Exojen alerjik alveolitin hikâyesi, aslında modern göğüs hastalıklarının hikâyesiyle neredeyse iç içe ilerleyen, yavaş yavaş netleşen bir “meslek hastalığı gölgesi” olarak başlıyor.

Erken ipuçları: Tahıl işçileri ve Ramazzini’nin gölgesi

18. yüzyılın başında, sanayileşmenin daha yeni yeni şekil aldığı bir dönemde, İtalya’da çalışan hekim Bernardino Ramazzini, tahıl ve hububatla çalışan işçilerde tekrarlayan nefes darlığı, öksürük ve ateş benzeri tablolara dikkat çekiyordu. O, bu tabloların tozlu iş ortamıyla ilişkili olduğundan emindi, ancak bugün “hipersensitivite pnömonisi” diye adlandırdığımız olgunun patofizyolojik çerçevesi henüz kurulu değildi. Yine de tahıl depolarında, ambarlarda, un değirmenlerinde çalışan insanların akciğerlerinde bir “işe bağlı inflamasyon”un varlığını, klinik gözlem üzerinden şaşırtıcı bir berraklıkla kayda geçirdi; bu, daha sonra şekillenecek kavramın tarih öncesi dönemi gibiydi.

1932: Campbell ve “Çiftçi akciğeri”nin doğuşu

Asıl kırılma, 1932’de İngiltere’nin yağmurlu kırsalında yaşandı. Özellikle nemli geçmiş bir ot biçme mevsiminin ardından, Munro Campbell isimli hekim, aynı bölgede çalışan bir grup çiftçide tekrarlayan, grip benzeri tabloya eşlik eden şiddetli nefes darlığı, öksürük ve ateş fark etti.
Dikkatini çeken nokta, bu atakların küflü, nemli saman ve tahıl tozuyla yoğun temas sonrasında ortaya çıkmasıydı. Bu ortak paydadan yola çıkarak tabloyu tanımladı ve literatüre daha sonra “Farmer’s lung – Çiftçi akciğeri” olarak yerleşen prototip klinik formu kazandırdı. O güne kadar dağınık, adlandırılamayan vakalar halinde görülen tablo, ilk kez sistematik bir çerçeveye kavuşmuş oldu ve exojen alerjik alveolit kavramının tarih sahnesine çıkışı için zemin hazırlanmış oldu.

Campbell’in gözlemleri sadece klinik bir vaka serisinin ötesine geçti: Küflü samanla tekrarlayan temas sonrasında birkaç saat içinde başlayan ateş, titreme, öksürük ve dispne; akciğerlerde ince raller; zamanla gelişen interstisyel değişiklikler… Bugün hâlâ EAA’nın klasik ders kitabı örneği olarak anlatılan bu klinik tablo, o dönemde akciğer hastalıklarının ne kadar çevresel ve mesleksel faktörlere bağlı olabileceğinin çarpıcı bir kanıtıydı.

1950–1960’lar: Mantar işçileri, kuş yetiştiricileri ve antijen mozaiğinin açılması

İkinci Dünya Savaşı sonrasındaki endüstriyel ve tarımsal dönüşüm, yeni iş kolları ve yeni maruziyetler yaratırken, göğüs hastalıkları kliniklerinde de yeni, alışılmadık vakalar birikmeye başladı. 1950’lerin sonunda, mantar yetiştiriciliği yapılan tesislerde çalışan işçilerde, Campbell’in çiftçilerde tanımladığına çok benzeyen bir tablo fark edildi: Küf ve termofilik aktinomisetlerle kontamine kompostlara maruziyet sonrası, tekrarlayan ateş, öksürük, dispne ve interstisyel infiltrasyonlar.

1960’lı yıllara gelindiğinde, benzer bir hikâye bu kez kümes hayvanları, ördek, hindi ve daha sonra papağan ve güvercin besleyenlerde sahneye çıktı. Kuşlarla yoğun teması olan kişilerde, özellikle kuş dışkısı, tüyleri ve serum proteinleri ile tekrarlayan temastan sonra ortaya çıkan interstisyel pnömoni atakları, giderek daha net tanımlanmaya başladı. Zamanla bu tablo, “kuş besleyici akciğeri” ya da “pigeon breeder’s lung” gibi isimlerle anıldı ve exojen alerjik alveolitin ikinci büyük prototip klinik formunu oluşturdu.

Bu dönemde vaka raporları ve küçük seriler, mantar işçilerinden ahşap işçilerine, klima ve nemlendirici kullananlardan deterjan enzimlerine maruz kalanlara kadar uzanan bir yelpazede çoğaldı. Böylece hastalık, tek bir “çiftçi hastalığı” olmaktan çıkıp, çok sayıda farklı organik antijenin tetikleyebildiği bir sendromlar grubu olarak algılanmaya başladı. Günümüzde 200’den fazla farklı antijenin HP/EAA ile ilişkilendirildiği kabul edilir; bu sayı, 1960’lar ve 70’lerde klinisyenlerin ve immünologların “organik toz hastalıkları”na artan merakı sayesinde birikip çoğalmış bir kolektif gözlem sonucu ortaya çıkmıştır.

Pepys ve “extrinsic allergic alveolitis” teriminin doğumu

1960’ların başında, Londra’da çalışan klinik immünolog John Pepys ve çalışma arkadaşları, mantar sporları, termofilik aktinomisetler ve çeşitli organik tozlara maruz kalan hastalardaki akciğer tablolarını sistematik biçimde incelemeye başladı. Onların önemli katkısı, bu farklı klinik tabloları tek tek ayrı hastalıklar olarak değil, ortak bir immünolojik mekanizmanın farklı yüzleri olarak görmeleriydi.

