167–1178.
• Ceruelos, A. H.; Romero-Quezada, L. C.; Ledezma, J. R.; Ceballos, A. M. (2019). Therapeutic uses of metronidazole and its side effects. European Review for Medical and Pharmacological Sciences, 23(1), 397–401.