İçeriğe geç
Farmakoloji

Ilaç hedefleme

·

Klasik sistemik ilaç uygulamasında (örneğin oral veya intravenöz), aktif farmasötik bileşen kan dolaşımına katılarak vücut sıvıları aracılığıyla tüm organizmaya dağılır. Bu non-selektif dağılım, istenen terapötik etkinin yanı sıra, sağlıklı doku ve organlarda istenmeyen, bazen de doz sınırlayıcı toksik etkilere (advers reaksiyonlara) yol açabilmektedir. Oysa çoğu patolojik durumda farmakolojik etkinin yalnızca belirli bir organda, belirli bir hücre tipinde veya hatta hücre altı bir kompartımanda gerçekleşmesi arzu edilir. Bu paradoksun en çarpıcı örneği onkolojide görülür: Kemoterapötik ajanların, hızla bölünen tümör hücrelerini seçici olarak ortadan kaldırması beklenirken, aynı ajanlar kemik iliği, gastrointestinal epitel ve saç folikülleri gibi sağlıklı, hızlı bölünen hücre popülasyonlarında ciddi toksisitelere neden olmaktadır.

İlaç hedefleme (drug targeting), bu temel soruna çözüm olarak geliştirilmiş, aktif bileşenin yalnızca tanımlanmış bir biyolojik hedefte (reseptör, enzim, genetik materyal vb.) spesifik olarak etki göstermesini sağlamayı amaçlayan bir yaklaşımlar bütünüdür. Bu strateji, hem terapötik etkinliği artırır (hedefteki ilaç konsantrasyonunu yükselterek) hem de sistemik yan etkileri minimize eder. Hedefleme, pasif veya aktif mekanizmalarla gerçekleştirilebilir.

Aktif Hedefleme Stratejileri

Aktif hedefleme, ilaç taşıyıcı sisteminin yüzeyine, hedef hücrelerde spesifik olarak eksprese edilen veya aşırı eksprese edilen biyobelirteçlere (reseptörler, antijenler, taşıyıcı proteinler) yüksek afiniteyle bağlanan bir ligandın konjuge edilmesi esasına dayanır.

  1. Antikor-İlaç Konjugatları (Antibody-Drug Conjugates, ADCs): Bu yaklaşımda, sitotoksik bir ilaç, bir bağlayıcı (linker) aracılığıyla, tümör hücresi yüzeyindeki spesifik bir antijene karşı geliştirilmiş monoklonal antikora kovalent olarak bağlanır. ADC, hedef hücreye bağlandıktan ve internalize edildikten sonra, lizozomal degradasyon veya sitozolik indirgeme ile bağlayıcı koparak aktif ilaç salınır. Bu sayede yüksek toksisiteye sahip bir ajan (örn. maytansinoid, auristatin) doğrudan tümör hücresine iletilir. Klinik başarı örnekleri: Trastuzumab emtansin (HER2-pozitif meme kanseri), Brentuksimab vedotin (Hodgkin lenfoma).
  2. Ligand-Konjuge Taşıyıcı Sistemler: Antikorlar dışında, transferrin, folat, aptamerler, peptitler (örn. RGD peptidi) gibi moleküller de hedefleme ligandı olarak kullanılabilir. Örneğin, folat reseptörünün birçok epitelyal kanserde aşırı eksprese olduğu bilinmektedir; folat konjuge lipozomlar veya nanopartiküller bu reseptör aracılığıyla seçici olarak tümör hücrelerine internalize edilir.

Pasif Hedefleme ve Fizikokimyasal Yaklaşımlar

Pasif hedefleme, ilacın veya taşıyıcının fizikokimyasal özelliklerinden (boyut, yüzey yükü, hidrofobisite) veya patolojik bölgenin kendine özgü mikromilieu özelliklerinden (vasküler permeabilite, pH, sıcaklık) yararlanarak gerçekleşir.

  1. Geçirgenlik ve Tutulma Etkisi (Enhanced Permeability and Retention – EPR Etkisi): Tümör dokusunda, anjiyogenez sonucu oluşan kırılgan ve fenestrasyonlu damarlar 100-800 nm boyutundaki partiküllerin geçişine izin verirken, etkisiz lenfatik drenaj bu partiküllerin tümör interstisyumunda birikmesine neden olur. Bu pasif mekanizma, özellikle nanopartiküler ilaç taşıyıcılarının (lipozom, polimerik nanopartikül) katı tümörlerde birikimini sağlar. Örnek: Doksorubisin yüklü PEGile lipozom (Caelyx/Doxil), EPR etkisiyle Kaposi sarkomu ve over kanserinde kullanılır.
  2. Taşıyıcı Aracılı Hedefleme: Aktif bileşen, belirli bir doku veya hücre tipinde eksprese edilen bir taşıyıcı proteinin (örneğin glikoz taşıyıcıları GLUT, organik anyon taşıyıcıları OATP) doğal substratı ise veya bu taşıyıcılar için yapısal bir benzer olarak tasarlanırsa, ilaç tercihen o dokuya alınır. Örneğin, tiroid bezinde sodyum-iyodür simporteri (NIS) aracılığıyla biriken radyoaktif iyot, tiroid kanseri tedavisinde temel bir hedefleme örneğidir.
  3. Fizikokimyasal Özellikler ve Biyodağılım: Bir ilacın logP değeri (yağ/su dağılım katsayısı), iyonizasyon sabiti (pKa) ve molekül ağırlığı, doku dağılımını doğrudan etkiler. Yüksek lipofilik ilaçlar kan-beyin bariyerini geçme eğilimindeyken, hidrofilik ilaçlar böbrekler yoluyla atılır ve ekstraselüler sıvıda kalır. Pro-ilaç stratejileri (örneğin, fosfat esteri olarak verilen ve alkalin fosfatazca zengin bölgede aktif hale gelen etoposid fosfat) da fizikokimyasal temelli bir hedefleme şeklidir.