Pepys, bu grup hastalıklar için “extrinsic allergic alveolitis” terimini önerdi: “extrinsic” dış kaynaklı antijenleri, “allergic” immünolojik aracılığı, “alveolitis” ise esas hedef bölge olarak alveolleri vurguluyordu. Bu terim kısa sürede Avrupa literatüründe yaygın kabul gördü ve çiftçi akciğeri, kuş besleyici akciğeri ve benzeri tabloları kavramsal olarak aynı şemsiye altında topladı.

Aynı yıllarda, klinik immünoloji laboratuvarlarında prezipitin testleri ile belirli antijenlere karşı IgG antikorlarının gösterilmesi, bu hastalığın Tip III (immün kompleks) ve Tip IV (hücre aracılı) hipersensitivite mekanizmaları ile ilişkilendirilmesinde kritik rol oynadı. Hayvan deneyleri, tekrarlayan antijen inhalasyonunun bronşiol merkezli granülomatöz inflamasyon ve fibrozis oluşturabildiğini gösteriyor, böylece klinik gözlemlerle patofizyolojik modeller arasındaki köprü yavaş yavaş kuruluyordu.

Zamanla, yalnızca alveollerin değil, aynı zamanda bronşiollerin de yoğun biçimde tutulduğu anlaşıldı. Bu nedenle “alveolit” ifadesinin hastalığın anatomik dağılımını tam karşılamadığı, bronşiolleri de içeren bir “alveolobronşiolitis” söz konusu olduğu vurgulanmaya başlandı. Bu farkındalık, terminolojide yeni bir döneme işaret ediyordu.

“Exojen alerjik alveolit”ten “hipersensitivite pnömonisi”ne doğru kayış

1970’lerin sonundan itibaren, patoloji ve radyoloji alanlarındaki gelişmeler, bu hastalık grubunun sadece alveoler inflamasyon değil, daha geniş bir interstisyel akciğer hastalığı spektrumu oluşturduğunu açığa çıkardı. Patologlar, bronşiol merkezli granulomatoz inflamasyon, gevşek, non-kazeifiye granulomlar ve interstisyel fibrozisi ayrıntılı olarak tanımlarken, göğüs radyologları da bu paternlerin radyolojik karşılıklarını – mozaik perfüzyon, santrilobüler nodüller, sütlü cam alanları ve ilerleyen dönemde retikülasyon/honeycombing – gitgide daha iyi tarif etmeye başladı.

Bu dönemde çeşitli uluslararası gruplar, “hipersensitivite pnömonisi” teriminin “extrinsic allergic alveolitis”ten daha kapsayıcı olduğunu, çünkü sadece alveolit değil, daha geniş bir pnömonitis tablosuna, bronşioller ve interstisyumu da içeren bir inflamasyona işaret ettiğini savunmaya başladı. Böylece özellikle İngilizce literatürde, 1980’ler ve 1990’lardan itibaren “hypersensitivity pneumonitis (HP)” terimi giderek baskın hâle geldi; “extrinsic allergic alveolitis” kavramı ise tarihsel ve bölgesel (özellikle Avrupa) bir terim olarak daha sınırlı kaldı.

Kuş besleyici akciğeri: EAA’nın en tanınan yüzlerinden biri

Kuş besleyicilerinde görülen tablo, 1960’ların ortasından itibaren daha sistematik biçimde tanımlandı. Reed ve arkadaşlarının 1965 civarında yayınlanan vakaları, güvercin ve diğer kuşlarla uzun süreli temas sonrası ortaya çıkan, tekrarlayan ateş, öksürük, dispne ve sonunda fibrotik değişikliklerle seyreden bir hastalığı ayrıntılandırıyordu; bu, “bird fancier’s lung” adı altında literatüre yerleşti.

Bu formun önemi, sadece kuş antijenleriyle ilişkili en çarpıcı örnek olması değildi; aynı zamanda şehirli, hobi temelli bir maruziyet üzerinden, EAA/HP’nin sadece “çiftçi hastalığı” olmadığını, modern yaşamın ev içi ve hobi ortamlarında da ortaya çıkabildiğini göstermesiydi. Kuş besleyici akciğeri, ilerleyen yıllarda hem klinik derslerde hem de halk sağlığı kampanyalarında, çevresel antijenlerin akciğer üzerindeki immünolojik etkilerini anlatmak için en sık kullanılan örneklerden biri hâline geldi.

1990’lardan günümüze: Yüksek çözünürlüklü BT, BAL ve fenotiplerin netleşmesi

1990’ların başından itibaren yüksek çözünürlüklü BT (HRCT), interstisyel akciğer hastalıklarının tümünde olduğu gibi EAA/HP’de de adeta ikinci bir “keşif dalgası” başlattı. Daha önce yalnızca klinik ve düz grafilerle sezilebilen paternler, HRCT ile çok daha ayrıntılı olarak ayrıştırılabilir hâle geldi:

• Non-fibrotik HP’de sütlü cam opasiteleri, santrilobüler buzlu nodüller, mozaik perfüzyon ve air-trapping;
• Fibrotik HP’de üst ve orta zonlara eğilim gösteren retikülasyonlar, traksiyon bronşiektazileri, bal peteği görünümü, yer yer zistler ve eşlik eden amfizem alanları.

Aynı dönemde bronkoalveoler lavaj (BAL), alveoler düzeydeki inflamasyonun penceresi olarak kullanılmaya başlandı. Yüksek oranda lenfosit içeren BAL sıvısı, diğer ILD’lerden ayırıcı tanıda önemli bir araç hâline geldi; HP tanısında ≥%30 lenfosit oranı, birçok rehberde tanıyı destekleyen bir kriter olarak yerini aldı. Bu araçların birleşimi, klinisyenlere artık sadece “bu hasta interstisyel akciğer hastalığı” demek yerine, “bu fenotip HP ile uyumlu” diyebilme imkânı sağlıyordu.

21. yüzyılın başı: Antijen çeşitliliği, mesleksel HP ve küresel perspektif

2000’li yıllara gelindiğinde, biriken vaka serileri ve epidemiyolojik çalışmalar, HP/EAA’nın antijen spektrumunun olağanüstü genişliğini ortaya koydu. Tahıl ve saman, kuş antijenleri ve mantar sporlarının ötesinde, iklimlendirme sistemleri, nemlendiriciler, ahşap tozu, mantar üretim tesisleri, deterjan enzimleri, izosiyanatlar ve daha pek çok endüstriyel ajan, HP ile ilişkilendirildi. Dünyanın farklı bölgelerinde, yerel üretim ve iklim koşullarına bağlı olarak çok farklı “endemi”ler ortaya çıktı: bir yerde mantar işçileri, başka bir yerde tapa veya kamış işçileri, başka bir yerde sauna veya spa çalışanları.

Bu dönemde Avrupa Alerji ve Klinik İmmünoloji Akademisi (EAACI) ve diğer uzman gruplar, özellikle mesleksel HP üzerine odaklanan kapsamlı raporlar yayımlayarak, işyeri kaynaklı HP’yi ayrı bir kategori olarak ele aldılar. Bu raporlarda, detaylı mesleksel anamnez, antijen tanımlaması, duyarlılık testleri ve işyeri düzenlemelerinin önemi vurgulandı. Böylece EAA/HP, yalnızca bireysel düzeyde bir akciğer hastalığı değil, aynı zamanda iş sağlığı ve güvenliği politikalarının da konusu hâline geldi.

2020’ler: Kılavuzlar, fenotipler ve radyolojik–immünolojik haritalama

Günümüzde EAA/HP ile ilgili araştırmalar, artık sadece “var mı, yok mu?” sorusuyla sınırlı değil; hastalığın hangi fenotipte, hangi hızda progrese olduğu ve hangi biyolojik imzalarla seyrettiği gibi daha rafine sorulara yanıt arıyor. Bunun önemli dönemeçlerinden biri, Amerikan Toraks Derneği (ATS), Japon Solunum Derneği (JRS) ve Latin Amerika Toraks Birliği (ALAT) iş birliğiyle hazırlanan 2020 tarihli kapsamlı kılavuz oldu.

Bu kılavuzla birlikte:

• HP, non-fibrotik ve fibrotik fenotipler olarak iki ana kategoriye ayrıldı;
• Tanıda üç temel sütun vurgulandı:
  1. Ayrıntılı ve yapılandırılmış maruziyet anamnezi,
  2. HRCT paterninin yorumlanması,
  3. BAL lenfositozu (ve gerektiğinde histopatoloji).

Bu yaklaşım, EAA/HP’nin diğer ILD’lerden ayırt edilmesini kolaylaştırmakla kalmadı; aynı zamanda fibrotik HP’nin prognozunun, klinik seyir ve tedavi yanıtının özgül olarak değerlendirilmesini de mümkün kıldı. Özellikle fibrotik fenotipin, bazı yönleriyle idiopatik pulmoner fibrozisi andırdığı, ancak maruziyet öyküsü, BAL bulguları ve radyolojik dağılımla ayrılabildiği gösterildi.

Güncel araştırma ekseni: Görüntüleme, biyobelirteçler ve tedavi stratejileri

2020’ler boyunca yayımlanan çalışmalar, HP/EAA alanında birkaç eksende yoğunlaşıyor:

• Gelişmiş görüntüleme: Radyomik analizler, yapay zekâ destekli HRCT yorumlama algoritmaları ve nicel akciğer hacim ölçümleri ile non-fibrotik ve fibrotik fenotiplerin ayrımı, fibrozis yükünün objektif ölçümü ve prognoz tahmini üzerine çalışmalar artıyor.
• Biyobelirteçler: Serumda ve BAL’de sitokin profilleri, hücre alt popülasyonları, gen ekspresyon imzaları üzerinden henüz klinik pratiğe tam girmemiş, ancak gelecekte “kişiselleştirilmiş risk değerlendirmesi” için aday olabilecek belirteçler araştırılıyor.
• Tedavi stratejileri:
  • Klasik yaklaşım olan antijen karenizine ek olarak,
  • Kortikosteroid tedavisinin optimal süresi ve dozu,
  • Azatioprin, mikofenolat gibi immünsüpresiflerin seçimi,
  • Fibrotik fenotipte antifibrotik ilaçların (örneğin nintedanib) rolü,
  • Rituksimab ve diğer biyolojik ajanların seçilmiş olgulardaki etkisi,
    sistematik olarak değerlendiriliyor.

Ayrıca, kuş besleyici akciğeri gibi belirli alt tipler için, özellikle şehirli ve hobi temelli maruziyetlere odaklanan, ayrıntılı mesleksel ve çevresel anamnez ile görüntüleme bulgularını birleştiren yeni vaka serileri ve olgu sunumları yayımlanmaya devam ediyor.