Topikal (Lokal) Uygulama: En Doğrudan Hedefleme

Metinde belirtildiği gibi, topikal uygulama (deriye, göze, inhalasyon yoluyla akciğere, intratekal veya intraartiküler enjeksiyon) ilacın doğrudan etki bölgesine verilmesini sağlar. Bu, sistemik dolaşıma girişi minimize eden ve lokal ilaç konsantrasyonunu maksimize eden en saf hedefleme şeklidir. Örneğin, astım tedavisinde inhale kortikosteroidler veya osteoartritte intraartiküler hiyalüronik asit enjeksiyonları, sistemik yan etkilerden kaçınarak etki bölgesinde yüksek ilaç seviyesi oluşturur.

İleri Okuma
  1. Paul Ehrlich (1909). Über den jetzigen Stand der Chemotherapie. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 42(1), 17–47.
  2. Folkman, J. (1971). Tumor angiogenesis: Therapeutic implications. New England Journal of Medicine, 285(21), 1182–1186. DOI: 10.1056/NEJM197111182852108
  3. Juliano, R. L., & Stamp, D. (1975). Pharmacokinetics of liposome-encapsulated drugs. Biochemical Pharmacology, 24(13), 1219–1223. DOI: 10.1016/0006-2952(75)90114-1
  4. Gregoriadis, G. (1976). The carrier potential of liposomes in biology and medicine (first of two parts). New England Journal of Medicine, 295(14), 704–710. DOI: 10.1056/NEJM197609302951305
  5. Matsumura, Y., & Maeda, H. (1986). A new concept for macromolecular therapeutics in cancer chemotherapy: Mechanism of tumoritropic accumulation of proteins and the antitumor agent smancs. Cancer Research, 46(12 Pt 1), 6387–6392.
  6. Torchilin, V. P. (1998). Polymeric contrast agents for medical imaging. Advanced Drug Delivery Reviews, 37(1–3), 63–78. DOI: 10.1016/S0169-409X(98)00055-2
  7. Allen, T. M., & Cullis, P. R. (2004). Drug delivery systems: Entering the mainstream. Science, 303(5665), 1818–1822. DOI: 10.1126/science.1095833
  8. Peer, D., Karp, J. M., Hong, S., Farokhzad, O. C., Margalit, R., & Langer, R. (2007). Nanocarriers as an emerging platform for cancer therapy. Nature Nanotechnology, 2(12), 751–760. DOI: 10.1038/nnano.2007.387
  9. Jain, R. K. (2008). Delivery of molecular and cellular medicine to solid tumors. Advanced Drug Delivery Reviews, 60(2), 134–136. DOI: 10.1016/j.addr.2007.08.011
  10. Davis, M. E., Chen, Z. G., & Shin, D. M. (2008). Nanoparticle therapeutics: An emerging treatment modality for cancer. Nature Reviews Drug Discovery, 7(9), 771–782. DOI: 10.1038/nrd2614
  11. Barenholz, Y. (2012). Doxil® — The first FDA-approved nano-drug: Lessons learned. Journal of Controlled Release, 160(2), 117–134. DOI: 10.1016/j.jconrel.2012.03.020
  12. Chari, R. V. J., Miller, M. L., & Widdison, W. C. (2014). Antibody-drug conjugates: An emerging concept in cancer therapy. Angewandte Chemie International Edition, 53(15), 3796–3827. DOI: 10.1002/anie.201307628
  13. Blanco, E., Shen, H., & Ferrari, M. (2015). Principles of nanoparticle design for overcoming biological barriers to drug delivery. Nature Biotechnology, 33(9), 941–951. DOI: 10.1038/nbt.3330
  14. Bazak, R., Houri, M., El Achy, S., Hussein, W., & Refaat, T. (2015). Passive targeting of nanoparticles to cancer: A comprehensive review of the literature. Molecular and Clinical Oncology, 2(6), 904–908. DOI: 10.3892/mco.2014.356
  15. Danhier, F. (2016). To exploit the tumor microenvironment: Since the EPR effect fails in the clinic, what is the future of nanomedicine? Journal of Controlled Release, 244(Pt A), 108–121. DOI: 10.1016/j.jconrel.2016.11.015
  16. Shi, J., Kantoff, P. W., Wooster, R., & Farokhzad, O. C. (2017). Cancer nanomedicine: Progress, challenges and opportunities. Nature Reviews Cancer, 17(1), 20–37. DOI: 10.1038/nrc.2016.108
  17. Patra, J. K., Das, G., Fraceto, L. F., et al. (2018). Nano based drug delivery systems: Recent developments and future prospects. Journal of Nanobiotechnology, 16(1), 71. DOI: 10.1186/s12951-018-0392-8