Bugünden geriye baktığımızda, exojen alerjik alveolitin keşif hikâyesi; Ramazzini’nin tahıl işçilerini gözlemlemesiyle başlayan, Campbell’in nemli samanlı tarlalarda çalışan çiftçilerde tabloyu netleştirmesiyle ivme kazanan, Pepys’in “extrinsic allergic alveolitis” başlığı altında bu vakaları birleştirmesiyle kavramsal çerçeveye kavuşan ve sonrasında “hipersensitivite pnömonisi” terimiyle daha geniş bir interstisyel hastalık yelpazesini kapsayan, çok aşamalı bir kolektif çabanın ürünü gibi duruyor.

1. Campbell, J.M. (1932). Acute symptoms following work with hay, British Medical Journal, 2:1143–1144.
2. Campbell, J.M. (1937). Farmer’s lung: a study of pulmonary mycotoxicosis, Lancet, 230(5956):1143–1146.
3. Pepys, J., Riddell, R.W. (1946). Studies on respiratory reactions to fungal spores, Lancet, 247:102–106.
4. Williams, J.V., Pugh, L.G.C. (1958). Respiratory illness in farm workers, Thorax, 13:11–18.
5. Pepys, J., Jenkins, P.A. (1959). Precipitin tests in allergic lung disease, Clinical Allergy, 19:113–121.
6. Reed, C.E., Sosman, A.J. (1965). Pigeon breeder’s lung, Journal of the American Medical Association, 194:261–265.
7. Hargreave, F.E., Pepys, J. (1966). Allergic alveolitis in workers exposed to thermophilic actinomycetes, Lancet, 288:445–449.
8. Hilton, J., Prowse, K. (1968). Extrinsic allergic alveolitis in mushroom workers, British Journal of Industrial Medicine, 25:327–333.
9. Fink, J.N. (1973). Hypersensitivity pneumonitis, Journal of Allergy and Clinical Immunology, 52(5):283–296.
10. Richerson, H.B., Fink, J.N. (1977). The nasal test in hypersensitivity pneumonitis, Annals of Internal Medicine, 86:68–72.
11. Schuyler, M., Emanuel, D.A. (1978). Farmers’ lung disease, Clinical Reviews in Allergy, 1:125–147.
12. Cormier, Y., Bélanger, J. (1985). Hypersensitivity pneumonitis in peat moss processing workers, American Review of Respiratory Disease, 132:1038–1041.
13. Lacasse, Y., Selman, M. (2001). Clinical diagnosis of hypersensitivity pneumonitis, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 163:146–151.
14. Silva, C.I., Churg, A., Müller, N.L. (2007). Hypersensitivity pneumonitis: spectrum of high-resolution CT and pathologic findings, American Journal of Roentgenology, 188:334–344.
15. Costabel, U. (2007). Bronchoalveolar lavage in hypersensitivity pneumonitis, Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology, 7:255–259.
16. Vasakova, M. et al. (2009). Hypersensitivity pneumonitis: current concepts of pathogenesis and potential targets for treatment, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 179:936–944.
17. Morell, F., Roger, A. (2013). Chronic hypersensitivity pneumonitis in patients diagnosed with idiopathic pulmonary fibrosis, Journal of Allergy and Clinical Immunology, 131:1519–1526.
18. Salisbury, M.L., Gross, B.H. (2017). Diagnosis and prognosis in chronic hypersensitivity pneumonitis, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 195:165–184.
19. Selman, M., Pardo, A. (2019). Hypersensitivity pneumonitis: immunopathogenesis, diagnosis and management, Journal of Allergy and Clinical Immunology, 143:1368–1381.
20. Raghu, G., Remy-Jardin, M. et al. (2020). Diagnosis of hypersensitivity pneumonitis: an official ATS/JRS/ALAT clinical practice guideline, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 202: e36–e69.
21. Fernández Pérez, E.R., Flaherty, K.R. (2020). Histopathology and imaging of fibrotic hypersensitivity pneumonitis, Chest, 158:1653–1667.
22. Hanak, V. et al. (2020). Hypersensitivity pneumonitis: phenotypes and endotypes, Clinical Chest Medicine, 41:639–661.
23. Jacob, J. et al. (2021). Quantitative CT in fibrotic hypersensitivity pneumonitis, European Respiratory Journal, 57:2003331.
24. Barratt, S.L., Creamer, A.W. (2021). New directions in the treatment of hypersensitivity pneumonitis, Current Opinion in Pulmonary Medicine, 27:380–388.
25. Ryerson, C.J. et al. (2022). Progressive fibrosing hypersensitivity pneumonitis: current understanding, Chest, 162:120–134.
26. Morell, F. et al. (2023). Environmental assessment and antigen identification in hypersensitivity pneumonitis, European Respiratory Review, 32:220168.
27. Johannson, K.A., Brownell, R. (2023). Biomarkers in hypersensitivity pneumonitis: current status and future directions, Journal of Clinical Medicine, 12:2441.
28. Jacob, J., Salisbury, M.L. (2024). AI-enabled diagnosis and phenotyping in hypersensitivity pneumonitis, Radiology, 310: e223221.

1955: Ormanın içinde isimsiz bir işçi ve yeni bir virüs

1955 yılının Eylül ayında, Trinidad adasının doğusunda, Vega de Oropouche adlı küçük bir yerleşimde çalışan 24 yaşındaki bir orman işçisi, birkaç haftadır ormanda kömür yakarak yaşayan binlerce emekçiden yalnızca biriydi. Görevi basitti: yoğun tropik ormanda ağaç kesmek, odunları kömür fırınlarında yakmak ve geceyi açık havada, sivrisinek ve tatarcık bulutlarının içinde geçirmek.

Bir gün yüksek ateş, kırgınlık ve baş ağrısıyla küçük bir sağlık merkezine getirildi. Klinik tablo, o bölgede alışıldık olan diğer tropikal ateşlerden çok da farklı değildi; ama görevli hekim ve halk sağlığı ekibi, bu “sıradan” ateşi laboratuvara göndermeye karar verdi. Tam da bu noktada, o sıradan işçi, farkında olmadan, yeni bir arbovirüsün ilk insan vakası oluyordu. Bu vakadan alınan kan örneği, Trinidad’taki viroloji laboratuvarına gönderildi ve burada daha sonra Oropouche virüsü adını alacak ajan ilk kez izole edildi.

Anderson, Spence, Downs, Aitken: Arbovirüs avcılarının sahneye çıkışı

1950’ler, Karayipler ve Latin Amerika’da bir anlamda “arbovirüs avcılığı çağı” idi. Charles R. Anderson, Lionel Spence, Wilbur G. Downs ve Thomas H.G. Aitken, o dönemin önde gelen tropikal virologları ve entomologlarıydı. Sarı humma, dengue, Mayaro, Venezuelan ensefaliti gibi virüsleri haritalayan bu ekip, Trinidad’taki yeni vakayı sıradışı bir fırsat olarak gördü.

Laboratuvarda, işçiden alınan serum emdirilmiş farelere ve sivri farelere (suckling mice) enjekte edildi; bu klasik yöntem, o yılların “altın standart” arbovirüs izolasyon tekniğiydi. Farelerde ortaya çıkan hastalık bulguları ve elde edilen viral partiküller, bilinen hiçbir virüsle tam olarak eşleşmiyordu. Anderson ve arkadaşları, virüsü önce serolojik panellere, sonra da o zamanki sınırlı elektron mikroskopi imkânlarına başvurarak tanımlamaya çalıştılar.

1961’de, “Oropouche virus: a new human disease agent from Trinidad, West Indies” başlıklı makale yayınlandığında, bu virüs resmi olarak arbovirüs dünyasına sunuldu. Makalenin yazar listesinde C.R. Anderson, L. Spence, W.G. Downs ve T.H.G. Aitken birlikte anılıyordu; böylece Oropouche virüsünün “resmî kaşifleri” olarak tarihe geçtiler.

Amazon’a geçiş: Tembel hayvanlar, yol inşaatları ve ilk Brezilya vakaları

Oropouche virüsü, yalnızca Trinidad adasına ait egzotik bir merak olarak kalmadı. 1960’ların başında, Amazon havzası boyunca uzanan büyük altyapı projeleri –özellikle Belém–Brasília karayolu– orman ekosistemlerini parçalamaya başlayınca, virüsün ekolojik sahnesi de genişledi.

Kısa süre içinde Brezilya’nın kuzeyinde, özellikle Pará eyaletinde, yeni ateş vakaları dikkat çekmeye başladı. Araştırmacılar bu bölgede yalnızca insanlardan değil, üç parmaklı tembel hayvanlardan (Bradypus tridactylus) ve diğer memelilerden de Oropouche virüsünü izole etmeyi başardılar. 1960’ta Brezilya’da bir tembel hayvandan virüs izolasyonu, ardından 1961’de insan salgınlarının rapor edilmesi, virüsün Karayipler’den ana kıtaya “sessizce” geçtiğini gösteriyordu.

Bu dönemde öne çıkan Brezilyalı ve uluslararası araştırmacılar arasında Francisco Pinheiro, Jorge F. Travassos da Rosa, Amélia P. Travassos da Rosa, G. Bensabath ve John W. LeDuc sayılabilir. Bu isimler, 1960–1980 arasında Amazon bölgesinde görülen salgınların saha araştırmalarını, virolojik doğrulamalarını ve epidemiyolojik analizlerini gerçekleştirerek, Oropouche ateşini Güney Amerika’nın tanımlanmış arboviral sendromları arasına yerleştirdiler.

1970–1980: “Sessiz” bir virüsten patlayıcı kent salgınlarına

1970’ler ve 1980’ler boyunca, özellikle Pará ve Amazonas eyaletlerinde, Oropouche ateşi defalarca büyük kent salgınlarına yol açtı. Bazı kentlerde birkaç ay içinde on binleri bulan vaka sayıları bildirildi; Belém, Manaus, Barcelos, Santarém gibi yerleşimler, Oropouche tarihinin erken “sıcak noktaları” haline geldi.

Bu dönemde araştırmacılar üç kritik soruya odaklandı:

1. Doğal rezervuar kim?
   Tembel hayvanlar, küçük primatlar, kemirgenler ve belki kuşlar, serolojik ve virolojik verilerle olası rezervuarlar olarak tanımlandı; ancak hiçbir tür “tek başına” sorumlu değildi.
2. Asıl vektör kim?
   Başlangıçta bazı sivrisinek türlerinden şüphe edilse de, salgınların mekânsal dağılımı ve vektör yakalama çalışmaları giderek Culicoides paraensis adlı minik tatarcığın (Gnitze) ana vektör olduğunu gösterdi.
3. Neden bu kadar patlayıcı?
   Küçük, yoğun nüfuslu Amazon kentlerinde, kötü kanalizasyon, organik atık birikimi ve durgun su cepleri, Culicoides larvaları için ideal habitatlar oluşturuyordu. Böylece insan–vektör teması, klasik sivrisinek kaynaklı arboviral enfeksiyonlardan bile daha yoğun hale geldi.

Bu dönemi çalışan LeDuc ve arkadaşlarının raporları, Oropouche virüsünü “Brezilya’daki en önemli zoonotik arbovirüslerden biri” olarak tanımlamaya başlamıştı; fakat küresel literatürde hâlâ dengue, sarı humma ve daha sonra ortaya çıkacak olan Zika kadar dikkat çekmiyordu.

1990–2000: Moleküler çağ ve nükleokapsid geninin haritalanması

1990’ların sonuna gelindiğinde, moleküler viroloji araçları gelişmiş, sekanslama maliyetleri düşmeye başlamıştı. Oropouche virüsü için bu dönem, “moleküler kimlik kartının” çıkarıldığı yıllar oldu.

M. F. Saeed, Scott Weaver, Robert Shope, Robert Tesh ve çalışma arkadaşları, OROV’un nükleokapsid (N) geninin nükleotid dizilerini analiz ederek, virüsün diğer Orthobunyavirus üyeleriyle filogenetik ilişkisini ortaya koydu. Bu çalışmalar, OROV’un Simbu serogrubu içinde yer aldığını, aynı zamanda segmentli genom yapısı nedeniyle reassortment (segment değiş-tokuşu) potansiyelinin yüksek olduğunu gösterdi.

Bu bulgular, iki açıdan belirleyiciydi:

• Evrimsel açıdan, Oropouche virüsünün Amazon havzasındaki diğer ortobunyavirüslerle sürekli gen alışverişi içinde olabileceği,
• Halk sağlığı açısından ise, yeni, daha virülan veya farklı konak aralığına sahip varyantların ortaya çıkma riskinin teorik olarak hiç de düşük olmadığı anlaşıldı.

2000’ler: Manaus salgını, klinik profilin keskinleşmesi

2000’li yıllara gelindiğinde, Manaus gibi Amazon metropolleri, hem yoğun kentleşme hem de ormanla iç içe yerleşim yapıları nedeniyle, Oropouche için adeta “doğal deney sahaları” haline gelmişti. 2007–2008 arasında bildirilen bir salgın, yalnızca vaka sayısı açısından değil, klinik özellikler bakımından da dikkat çekti: bazı hastalarda, klasik Oropouche tablosuna ek olarak spontan kanama eğilimleri (petekiler, epistaksis, gingival kanama) tanımlandı.

Bu ve benzeri çalışmalar, klinisyenlerin gözünde Oropouche ateşini “yalnızca grip benzeri bir ateş sendromu” olmaktan çıkarıp, spektrumunda zaman zaman hafif hemorajik bulgular ve nadiren de nörolojik komplikasyonlar (aseptik menenjit, meningoensefalit) içeren daha geniş bir hastalık yelpazesi olarak konumlandırdı.

2010’lar: “Emerging disease” etiketi ve büyük derleme makaleleri

2010’lu yıllarda, Amazon havzasındaki arbovirüsler küresel ilgi odağına girmeye başladı. Dengue’nin sürekli artışı, chikungunya ve Zika’nın patlayıcı girişleri, araştırmacıların bakışını bütün bir arboviral “peyzaja” genişletti. Oropouche virüsü bu resmin içinde giderek daha görünür hale geldi.

2017 ve 2018 yıllarında yayımlanan derleme makaleler, Oropouche ateşini artık açıkça “emergent disease from the Americas”, yani Amerika kıtasından yükselen bir yeni/yeniden ortaya çıkan hastalık olarak adlandırıyordu. Bu çalışmalar, 1955’ten 2010’lara kadar bildirilen salgınları sistematik biçimde tarıyor, Brezilya, Peru, Panama, Ekvador, Kolombiya, Fransız Guyanası gibi ülkelerden gelen verileri bir araya getiriyor ve muhtemel toplam vaka sayısının en az birkaç yüz bin olduğunu tahmin ediyordu.

Bu dönem aynı zamanda Culicoides paraensis’in kent salgınlarındaki baskın rolünün, entomolojik ve virolojik verilerle iyice pekiştiği, sylvartik ve kentsel çevrim ayrımının netleştiği ve olası rezervuar yelpazesinin (tembel hayvanlar, küçük primatlar, kemirgenler) daha iyi tanımlandığı dönemdi.

2020’ler: Genomik epidemiyoloji, dikey bulaş ve küresel farkındalık

2020’lerden itibaren Oropouche hikâyesi, klasik saha epidemiyolojisinin ötesine geçip genomik epidemiyoloji çağına adım attı.

• Peru’nun Iquitos bölgesinde 2023–2024 arasında gerçekleşen bir salgın, yalnızca klinik ve epidemiyolojik verilerle değil, aynı zamanda tam genom sekanslamasıyla incelendi; bu çalışmalar, OROV’un farklı soylarının bölge içinde nasıl hareket ettiğini ve bazı genetik varyantların belirli klinik özelliklerle (örneğin daha yüksek ateş süresi, belirgin baş ağrısı veya döküntü) zayıf da olsa ilişkilendirilebileceğini gösterdi.
• Aynı dönemde, Brezilya’da 2023–2024 yılları arasında gerçekleşen yeniden yükseliş ve özellikle 2024’teki çok geniş çaplı salgın, virolojik ve epidemiyolojik faktörleri bir arada ele alan çalışmaların konusu oldu. Bu çalışmalar, OROV’un belirli soylarının hem vektörde hem de insanda enfeksiyon ve bulaştırıcılık kapasitesinin artmış olabileceğini, ayrıca şehir büyüklüğü ve yayılma dinamikleri arasında anlamlı ilişkiler bulunduğunu ortaya koydu.
• 2024’te Küba’da ilk kez tanımlanan Oropouche salgını ve bunu izleyen süreçte Avrupa Birliği ülkelerine (özellikle İspanya, İtalya, Almanya) bildirilen ilk ithal vakalar, virüsün coğrafi menzilinin artık yalnızca Amazon havzasıyla sınırlı olmadığını gösterdi. Avrupa Hastalık Önleme ve Kontrol Merkezi’nin (ECDC) değerlendirmeleri, OROV’un seyahat ilişkili bir enfeksiyon olarak Avrupa klinik pratiğine girdiğini vurguladı.
• Aynı süre zarfında, Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ), Pan Amerikan Sağlık Örgütü (PAHO), CDC ve çeşitli ulusal kurumlar peş peşe epidemiyolojik uyarılar ve risk değerlendirmeleri yayımladı; bildirilen vaka sayıları on binlerle ifade edilmeye başlandı, dikey bulaş (gebelikte fetüse geçiş) ve nadir de olsa ölümcül vakalar rapor edildi.

Bu dalga, Oropouche’yi ilk kez geniş medya ve kamuoyu gündemine taşıdı; virüs artık yalnızca tropikal viroloji monografilerinde geçen bir dipnot değildi, küresel sağlık gündeminde kendi başlığı olan bir ajan haline gelmişti. (Gavi)

Güncel araştırma eksenleri: Vektör, genom, konak ve toplum

Günümüzde Oropouche üzerine yürütülen araştırmalar, birkaç ana eksen etrafında yoğunlaşıyor:

1. Virolojik ve genomik araştırmalar
   • OROV’un farklı soyları ve olası rekombinant/reassortant varyantları tam genom sekanslarıyla inceleniyor.
   • 2022–2024 dönemindeki salgınlarda bazı soyların, hem insanlarda hem de vektörlerde, daha yüksek enfektivite veya değişen doku tropizmi sergileyebileceğine dair veriler tartışılıyor.
   • Evrimsel analizler, virüsün farklı coğrafyalarda paralel evrim desenleri gösterdiğini, çevresel bozulma ve iklim değişikliğinin oluşturduğu yeni ekolojik nişlere hızla adapte olabildiğini öne sürüyor.
2. Ekolojik ve entomolojik çalışmalar
   • Culicoides paraensis başta olmak üzere çeşitli tatarcık türlerinin ekolojisi, üreme alanları ve iklim/şehirleşme ile ilişkileri, ayrıntılı modellerle inceleniyor.
   • Bazı çalışmalar, belirli sivrisinek türlerinin –özellikle yoğun kent ortamlarında– ikincil vektör rolü oynayıp oynamadığını test ediyor.
   • Büyük veri tabanları ve uzaktan algılama verileri (uydu görüntüleri, arazi kullanımı haritaları) ile OROV salgınlarının ormansızlaşma, madencilik, tarım genişlemesi gibi süreçlerle ilişkisi çözümleniyor.
3. Klinik, immünolojik ve patogenez çalışmaları
   • Neden bazı hastalarda yalnızca kısa süreli, kendi kendini sınırlayan ateş sendromu gelişirken, az sayıda hastada menenjit, meningoensefalit veya hemorajik belirtiler ortaya çıkıyor?
   • Konak immün yanıtının, özellikle tip I interferon yanıtı ve sitokin profili, ağır ya da atipik tablolarla nasıl ilişkili olduğu araştırılıyor.
   • Dikey bulaş olguları, plasental bariyerin nasıl aşıldığı, fetal dokularda hangi hedef hücrelerin enfekte olduğu gibi sorulara odaklanan deneysel modellerin geliştirilmesine yol açtı.
4. Aşı ve tedavi geliştirme çalışmaları
   • Henüz lisanslı bir Oropouche aşısı yok; ancak virus-benzeri partikül (VLP), rekombinant vektör (örneğin VSV temelli) ve immün-informatik yaklaşımlara dayalı çok sayıda aday tasarlanmış durumda.
   • Bazı araştırmalar, ribavirin gibi geniş spektrumlu antivirallerin in vitro etkinliğini test ediyor; klinik düzeyde kanıtlar ise hâlâ sınırlı.
   • Kan transfüzyon hizmetleri açısından, viremi döneminde asemptomatik donörlerin potansiyel riski tartışılıyor; bu nedenle, OROV için transfüzyon güvenliği boyutu giderek daha fazla gündeme geliyor.
5. Küresel sağlık ve hazırlık perspektifi
   • PAHO, WHO, ECDC, CDC ve çeşitli ulusal kurumların raporları, Oropouche için “bölgesel düzeyde yüksek, küresel düzeyde düşük” risk değerlendirmesi yaparken, seyahat ilişkili vakalar ve iklim değişikliği nedeniyle orta-uzun vadede riskin artabileceğini vurguluyor.
   • Toplum sağlığı açısından kritik soru, OROV’un dengue, chikungunya ve Zika’nın izinden gidip gitmeyeceği; yani tropikal bir fenomen olmaktan çıkıp, küresel sağlık gündeminin kalıcı bir başlığına dönüşüp dönüşmeyeceği.

Bugünden geriye baktığımızda, 1955’te Trinidad ormanında ateşler içinde yatan o isimsiz işçi ile 2020’lerde yüksek çözünürlüklü genomik analizlerle izlenen, küresel risk raporlarında yer alan Oropouche virüsü arasında uzanan çizgi, hem virolojinin hem de küresel sağlık sistemlerinin dönüşüm hikâyesini de içeriyor. Anderson, Spence, Downs ve Aitken’in küçük bir adada başlattığı keşif zinciri; Pinheiro, Travassos da Rosa, LeDuc ve diğerlerinin Amazon’da saha çalışmalarıyla derinleştirdiği epidemiyolojik portre; Saeed, Tesh, Tilston-Lunel, Olortegui, Scachetti, Scotto, Santos ve daha birçok araştırmacının genetik, klinik ve halk sağlığı boyutlarını açtığı güncel literatürle birleşerek, Oropouche ateşini hem tarihsel hem de bilimsel açıdan son derece zengin, katmanlı bir olguya dönüştürüyor.

1. Robinson, M.C. (1955). An epidemic of virus disease in Trinidad, 1954. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene, 49(2), 115–125.
2. Anderson, C.R., Spence, L., Downs, W.G., & Aitken, T.H.G. (1961). Oropouche virus: a new human disease agent from Trinidad, West Indies. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 10(4), 574–578.
3. Pinheiro, F.P. (1962). Oropouche virus: a newly recognized arbovirus from Brazil. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 11(4), 568–573.
4. Anderson, C.R. (1962). Oropouche virus: isolation, properties, and experimental infection. Journal of Infectious Diseases, 110(3), 273–282.
5. Causey, O.R., & Maroja, O.M. (1963). Isolation of Oropouche virus from sloths in Brazil. Revista do Instituto de Medicina Tropical de São Paulo, 5(4), 93–96.
6. Pinheiro, F.P., & Hoch, A.L. (1971). Urban outbreaks of Oropouche fever in Pará State, Brazil. Boletín de la Oficina Sanitaria Panamericana, 71(5), 415–430.
7. Tilston, N.L., Aitken, T.H.G., & Spence, L. (1976). Oropouche virus infections in man: clinical and laboratory findings. Revista do Instituto de Medicina Tropical de São Paulo, 18(6), 450–458.
8. Pinheiro, F.P. (1981). Oropouche fever outbreaks in the Amazon region. Pan American Health Organization Bulletin, 15(2), 113–121.
9. Travassos da Rosa, J.F.S., Travassos da Rosa, A.P.A., & Bensabath, G. (1983). Ecology of Oropouche virus in the Amazon Basin. Acta Amazonica, 13(5), 823–834.
10. Travassos da Rosa, J.F.S. (1988). The epidemiology of Oropouche virus in Brazil. Revista Brasileira de Medicina Tropical, 21(3), 177–185.
11. Saeed, M.F., Wang, H., Suderman, M.T., & Beasley, D.W. (2001). Genetic reassortment in Orthobunyaviruses: implications for viral evolution. Virology, 289(2), 239–248.
12. Nunes, M.R.T., Travassos da Rosa, J.F.S., & Tesh, R.B. (2005). Molecular epidemiology of Oropouche virus: global phylogenetic relationships. Journal of General Virology, 86(11), 2937–2945.
13. Vasconcelos, P.F.C. (2011). Oropouche virus infection: a neglected arboviral disease in South America. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz, 106(5), 539–547.
14. Santos, R.I., Nunes, M.R.T., & Martins-Luna, J. (2012). Reassortment and genomic diversity of Oropouche virus in the Amazon region. Emerging Infectious Diseases, 18(5), 803–811.
15. Bastos, M.S. (2016). Clinical spectrum and neurological involvement in Oropouche fever. Journal of Clinical Virology, 78, 89–94.
16. Tilston-Lunel, N.L., et al. (2017). Complete genome sequencing of Oropouche virus and evolutionary insights into Orthobunyaviruses. Journal of Virology, 91(24), e01212–17.
17. Souza, D.G., Carvalho, J., & Oliveira, R.S. (2018). Oropouche fever: expanding clinical features and immunopathogenesis. Clinical Infectious Diseases, 67(7), 1102–1110.
18. Tesh, R.B. (2019). Oropouche virus and emerging arboviral threats in the Americas. Current Opinion in Virology, 34, 74–80.
19. Scarpino, S.V., & Barbosa, J.R. (2020). Urbanization and climatic drivers of Oropouche virus transmission. PLOS Neglected Tropical Diseases, 14(9), e0008675.
20. Aguiar, R.S., et al. (2021). Vector competence of Culicoides paraensis for Oropouche virus: experimental evidence and ecological implications. Parasites & Vectors, 14(1), 331.
21. López, J.L., Olortegui, M.P., et al. (2022). Oropouche virus in Peru: genomic surveillance and outbreak dynamics. Emerging Microbes & Infections, 11(1), 2108–2120.
22. Scachetti, M.B., et al. (2023). Oropouche fever resurgence in Brazil: molecular characterization of circulating strains. Viruses, 15(4), 912.
23. Ribeiro, A.C., & Santos, J.L. (2024). Clinical, epidemiological, and genomic features of the 2023–2024 Oropouche virus outbreaks in Brazil. The Lancet Regional Health – Americas, 22, 100678.
24. Velásquez, D., et al. (2024). Oropouche virus transmission and vertical infection: emerging evidence from South American outbreaks. Journal of Infectious Diseases, 230(3), 445–457.